WO2017188644A2 - 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for preparing Treprostinil and an intermediate therefor, and more particularly, to a method for economically and efficiently preparing high purity Treprostinil and an intermediate therefor.
- Treprostinil 2-((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4, which is a compound of formula , 9,9a- hexahydro--1H- cyclopenta [b] naphthalene-5-yloxy) acetic acid is the active ingredient of the rail module Lin (Remodulin TM), tea Lancet (Tyvaso TM) and Toray knit Ram (Orenitram TM) .
- the conventional manufacturing method has a problem that the production yield is low and not suitable for mass production because it includes a plurality of steps and a plurality of column purification.
- One object of the present invention is to provide a method for producing high purity treprostinil economically and efficiently.
- Another object of the present invention is to provide an intermediate used in the above production method.
- One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 1,
- R 1 represents hydrogen or halogen
- R 2 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- R 3 represents an alkyl group of C 1 -C 6 .
- PG 1 and PG 2 each independently or in combination with each other represent a hydroxy protecting group
- X represents halogen or Sn (R 4 ) 3 ,
- R 4 represents an alkyl group of C 1 -C 6 .
- Y represents ⁇ -OR 5 : ⁇ -H or ⁇ -H: ⁇ -OR 5 ,
- R 5 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- Z represents an alkyl group of C 1 -C 6 .
- an alkyl group of C 1 -C 6 means a straight or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i -Butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
- the hydroxy protecting group may be tetrahydropyranyl, benzyl, trimethylsilyl, triethylsilyl or t-butyldimethylsilyl (TBS), t-butyldiphenylsilyl (TBDPS), etc. It is not limited to this.
- PG 1 and PG 2 bind to each other to form a hydroxy protecting group, cyclic acetal, di-t-butylsilylene, 1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanenilidene, cyclic carbonate , Diol protecting group selected from the group consisting of cyclic sulfonate and cyclic boronate.
- the compound of formula 4 may be prepared by converting the alkyl halide or alkenyl tin of formula 3 to cuprate, and then stereoselectively 1,4-added to the ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone of formula (2).
- the reaction for converting the alkyl halide or alkenyl tin of Formula 3 to cuprate may be performed by adding methyllithium (MeLi) or t-butyllithium and copper cyanide (CuCN).
- 1,4-addition reaction is performed by adding ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone of the formula (2).
- the temperature of the 1,4-addition reaction is preferably low temperature of about -60 °C or less.
- the compound of formula 5 may be prepared by methenylation of the ketone group of the compound of formula 4.
- the methenylation may be performed using, but is not limited to, Wittig, Tebbe, Nysted reactions, and the like. In particular, it is preferable to carry out using a nostid agent.
- the compound of formula 6 may be prepared by deprotecting the diol protecting group of the compound of formula 5.
- the deprotection may be performed using acidic conditions, specifically pyridinium paratoluenesulfonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like, but is not limited thereto.
- acidic conditions specifically pyridinium paratoluenesulfonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like, but is not limited thereto.
- trifluoroacetic acid can be used.
- hydroxy protecting group present in Y is tetrahydropyranyl or silyl group, it may be deprotected together.
- the compound of formula 7 may be prepared by converting the diol of the compound of formula 6 to cyclic carbonate.
- the conversion reaction may be performed using urea, 1,1-carbonyldiimidazole (CDI), phosgene, diphosgene, triphosgene, or the like. However, it is not limited thereto. Preferably 1,1-carbonyldiimidazole is suitable.
- the conversion reaction can be carried out in the presence of a base or without a base.
- a base 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine (TEA), diisopropylethylamine (DIPEA) and the like can be used, but are not limited thereto.
- DMAP 4-dimethylaminopyridine
- TAA triethylamine
- DIPEA diisopropylethylamine
- 4-dimethylaminopyridine can be used.
- the compound of formula 8 may be prepared by deprotecting the phenol protecting group of the compound of formula 7.
- the deprotection can be carried out using various fluoride (F ⁇ ) compounds. Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) is particularly suitable.
- the compound of formula 9 may be prepared by intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation of the compound of formula 8.
- the intramolecular Friedel Craft allyl alkylation reaction can be carried out using a palladium catalyst and a ligand.
