NO148418B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2`-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2`-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfanerInfo
- Publication number
- NO148418B NO148418B NO781310A NO781310A NO148418B NO 148418 B NO148418 B NO 148418B NO 781310 A NO781310 A NO 781310A NO 781310 A NO781310 A NO 781310A NO 148418 B NO148418 B NO 148418B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- benzomorphan
- isoxazolylmethyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- -1 5-oxazolyl-methyl Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1,2-oxazole Chemical compound BrCC1=CC=NO1 DKBISLDZVNXIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fra belgisk patent 779.058 er det kjent 2'-hydroksy-2-(furylmetyl)-6,7-benzomorfaner som er i besittelse av verdi-
fulle farmakologiske egenskaper. De kjente forbindelser har særlig smertestillende og/eller morfinantagonistisk aktivitet. På grunn av sin forholdsvis høye toksisitet har de tidligere kjente forbindelser bare en forholdsvis liten terapeutisk bredde.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er fremstilling
av nye benzomorfaner som har det samme virkningsspektrum, men som er mindre giftige.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles 2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner med den generelle formel
hvor
R"*" betyr metyl, etyl eller propyl, og ;R 2betyr hydrogen, metyl eller etyl, ;og deres syreaddisjonssalter. ;Når R 2 betyr en alkylrest, må man skille mellom to diastereomere rekker. I a-rekken er restene R-<*->og R^ i cis-
stilling, mens de i [3-rekken derimot er i trans-stilling. Oppfinnelsen angår bare fremstilling av forbindelsene i a-rekken slik som det fremgår av skrivemåten for formel I.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i form av racematene eller de venstre- eller høyredreiende optiske antipoder.
Foretrukne forbindelser er 5,9-a-dialkyl-2'-hydroksy-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner og deres syreaddisjonssalter. Særlig foretrukket er forbindelsen 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan og syreaddisjonssalter derav.
Av de sistnevnte forbindelser foretrekkes spesielt de venstredreiende derivater.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene
med formel I ved at
a) et norbenzomorfan med formelen
1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et 5-isoksazolylmetyl-derivat med formelen
hvor X betyr en anionisk avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom, særlig et klor-, brom- eller jodatom, en arylsulfonyloksy-eller alkylsulfonyloksygruppe.
På grunn av den gode tilgjengelighet foretrekkes særlig 5-brom-metyl-isoksazol som alkyleringsmiddel.
For å utnytte det forholdsvis dyre utgangsmateriale med formel II best mulig, anvendes alkyleringsmidlet med formel III fortrinnsvis i beregnede mengder eller i et overskudd, idet man normalt oppnår den ønskede virkning med 10% molart overskudd.
Når surheten av den ved omsetningen dannede syre H-X er til-strekkelig til saltdannelse med norbenzomorfanet med formel II,
er det med henblikk på en fullstendig omsetning fordelaktig å foreta
omsetningen i nærvær av et syrebindende middel. For dette formål kan de forskjelligste uorganiske eller organiske baser anvendes. Hensiktsmessig anvendes f.eks. karbonater, hydrogenkarbonater, oksyder, hydroksyder eller aminer. Fortrinnsvis anvendes tertiære aminer så som trietylamin, dicykloheksyletylamin og uorganiske stoffer, særlig natriumhydrogenkarbonat. Selv om anvendelse av et oppløsningsmiddel ikke er ubetinget nødvendig,
er det bekvemt og fordelaktig å utføre omsetningen i et inert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. hydrokarboner og visse halogenerte hydrokarboner såvel som alkoholer, ketoner, etere og aprotiske oppløsningsmidler så som dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Det foretrekkes oppløsningsmidler som har et kokeområde ved en gunstig reaksjonstemperatur slik at omsetningen kan utføres ved tilbakeløpstemperatur. Særlig egnet er blandinger av dimetylformamid og tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen kan variere innenfor vide grenser, hvor den nedre grense er gitt ved for lav omsetningshastighet og den øvre grense er gitt ved overhånd-tagende forstyrrende bireaksjoner. Foretrukne temperaturer er mellom 50 og 150°C.
b) en forbindelse med formelen
1 2
hvor R og R er som ovenfor angitt, og
R 3 betyr en acylrest som kan være av både uorganisk og fortrinnsvis organisk natur, hydrolyseres alkalisk eller fortrinnsvis surt til forbindelser med formel I.