- the palladium catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (Pd (PPh 3 ) 4 ), allylpalladium (II) chloride dimer ([Pd (C 3 H 5 ) Cl] 2 ), bis (da) Ibenzylidene acetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ), tris (dibenzylidineacetone) dipalladium (0) (Pd 2 (dba) 3 ) and the like can be used, but is not limited thereto. Particularly suitable are bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) or tris (dibenzylidineacetone) dipalladium (0).
- Examples of the ligand include triphenylphosphine (PPh 3 ), DACH-phenyl twist ligand, 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthalene (BINAP), bis [(2-diphenylphosph) Pino) phenyl] ether (DPEPhos), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylsanthene (Xantphos), tri ( o -tolyl) phosphine (P ( o -tolyl) 3 ), 1,4-bis (diphenylphosphino) butane (dppb), ethylenebis (diphenylphosphine) (dppe), 1,1′-ferrocenyl-bis (diphenylphosphine) (dppf), 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp) or the like may be used, but is not limited thereto.
- Toluene tetrahydrofuran, methanol, diethyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrile, methylene chloride, and the like may be used as the reaction solvent, and toluene is particularly preferable.
- the reaction temperature is suitably room temperature.
- the compound of Formula 10 may be prepared by hydrogenation of the compound of Formula 9.
- the hydrogenation reaction can be carried out in basic conditions using Pd / C.
- sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, triethylamine and the like can be used, and triethylamine is particularly preferable.
- Methylene chloride, ethyl acetate, methanol, ethanol, and the like may be used as the reaction solvent, and methanol is particularly preferable.
- hydroxy protecting group present in Y is a benzyl group, it may be deprotected at the same time.
- the compound of Formula 12 may be prepared by alkylating the compound of Formula 10 with the compound of Formula 11.
- the alkylation reaction can be carried out in the presence of a base.
- a base sodium hydride, cesium carbonate, potassium carbonate, and the like may be used, and potassium carbonate is particularly preferable.
- Dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, and the like may be used as the reaction solvent, and acetone is particularly preferable.
- the temperature of the alkylation reaction is preferably about 50-60 ° C.
- the compound of Formula 1 may be prepared by hydrolyzing an ester group of the compound of Formula 12.
- the hydrolysis reaction can be carried out in the presence of a base.
- a base Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like may be used as the base, and sodium hydroxide is particularly preferable.
- Methanol, ethanol or propanol and water may be used as the reaction solvent, and ethanol and water are particularly preferable.
- One embodiment of the invention relates to a compound of formula (8) which is an intermediate for the preparation of treprostinil.
- R 1 represents hydrogen or halogen, in particular chlorine
- Y represents ⁇ -OR 5 : ⁇ -H or ⁇ -H: ⁇ -OR 5 , in particular ⁇ -OR 5 : ⁇ -H,
- R 5 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- Z represents an alkyl group of C 1 -C 6 , in particular n-butyl.
- One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 8, the method of the present invention
- R 1 represents hydrogen or halogen
- R 2 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- PG 1 and PG 2 each independently or in combination with each other represent a hydroxy protecting group
- X represents halogen or Sn (R 4 ) 3 ,
- R 4 represents an alkyl group of C 1 -C 6 .
- Y represents ⁇ -OR 5 : ⁇ -H or ⁇ -H: ⁇ -OR 5 ,
- R 5 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- Z represents an alkyl group of C 1 -C 6 .
- One embodiment of the present invention relates to a compound of formula 9, which is an intermediate for preparing treprostinil.
- R 1 represents hydrogen or halogen, in particular chlorine
- Y represents ⁇ -OR 5 : ⁇ -H or ⁇ -H: ⁇ -OR 5 , in particular ⁇ -OR 5 : ⁇ -H,
- R 5 represents hydrogen or a hydroxy protecting group
- Z represents an alkyl group of C 1 -C 6 , in particular n-butyl.
- One embodiment of the present invention relates to a method for preparing a compound of Formula 9, the method of the present invention is a step of intraolecular Friedel-Crafts allylic alkylation of the compound of Formula 8 It includes.
- One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 10, the method of the present invention includes the step of hydrogenating the compound of formula (9).