Av praktiske grunner er enkle acylrester best, særlig acetyl og benzoyl.
Esterspaltningen kan utføres efter de forskjelligste metoder. Det enkleste er en alkalisk eller fortrinnsvis sur hydrolyse av fenolester-grupperingen. Den foretas fortrinnsvis i vandig eller vandig-alkoholisk oppløsning. Reaksjonstemperaturen som kan variere innenfor vide grenser, ligger hensiktsmessig mellom 20 og 100°C.
Videre kan
c) en forbindelse med formelen
1 ' 2
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R<4>betyr en eventuelt substituert alkylgruppe, underkastes eterspaltning med syrer eller Lewis-syrer. R 4 er fortrinnsvis metyl, benzyl eller metoksyrnety1.
Eterspaltningen med syrer eller Lewis-syrer
varierer alt efter naturen av resten R' og må velgesblik at isoksazol-ringen beholdes.Metoksymetylgruppen kan f.eks. avspaltes allerede med fortynnet mineralsyre. Metyl gruppen spaltes først med konsentrert mineralsyre, f.eks. bromhydrogensyre.
Særlig egnet er eterspaltning med bortribromid.
Reaksjonsproduktene fremstilt ved fremgangsmåtene a) til c) isoleres ved hjelp av kjente metoder, renses og krystalliseres i form av baser eller salter.
Utgangs forbindelsene med formlene II og III er kjente. Utgangs forbindelsene med formlene IV og V kan fremstilles ved alkylering av et O-acyl-nor-benzomorfan eller 0-alkyl-nor-benzomorfan med en forbindelse med formel III.
De nye forbindelser med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte omdannes til de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet til saltdannelse er f.eks. mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller organiske syrer så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, valerian-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, pyrodruesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, salicylsyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, askorbinsyre, 8-klorteofyllin, metansulfonsyre eller
etanfosfonsyre.
De nye forbindelser med formel I og deres syreaddisjonssalter har en terapeutisk nyttig virkning på sentralnervesystemet. Særlig skal fremheves den smertestillende og den morfin-antagonistiske virkning, som kan påvises f.eks. på mus ved vridningsprøven og Haffner-prøven. Et slikt agonistisk antagonistisk virkningsbilde tyder i henhold til herskende opp-fatning på et manglende eller meget lavt misbrukspotensial.
I samme retning peker den oppdagelse at 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan ikke var i stand til å undertrykke abstinens-symptomene hos morfinavhengige rotter og aper. Den ovennevnte forbindelse er overlegen i forhold til den strukturelt nærmestliggende forbindelse 2-furfuryl-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan med hensyn til analgetisk virknings-styrke og terapeutisk bredde. Dette gjelder også for en sammenligning mellom den nye forbindelse med den kjente forbindelse 2-(3-metylfurfuryl)-2'-hydroksy-5,9-a-dimetyl-6,7-benzomorfan,
som dessuten ikke har de ønskede antagonistiske komponenter.
Av de smertestillende midler som er på markedet, kan pentazocin anvendes som sammenligning. Det har det samme benzomorfan-grunnskjelett som forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og et lignende agonistisk antagonistisk virkningsbilde, men er imidlertid langt dårligere enn de nye forbindelser med hensyn til terapeutisk bredde. I den følgende tabell er det foretatt en sammenstilling med relevante farmakologiske data som illustrerer i hvilken grad forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen for den enterale og parenterale anvendelse ligger ved ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis mellom 1 og 20 mg.
Fremstillingen av forbindelsene forklares nærmere
ved de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzomorfan
( hydrobromid, base, metansulfonat og hydroklorid)
19,6 g (0,09 mol) 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, 11,8 g (0,135 mol) natriumhydrogenkarbonat og 16,2 g (0,10 mol) 5-brommetyl-isoksazol kokes i en blanding av 120 ml dimetylformamid og 200 ml tetrahydrofuran i 3,5 timer under omrøring og tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes oppløsnings-middelblandingen i vakuum fra en vannstrålepumpe, tilslutt ved badtemperatur på 80-90°C. Inndampningsresiduet ristes med 250 ml kloroform og 150 ml vann. Efter separering i skilletrakt vaskes kloroformfasen ytterligere to ganger med 150 ml vann hver gang, tørres med natriumsulfat, behandles med 5 g aktivt kull, filtreres og inndampes i vakuum som beskrevet ovenfor. Man får et brunlig, sirupaktig inndampningsresiduum (38 g) som oppløses med 35 ml etanol og 7,0 ml 68%ig bromhydrogensyre. Under krystallisasjonen av hydrobromidet av tittelforbindelsen som umiddelbart starter, omrøres blandingen inntil det er dannet en tykk krystallgrøt som oppbevares natten over ved 0°C. Derefter avsuges krystallisatet, vaskes med litt iskald etanol og tørres først i luft, derefter i tørrskap med luftsirkulasjon ved 80°C. Man får 31,7 g (92,9%) 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl) -6,7-benzomorfan-hydrobromid med et smeltepunkt på 166°C. Omkrystallisering fra 100 ml etanol og 20 ml vann (oppbevaring
ved -20°C natten over, avsugning og tørring som ovenfor) gir 28,8 g forbindelse med smeltepunkt 16 7°C.
Hydrobromidet (28,8 g, 0,076 mol) oppløses i en blanding av 120 ml metanol og 30 ml vann. Oppløsningen tilsettes under omrøring gradvis (i begynnelsen dråpevis) 10,5 ml konsentrert ammoniakk, hvorved basen utfelles i krystallinsk form. Derefter tilsetter man under fortsatt omrøring ytterligere 90 ml vann og lar blandingen stå natten over ved 0°C. Derefter foretas avsugning, og vasking først grundig med vann og derefter med 50%ig metanol. Efter kraftig avsugning foretas tørring i tørre-skap med luftsirkulasjon ved 80°C. Man får 21,4 g (94,4% basert på anvendt hydrobromid) 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl )-6,7-benzomorfan med et smeltepunkt på 145-147°C, som ikke endrer seg ved omkrystallisering.
Basen (21,4 g, 0,072 mol) oppløses i 48 ml etanol under tilsetning av 7,2 g (0,075 mol) metansulfonsyre. Fra oppløsningen utkrystalliserer straks metansulfonatet. Man omrører inntil det er dannet en tykk krystallgrøt som man holder natten over ved 0°C. Derefter foretas avsugning, blandingen vaskes med etanol/ eter 1:1 og tørres først i luft og derefter i tørreskap med luftsirkulasjon ved 80°C. Man får 28,0 g (98,6% basert på anvendt base) 5,9-a-dimetyl-2<1->hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-metansulfonat med et smeltepunkt på 190-192°C,
som ikke endrer seg efter omkrystallisering.
Basen (1,5 g, 0,005 mol) oppløses i 5 ml etanol under tilsetning av 2,5 ml 2 , 5N etanolisk HC1. Oppløsningen tilsettes absolutt eter inntil akkurat en uklarhet viser seg. Fra opp-løsningen utkrystalliserer 5,9-a-dimetyl-2<1->hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-hydroklorid, som isoleres som beskrevet for metansulfonatet. Utbytte 1,5 g (89,5%, basert på anvendt base), smeltepunkt 214°C, uendret efter omkrystal^lisering fra etanol/eter.
Eksempel la
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzo-morf an- hydrob romi d
Fra 2,17 g (0,01 mol) 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan får man analogt med eksempel 1 under anvendelse av 1,29 g (0,011 mol) 5-klormetyl-isoksazol tittelforbindelsen i et utbytte på 3,3 g (87,0%) og med smeltepunkt 166°C.