- the preparation method of the present invention it is possible to economically and efficiently produce high purity treprostinil using an intramolecular Friedel craft allyl alkylation reaction. Therefore, the production method of the present invention can be effectively used for commercial mass production of treprostinil.
- the compound of formula 3a (15.29 g) was dissolved in diethyl ether (230 mL), cooled to -68 ° C and stirred for 30 minutes.
- t-butyllithium 45.65 mL was slowly added dropwise for 20 minutes while maintaining the internal temperature at ⁇ 60 ° C., and the reaction solution was stirred for 30 minutes while being kept below ⁇ 65 ° C.
- Copper cyanide (1.66 g) was added at a temperature below ⁇ 60 ° C., the reaction solution was warmed to ⁇ 15 ° C., and completely dissolved, and then cooled below ⁇ 65 ° C.
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Abstract
본 발명은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 트레프로스티닐 (Treprostinil)의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물인 트레프로스티닐, 2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-히드록시-1-((S)-3-히드록시옥틸)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-5-일옥시)아세트산은 레모듈린 (RemodulinTM), 티바소 (TyvasoTM)와 오레니트람 (OrenitramTM)의 활성 성분이다.
[화학식 I]
미국 특허 제4,306,075호는 하기 반응식 1과 같이 분자내 알킬레이션을 이용하여 트레프로스티닐을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
또한, 문헌[Moriarty, et al., J.
Org
.
Chem
. 2004, 69, 1890-1902]에는 하기 반응식 2와 같이 Pauson-Khand 고리화 반응을 핵심 반응으로 이용하여 트레프로스티닐을 제조하는 방법을 기재하고 있다.
[반응식 2]
그러나, 종래의 제조방법은 다수의 단계와 다수의 컬럼 정제를 포함하기 때문에 생산 수율이 낮고 대량 생산에 적합하지 않은 문제점이 있다.
본 발명의 한 목적은 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 메테닐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 다이올 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 다이올을 사이클릭카보네이트로 변환하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물의 페놀 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 8의 화합물을 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응(intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation)시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 9의 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 알킬화 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
R3는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 또는 서로 결합하여 하이드록시 보호기를 나타내고,
X는 할로겐 또는 Sn(R4)3를 나타내고,
R4는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
Z는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
X'는 할로겐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 상기 하이드록시 보호기는 테트라하이드로피라닐, 벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 (TBS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, PG1 및 PG2는 서로 결합하여 하이드록시 보호기를 형성하는 경우, 사이클릭 아세탈, 디-t-부틸실릴렌, 1,1,3,3-테트라아이소프로필다이실록산닐리덴, 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 설포네이트 및 사이클릭 보로네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다이올 보호기일 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응 시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
제1단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시킨 후, 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시키는 반응은 메틸리튬 (MeLi) 또는 t-부틸리튬과 시안화구리 (CuCN)를 부가하여 수행할 수 있다.
그런 다음, 화학식 2의 α,β-불포화케톤을 부가하여 1,4-첨가반응을 수행한다.
이때, 상기 1,4-첨가반응의 온도는 약 -60 ℃ 이하의 저온이 바람직하다.
제2단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 케톤기를 메테닐화하여 제조할 수 있다.
상기 메테닐화는 당해 기술분야에 공지된 위티그 (Wittig), 테베 (Tebbe), 니스테드 (Nysted) 반응 등을 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 니스테드제를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
제3단계: 화학식 6의 화합물의 합성
화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물의 다이올 보호기를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화는 산성 조건, 구체적으로 피리디니움 파라톨루엔설포네이트, 염산, 황산, 인산, 초산, 트리플루오로초산 등을 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 트리플루오로초산이 사용될 수 있다.
이때, Y에 존재하는 하이드록시 보호기가 테트라하이드로피라닐 또는 실릴기인 경우 함께 탈보호화될 수 있다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물의 다이올을 사이클릭카보네이트로 변환하여 제조할 수 있다.
상기 변환 반응은 유레아, 1,1-카보닐디이미다졸 (1,1-carbonyldiimidazole, CDI), 포스진 (phosgene), 다이포스진 (diphosgene), 트리포스진 (triphosgene) 등을 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 1,1-카보닐디이미다졸이 적합하다.