Eksempel lb
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzo-morf an- hydrob romi d
Fra 2,17 g (0,01 mol) 5 9-a-dimetyl-2 ' -hydroksy-6 , 7-benzomorfan får man analogt med eksempel 1 under anvendelse av etanol som reaksjonsmedium tittelforbindelsen i et utbytte på
3,1 g (81,9%) og smeltepunkt 160°C, som stiger til 167°C efter omkrystallisering.
Eksempel lc
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzo-morf an- hydrobromid
Fra 2,17 g (0,01 mol) 5,9-g<->dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan får man analogt med eksempel 1 under anvendelse av 0,8 g natriumkarbonat (istedenfor natriumhydrogenkarbonat) tittelforbindelsen i et utbytte på 3,3 g (87,2%) og smeltepunkt 159-160°C som efter omkrystallisering stiger til 166-167°C.
Eksempel 2
(-)- 5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan- metansulfonat
13,9 g (0,064 mol) (-)-5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, 8,1 g (0,096 mol natriumhydrogenkarbonat og 11,4 g (0,070 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet. Det sirupaktige inndampningsresiduum fra kloroformekstrakten (25 g) oppløses med 40 ml etanol under tilsetning av 6,8 g (0,07 mol) metansulfonsyre, og oppløsningen tilsettes 50 ml eter. Det finner straks sted en krystallisasjon av metansulfonatet, som man ved omrøring understøtter og bringer til fullførelse ved henstand av krystall-suspensjonen ved 0°C natten over. Derefter foretas avsugning, vasking med etanol/eter 1:1 og tørring først i luft, derefter i tørreskap ved 80°C. Man får 19,8 g (78,4%) (-)-5,9-g<->dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-metansulfonat med et smeltepunkt på 188-190°C. Efter omkrystallisering fra 40 ml etanol og 30 ml eter smelter forbindelsen (17,8 g) ved 189-
190°C. [a]D<5>"95,0° (c = 1, MeOH).
Eksempel 3
9- a- ety1- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 5- mety1- 6, 7- benzomorfan-metansulf onat
1,74 g (0,0075 mol) 9-g<->etyl-2'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet. Det sirupaktige inndampningsresiduet av kloroformekstrakten behandles med 50 ml eter, og eteroppløsningen avdekanteres fra uoppløselige
biprodukter. Eteroppløsningen inndampes, og residuet krystalliseres analogt med eksempel 2 som metansulfonat. Man får 2,0 g (65,'4%) 9-a-etyl-2<1->hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-5-metyl-6,7-benzomorfan-metansulfonat med et smeltepunkt på 188-190°C. Efter omkrystallisering fra metanol/eter smelter forbindelsen (1,7 g) ved 188-191°C.
Eksempel 4
5- etyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 9- a- metyl- 6 , 7-b enzomorfan- metansulfonat
1,74 g (0,0075 mol) 5-etyl-2<1->hydroksy-9-a-metyl-6,7-benzomorfan, 0,9 5 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 3. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet og krystalliseres som metansulfonat. Man får 2,2 g (71,9%) 5-etyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-metansulf onat med et smeltepunkt på 211-213°C. Efter omkrystallisering fra metanol/eter smelter forbindelsen (2,0 g) uendret ved 211-213°C.
Eksempel 5
5, 9- g- dietyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- ispksazolylmetyl)- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat
1,84 g (0,0075 mol) 5,9-a-dietyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 3. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet og krystalliseres som metansulfonat. Man får 2,0 g (63,1%) 5,9-<x-dietyl-2<1->hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-metansulf onat med et smeltepunkt på 180-182°C, som ikke endrer seg efter omkrystallisering fra metanol/eter.
Eksempel 6
2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 5- metyl- 6, 7- benzomorfan-hydroklorid
1,53 g (0,0075 mol) 2<1->hydroksy-5-mety1-6,7-benzomorfan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet. Det sirupaktige inndampnings-
residuum fra kloroformekstrakten oppløses med 5 ml etanol under tilsetning av 3 ml 2,5N etanolisk HC1, og oppløsningen tilsettes eter inntil den blir uklar. Fra oppløsningen krystalliserer 2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-5-metyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (1,7 g = 94,4%) med et smeltepunkt på 211°C, som ikke endrer seg efter omkrystallisering.
Eksempel 7
5- etyl- 2'- hydroksy- 2-( isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzomorfan
1,63 g (0,0075 mol) 5-etyl-2'-hydroksy-6,7-benzomorfan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol omsettes analogt med eksempel 1. Reaksjonsproduktet isoleres som der beskrevet. Inndampningsresiduet fra kloroformekstrakten krystalliseres fra 10 ml eter + 1 ml aceton. Man får efter tørring av krystallisatet ved 80°C 1,5 g 5-etyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan. Forbindelsen oppløses i ca. 80 ml etylacetat for ytterligere rensning, og oppløsningen behandles med aktivt kull. Efter frafiltrering av kullet inndampes filtratet til ca. 10 ml. Fra den konsentrerte oppløsning utkrystalliserer den rene forbindelse (1,15 g,
54,0%) med smeltepunkt 186-188°C.
Eksempel 8
2'- hydroksy- 2- ( 5- isoksazolylmetyl)- 5-( n- propyl)- 6, 7- benzomorfan
Fra 1,74 g (0,0075 mol) 2'-hydroksy-5-(n-propyl)-6,7-benzomorfan, 0,95 g (0,0113 mol) natriumhydrogenkarbonat og 1,34 g (0,0083 mol) 5-brommetyl-isoksazol får man analogt med eksempel 6 2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-5-(n-propyl)-6,7-benzomorfan (1,2 g, 53,8%) med et smeltepunkt på 178°C.
Eksempel 9
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzomorfan-metansulfonat
a) 2'- benzoyloksy- 5, 9- a- dimetyl- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan
Ved omsetning av 2 '-ben.zoyloksy-5 ,9-a-dimetyl-6 , 7-benzomorfan med 5-brommetyl-isoksazol analogt med eksempel 1 får man tittelforbindelsen som isoleres som inndampningsresiduet av kloroformekstrakten slik som der beskrevet, og krystalliseres fra aceton/petroleter og smelter ved 138°C.
b) 5, 9- g- dimetyl- 21- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan- metansulfonat^
0,4 g 2'-benzoyloksy-5,9-g<->dimetyl-2-(5-isoksazol-metyl)-6,7-benzomorfan (1,0 mmol) oppløses i 30 ml metanol. Oppløsningen som er tilsatt 0,75 ml 2N NaOH kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Derefter inndampes i vakuum, og residuet ristes med 25 ml vann, 5 ml 2N ammoniumklorid og 25 ml kloroform. Efter separering av fasene i skilletrakt ekstraheres den vandige" oppløsning enda en gang med 10 ml kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet krystalliseres som metansulfonat analogt med eksempel 2. Man får tittelforbindelsen i et utbytte på 0,21 g (53,3%) og med smeltepunkt 188,5°C.
Eksempel 10
5, 9- a- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzomorfan
a) 2'- acetoksy- 5, 9- g- dimetyl- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan- metansulfonat
Ved omsetning av 2'-acetoksy-5,9-g<->dimetyl-6,7-benzomorfan med 5-brommetyl-isoksazol og krystallisasjon av reaksjonsproduktet får man analogt med eksempel 2 tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 220°C.
b) 5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan
0,2 g (0,46 mmol) 2'-acetoksy-5,9-a-dimetyl-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan-metansulfonat kokes med 10 ml 2N HC1 i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter av-kjøling fortynnes blandingen med 8 ml metanol og tilsettes under omrøring dråpevis konsentrert ammoniakk. Derved utkrystalliseres tittelforbindelsen. Efter henstand natten over ved 0°C foretas avsugning, vasking med vann og tørring ved 80°C. Man får 0,12 g (87,6%) 5,9-a-dimetyl-2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfan med smeltepunkt 144°C som efter omkrystallisering fra vandig metanol stiger til 145-146°C.