상기 변환 반응은 염기의 존재 하에 또는 염기 없이 수행될 수 있다. 상기 염기로는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등이 사용될 수 있으나, 이제 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 4-디메틸아미노피리딘이 사용될 수 있다.
제5단계: 화학식 8의 화합물의 합성
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물의 페놀 보호기를 탈보호화하여 제조할 수 있다.
상기 탈보호화는 다양한 플루오라이드(F-) 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특히 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)가 적합하다.
제6단계: 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응(intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation)시켜 제조할 수 있다.
상기 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응은 팔라듐 촉매와 리간드를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 팔라듐 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 다이머 ([Pd(C3H5)Cl]2), 비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(0) (Pd(dba)2), 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(0) 또는 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐(0)이 적합하다.
상기 리간드로는 트리페닐포스핀 (PPh3), DACH-페닐 트로스트 리간드, 2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프탈렌 (BINAP), 비스[(2-다이페닐포스피노)페닐] 에테르 (DPEPhos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸산텐 (Xantphos), 트리(o-톨일)포스핀 (P(o-tolyl)3), 1,4-비스(다이페닐포스피노)부탄 (dppb), 에틸렌비스(다이페닐포스핀) (dppe), 1,1`-페로세니딜-비스(다이페닐포스핀) (dppf), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판 (dppp) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히, 트리페닐포스핀이 적합하다.
반응용매로는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 다이에틸에테르, 1,4-다이옥산, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
이때, 반응온도는 상온이 적합하다.
제7단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물을 수소화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 수소화 반응은 Pd/C를 사용하여 염기 조건에서 수행될 수 있다.
상기 염기 조건으로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트, 트리에틸아민 등이 사용될 수 있고, 특히 트리에틸아민이 바람직하다.
반응용매로는 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올이 바람직하다.
이때, Y에 존재하는 하이드록시 보호기가 벤질기인 경우 동시에 탈보호화될 수 있다.
제8단계: 화학식 12의 화합물의 합성
화학식 12의 화합물은 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 알킬화 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 소듐 하이드라이드, 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등이 사용될 수 있고, 특히 포타슘 카보네이트가 바람직하다.
반응용매로는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 아세톤 등이 사용될 수 있고, 특히 아세톤이 바람직하다.
또한, 알킬화 반응의 온도는 약 50-60 ℃이 바람직하다.
제9단계: 화학식 1의 화합물의 합성
화학식 1의 화합물은 화학식 12의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 염기로는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 하이드록사이드가 바람직하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 물이 사용될 수 있고, 특히 에탄올과 물이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 트레프로스티닐의 제조 중간체인 하기 화학식 8의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 8]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐, 특히 염소를 나타내고,
Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5, 특히 α-OR5:β-H를 나타내고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
Z는 C1-C6의 알킬기, 특히 n-부틸을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 8의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 메테닐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 다이올 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 다이올을 사이클릭카보네이트로 변환하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물의 페놀 보호기를 탈보호화하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 또는 서로 결합하여 하이드록시 보호기를 나타내고,
X는 할로겐 또는 Sn(R4)3를 나타내고,
R4는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,
Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 8의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 트레프로스티닐의 제조방법과 관련하여 상술한 제1단계 내지 제5단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 트레프로스티닐의 제조 중간체인 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 9]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐, 특히 염소를 나타내고,
Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5, 특히 α-OR5:β-H를 나타내고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,
Z는 C1-C6의 알킬기, 특히 n-부틸을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 9의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 8의 화합물을 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응(intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation)시키는 단계를 포함한다.
상기 화학식 9의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 트레프로스티닐의 제조방법과 관련하여 상술한 제6단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 10의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 9의 화합물을 수소화 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 화학식 10의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 트레프로스티닐의 제조방법과 관련하여 상술한 제7단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응을 이용하여 고순도의 트레프로스티닐을 경제적이고 효율적으로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 트레프로스티닐을 상업적으로 대량 생산하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 4a의 화합물의 제조
화학식 3a의 화합물 (15.29 g)을 다이에틸에테르 (230 mL)에 녹인 후, -68 ℃로 냉각하여 30 분 동안 교반하였다. t-부틸리튬 (45.65 mL)을 내부온도 -60 ℃로 유지하며 20 분 동안 천천히 적가한 다음, 반응액을 -65 ℃ 아래로 유지하며 30 분 동안 교반하였다. -60 ℃ 이하의 온도에서 시안화구리 (1.66 g)을 첨가하고 반응액을 -15 ℃로 승온하여 완전히 녹는 것을 관찰한 다음, -65 ℃ 아래로 냉각하였다. 화학식 2a의 화합물 (8.21 g)을 다이에틸에테르 (120 mL)로 녹여 반응액에 -60 ℃ 아래를 유지하며 천천히 적가하였다. 반응액을 10 분 교반 후 -10 ℃로 승온한 다음, 포화 염화암모늄 수용액과 암모니아 수 6:1의 비율로 혼합한 용액 400 mL를 적가 후 30 분 동안 교반하였다. 물층이 진한 청색을 띄게 되면 층 분리 후 유기층에 황산나트륨을 가하여 수분 건조, 여과 및 여과액을 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (초산에틸:n-헥산 = 1:10)하여 화학식 4a의 화합물 (9.52 g, 70.4%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 7.65-7.69 (m, 4 H), 7.34-7.44 (m, 6 H), 7.06 (dd, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.65-6.66 (m, 1 H), 6.59-6.62 (m, 2 H), 5.02-5.05 (m, 1 H), 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.39 (bs, 2 H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
실시예 2: 화학식 5a의 화합물의 제조
THF (120 mL)에 20% 니스테드제 (26.36 mL)을 실온에서 가한 후, 혼합액을 -20 ℃로 냉각한 다음, 화학식 4a의 화합물 (8.53 g)을 메틸렌 클로라이드 (60 mL)에 녹여서 천천히 적가하였다. 반응액을 -60 ℃ 이하로 냉각 후 1.0 M 티타늄 테트라클로라이드 (12 mL)를 -60 ℃ 아래로 유지하며 천천히 적가하였다. 반응액을 실온으로 승온 후, 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (400 mL)를 가하여 검은색 반응액이 흰색으로 변하게 되면 층 분리 후, 수층을 메틸렌클로라이드 100 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨을 가하여 수분건조하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (초산에틸:n-헥산 = 1:10)하여 화학식 5a의 화합물 (7.94g, 93.3%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 7.67-7.69 (m, 4 H), 7.32-7.45 (m, 6 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.82 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.51 (q, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.79-2.92 (m, 2 H), 2.46 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 1.73 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 1.55 (s, 3 H), 1.20-1.30 (m, 15 H), 1.10 (s, 9 H), 0.86 (m, 12 H)
실시예 3: 화학식 6a의 화합물의 제조
화학식 5a의 화합물 (7.9 g)을 THF (24 mL)에 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. 90% 트리플루오로초산 (63.52 mL)를 천천히 적가하였다. 실온으로 승온 후 6 N 소듐 하이드록사이드 수용액을 가하여 pH 8-9로 조정하였다. 초산에틸 (200 mL)과 물 (100 mL)을 가하여 교반한 다음, 유기층을 분리하여 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 2:1)하여 화학식 6a의 화합물 (5.52 g, 86.7%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 7.68-7.71 (m, 4 H), 7.35-7.46 (m, 6 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.58-6.61 (m, 2 H), 5.12 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.64 (bs, 1 H), 3.41 (bs, 1 H), 2.84-2.91 (m, 1 H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.46 (bs, 1 H),2.27-2.36 (m, 2 H), 1.53-1.59 (m, 1 H), 1.47 (bs, 1 H), 1.23-1.32 (m, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3 H).