Eksempel 11
5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7- benzo-morf an- metansulf onat
a) 5, 9- g- dimetyl- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 2'- metoksy- 6, 7-benzomorfan- hydroklorid
Ved omsetning av 5,9-g<->dimetyl-2'-metoksy-6,7-benzomorfan med 5 brommetyl-isoksazol analogt med eksempel 1 får man tittelforbindelsen som krystalliseres som hydrokloridet og smelter ved 192°C efter omkrystallisering fra metanol/vann/eter.
b) 5, 9- g- dimetyl- 2'- hydroksy- 2-( 5- isoksazolylmetyl)- 6, 7-benzomorfan- hydrobromid
0,2 g (0,58 mmol) 5,9-a-dimetyl-2-(5-isoksazolylmetyl)-2'-metoksy-6,7-benzomorfan-hydroklorid oppløses i 2,5 ml kloroform. Oppløsningen tilsettes under omrøring ved 20°C 1,0 g bortribromid, og reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur i 15 minutter. Derefter tilsettes 20 g is og 2 ml kons. ammoniakk og derefter 25 ml kons. ammoniakk, og efter risting foretas separering i skilletrakt. Den vandige fase ekstraheres nok en gang med 10 ml kloroform. Efter vasking med vann og tørring med natriumsulfat inndampes de samlede kloroformekstrakter i vakuum. Residuet krystalliseres som hydrobromid som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 0,16 g = 72,7%, smeltepunkt: 16 7°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2'-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner med den generelle formel Ihvor R betyr metyl, etyl eller propyl, og R 2betyr hydrogen, metyl eller etyl, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) et norbenzomorfan med formelenhvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt, omsettes med et 5-oksazolyl-metyl-derivat med formelen:hvor X betyr en anionisk avspaltbar gruppe, f.eks. et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom- eller jodatom, eller arylsulfonyloksy eller alkylsulfonyloksy, eller b) et benzomorfan med formelen 1 2 hvor R og R er som ovenfor angitt, og R 3 betyr en acylrest, fortrinnsvis acetyl eller benzoyl, forsepes, f.eks. med alkalier eller syrer, eller c) et benzomorfan med formelen 1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og R 4betyr en eventuelt substituert alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, benzyl eller metoksymety1, underkastes eterspaltning med syrer eller Lewis-syrer, og eventuelt overføres forbindelsene med den generelle formel I til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772716687 DE2716687A1 (de) | 1977-04-15 | 1977-04-15 | 2'-hydroxy-2-(5-isoxazolylmethyl)-6,7benzomorphane, deren saeureadditionssalze und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781310L NO781310L (no) | 1978-10-17 |
| NO148418B true NO148418B (no) | 1983-06-27 |
| NO148418C NO148418C (no) | 1983-10-05 |
Family
ID=6006359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781310A NO148418C (no) | 1977-04-15 | 1978-04-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2`-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4133888A (no) |
| JP (1) | JPS53130671A (no) |
| AT (3) | AT358192B (no) |
| AU (1) | AU514938B2 (no) |
| BE (1) | BE866013A (no) |
| CA (1) | CA1079726A (no) |
| CH (1) | CH638519A5 (no) |
| DE (1) | DE2716687A1 (no) |
| DK (1) | DK144678C (no) |
| ES (3) | ES468798A1 (no) |
| FI (1) | FI63399C (no) |
| FR (1) | FR2387228A1 (no) |
| GB (1) | GB1575156A (no) |
| GR (1) | GR64819B (no) |
| IE (1) | IE46722B1 (no) |
| IL (1) | IL54509A (no) |
| IT (1) | IT1102595B (no) |
| LU (1) | LU79430A1 (no) |
| NL (1) | NL7803977A (no) |
| NO (1) | NO148418C (no) |
| NZ (1) | NZ186971A (no) |
| PH (1) | PH13854A (no) |
| PT (1) | PT67907B (no) |
| SE (1) | SE430160B (no) |
| ZA (1) | ZA782149B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575009A (en) * | 1976-06-21 | 1980-09-17 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphan derivatives |
| NL7907800A (nl) | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499906A (en) * | 1966-05-20 | 1970-03-10 | Merck & Co Inc | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans |
| CS166804B2 (no) * | 1971-02-08 | 1976-03-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| US3853889A (en) * | 1973-07-18 | 1974-12-10 | Bristol Myers Co | 3,14-substituted-8-oxamorphinans |
| DE2411382C3 (de) * | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
| DE2437610A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1977
- 1977-04-15 DE DE19772716687 patent/DE2716687A1/de not_active Ceased
-
1978
- 1978-04-04 FI FI781025A patent/FI63399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-06 GR GR55915A patent/GR64819B/el unknown
- 1978-04-06 AT AT241978A patent/AT358192B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 CH CH394078A patent/CH638519A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 US US05/895,631 patent/US4133888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-13 IT IT48887/78A patent/IT1102595B/it active
- 1978-04-13 LU LU79430A patent/LU79430A1/de unknown
- 1978-04-14 NZ NZ186971A patent/NZ186971A/xx unknown
- 1978-04-14 JP JP4409178A patent/JPS53130671A/ja active Pending
- 1978-04-14 CA CA301,198A patent/CA1079726A/en not_active Expired
- 1978-04-14 PH PH21010A patent/PH13854A/en unknown
- 1978-04-14 GB GB14796/78A patent/GB1575156A/en not_active Expired
- 1978-04-14 DK DK163578A patent/DK144678C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 BE BE186818A patent/BE866013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 ES ES468798A patent/ES468798A1/es not_active Expired
- 1978-04-14 AU AU35098/78A patent/AU514938B2/en not_active Expired
- 1978-04-14 IE IE742/78A patent/IE46722B1/en unknown
- 1978-04-14 NL NL7803977A patent/NL7803977A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-14 SE SE7804260A patent/SE430160B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-14 PT PT67907A patent/PT67907B/pt unknown
- 1978-04-14 FR FR7811110A patent/FR2387228A1/fr active Granted
- 1978-04-14 IL IL54509A patent/IL54509A/xx unknown
- 1978-04-14 ZA ZA00782149A patent/ZA782149B/xx unknown
- 1978-04-14 NO NO781310A patent/NO148418C/no unknown
- 1978-08-07 ES ES472408A patent/ES472408A1/es not_active Expired
- 1978-08-07 ES ES472407A patent/ES472407A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-08-14 AT AT552079A patent/AT360667B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 AT AT551979A patent/AT360666B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163083B (no) | Hoeyabsorberende, naeringsfattig tilsetnings- og fyllmiddelfor kostfiberprodukter, basert paa vekstfibre. | |
| NO143460B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| NO137694B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfaner | |
| CA1093070A (en) | 8.beta.-ALKYL-SUBSTITUTED MORPHINAN-6-ONE COMPOUNDS | |
| SU505355A3 (ru) | Способ получени замещенных | |
| NO148418B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2`-hydroksy-2-(5-isoksazolylmetyl)-6,7-benzomorfaner | |
| PL100079B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pirydobenzodwuazepinonow | |
| CS238601B2 (en) | Preparation method of o-methylate hydroxyaporphines | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| DK141629B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf | |
| Whaley et al. | 217. The synthesis and resolution of (±)-corlumine | |
| FI67537C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
| CZ294957B6 (cs) | Způsob přípravy substituované imidazopyridinové sloučeniny | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| DE2801576A1 (de) | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung | |
| DK142200B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
| NO122183B (no) | ||
| DE2755045A1 (de) | Dicarboximidamide und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von entzuendungen | |
| NO151289B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo- og pyrimido-pyridoindoler | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| US2947745A (en) | Substituted phenoxazine sedative agents | |
| KR810000688B1 (ko) | 2'-하이드록시-2-(5-이소옥사졸일메틸)-6,7-벤조몰판의 제조방법 | |
| NO154669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv 10-bromsandwicin og 10-bromisosandwicin, samt syreaddisjonssalter derav. |