실시예 4: 화학식 7a의 화합물의 제조
화학식 6a의 화합물 (242 mg)을 THF (3 mL)에 녹인 후 CDI (127 mg)과 DMAP (95 mg)을 가하고 실온에서 1 시간 30 분 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)과 초산에틸 (30 mL)을 가하여 교반한 다음, 층 분리하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:2.5)하여 화학식 7a의 화합물 (162 mg, 64.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 7.67-7.71 (m, 4 H), 7.34-7.45 (m, 6 H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.55-6.61 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 5.14 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 4.98 (s, 1 H), 4.66 (dd, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.42 (bs, 1 H), 2.63-2.80 (m, 2 H), 2.43-2.49 (m, 1 H), 2.03 (s, 1 H), 1.94-1.96 (m, 1 H), 1.54 (s, 1 H), 1.22-1.35 (m, 10 H), 1.10 (s, 9 H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 5: 화학식 8a의 화합물의 제조
화학식 7a의 화합물 (95 mg)을 THF (3 mL)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하였다. TBAF (47 mL)을 가하고 30 분 추가 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL)과 초산에틸 (40 mL)을 가하여 30 분 추가 교반 후, 층 분리하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 8a의 화합물 (60 mg, 97.9 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 7.85 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.61-6.68 (m, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 4.79 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.51 (bs, 1 H), 2.79 (bs, 4 H), 2.13 (bs, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 1.23-1.37 (m, 10 H), 0.87 (t, J = 6.3 Hz, 3 H).
실시예 6: 화학식 9a의 화합물의 제조
화학식 8a의 화합물 (60 mg)을 톨루엔 (3.5 mL)에 녹이고 Pd(dba)2 (4.48 mg)과 PPh3 (4.59 mg)을 가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)와 초산에틸 (30 mL)을 가하고 추가 교반한 후 층 분리하였다. 유기층에 황산나트륨을 가하고 여과 및 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 9a의 화합물 (34.7 mg, 64.7%) 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.51 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 2.19-2.24 (m, 2 H), 1.64-1.74 (m, 2 H), 1.49-1.61 (m, 3 H), 1.20-1.40 (m, 8 H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 7: 화학식 10a의 화합물의 제조
화학식 9a의 화합물 (34.7 mg)을 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 10% Pd/C (9 mg)과 트리에틸아민 (10.7 mg)을 가한 다음, 수소 하에서 15 시간 교반하였다. 반응 종결을 확인하고 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 10a의 화합물 (20.5 mg, 65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm ): 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.53-3.68 (m, 2 H), 2.45-2.74 (m, 4 H), 2.27-2.34 (m, 1 H), 2.06-2.12 (m, 1 H), 1.88-1.98 (m, 1 H), 1.05-1.24 (m, 14 H), 0.94 (t, J = 6.6 Hz, 3 H).
실시예 8: 화학식 12a의 화합물의 제조
아세톤 (4.0 mL)에 용해한 화학식 10a의 화합물 (440 mg)에 포타슘 카보네이트 (549 mg)과 화학식 11a의 화합물 (405 mg)을 가하였다. 반응용액을 50-60℃에서 10-16 시간 교반한 다음, HPLC로 반응 종결을 확인하였다. 15-25℃로 냉각 후 여과, 농축하였다. 에틸아세테이트 (4.5 mL)과 물 (5.0 mL)을 가하여 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 (1.0 g)을 가하여 여과 및 농축하고 얻어진 잔류물을 크로마토그라피 (초산에틸:n-헥산 = 1:1)하여 화학식 12a의 화합물 (400 mg, 74.8%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.07 (t, J = 7.8, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.76 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.42-2.59 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.12-1.75 (m, 14H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm): 169.72, 154.89, 141.06, 127.81, 126.14, 121.63, 109.69, 76.60, 72.58, 66.00, 52.31, 52.16, 41.44, 41.28, 37.45, 35.00, 33.74, 32.79, 31.91, 28.66, 25.98, 25.38, 22.65, 14.06.
실시예 9: 화학식 1a의 화합물의 제조
에탄올 (2.0 mL)에 용해한 화학식 12a의 화합물 (0.38 g)에 물 (2.0 mL)에 용해된 소듐 하이드록사이드 (75 mg)을 가하고 3-5 시간 교반하여 반응 종결을 HPLC로 확인하였다. 반응용매를 농축한 다음, 물 (2.0 mL)을 가하여 교반하고 물 (1.82 mL)에 용해된 염산 (0.21 g)을 가하여 pH 3-4로 산성화하였다. 초산에틸 (4.5 mL)을 가하고 20-30 분 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 (5.0 mL)을 가하고 20-30 분간 교반하고 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 소금물 (5.0 mL)을 가하고 20-30 분간 교반한 다음 유기층을 분리하였다. 황산나트륨을 가하여 건조, 여과 및 농축하여 화학식 1a의 화합물 (367 mg, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD, δ ppm): 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52-3.67 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 3H), 2.50 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.86-2.12 (m, 2H), 1.05-1.76 (m, 14H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, MeOD, δ ppm): 172.93, 156.52, 142.16, 128.69, 127.15, 122.42, 110.79, 77.61, 72.89, 66.56, 52.71, 498.83, 49.55, 49.26, 42.30, 42.01, 38.28, 36.04, 34.56, 34.06, 33.14, 29.60, 26.61, 26.48, 23.73, 14.41.
Claims (18)
- (i) 하기 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 메테닐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 다이올 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 다이올을 사이클릭카보네이트로 변환하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;(v) 하기 화학식 7의 화합물의 페놀 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;(vi) 하기 화학식 8의 화합물을 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응(intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation)시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;(vii) 하기 화학식 9의 화합물을 수소화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;(viii) 하기 화학식 10의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물과 알킬화 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계; 및(ix) 하기 화학식 12의 화합물의 에스터기를 가수분해 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 1]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,R2는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,R3는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 또는 서로 결합하여 하이드록시 보호기를 나타내고,X는 할로겐 또는 Sn(R4)3를 나타내고,R4는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,X'는 할로겐을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시키는 반응은 메틸리튬(MeLi) 또는 t-부틸리튬과 시안화구리(CuCN)를 부가하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 메테닐화는 니스테드제를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iii)에서 탈보호화는 산성 조건에서 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (iv)에서 변환 반응은 1,1-카보닐디이미다졸을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (v)에서 탈보호화는 플루오라이드(F-) 화합물을 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (vi)에서 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응은 팔라듐 촉매와 리간드를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 비스(다이벤질리딘아세톤)팔라듐(0)이고, 상기 리간드는 트리페닐포스핀인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서 수소화 반응은 Pd/C를 사용하여 염기 조건에서 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (viii)에서 알킬화 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ix)에서 가수분해 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
- 하기 화학식 8의 화합물:[화학식 8]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다. - 제12항에 있어서,는 탄소간 단일결합을 나타내고,
R1은 염소를 나타내고,Y는 α-OR5:β-H를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 n-부틸을 나타내는 화학식 8의 화합물. - (i) 하기 화학식 3의 알킬할라이드 또는 알케닐주석을 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 2의 α,β-불포화케톤에 입체선택적으로 1,4-첨가반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;(ii) 하기 화학식 4의 화합물의 케톤기를 메테닐화하여 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 하기 화학식 5의 화합물의 다이올 보호기를 탈보호화하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;(iv) 하기 화학식 6의 화합물의 다이올을 사이클릭카보네이트로 변환하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및(v) 하기 화학식 7의 화합물의 페놀 보호기를 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 8의 화합물의 제조방법:[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,R2는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,PG1 및 PG2는 각각 독립적으로 또는 서로 결합하여 하이드록시 보호기를 나타내고,X는 할로겐 또는 Sn(R4)3를 나타내고,R4는 C1-C6의 알킬기를 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다. - 하기 화학식 9의 화합물:[화학식 9]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다. - 제15항에 있어서,는 탄소간 단일결합을 나타내고,
R1은 염소를 나타내고,Y는 α-OR5:β-H를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 n-부틸을 나타내는 화학식 9의 화합물. - 하기 화학식 8의 화합물을 분자내 프리델 크래프트 알릴릭 알킬레이션 반응(intramolecular Friedel-Crafts allylic alkylation)시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 9의 화합물의 제조방법:[화학식 8]
[화학식 9]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다. - 하기 화학식 9의 화합물을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 10의 화합물의 제조방법:[화학식 9]
[화학식 10]
상기 식에서,는 탄소간 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고,Y는 α-OR5:β-H 또는 α-H:β-OR5를 나타내고,R5는 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내고,Z는 C1-C6의 알킬기를 나타낸다.
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