WO2013108959A1 - 글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법 - Google Patents

글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2013108959A1
WO2013108959A1 PCT/KR2012/002189 KR2012002189W WO2013108959A1 WO 2013108959 A1 WO2013108959 A1 WO 2013108959A1 KR 2012002189 W KR2012002189 W KR 2012002189W WO 2013108959 A1 WO2013108959 A1 WO 2013108959A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
ramalin
group
hydroxy
glutamic acid
Prior art date
Application number
PCT/KR2012/002189
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
임정한
김일찬
김덕규
한세종
이형석
다타 바타라이하리
김태경
김근식
Original Assignee
한국해양연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국해양연구원 filed Critical 한국해양연구원
Priority to CN201280067661.5A priority Critical patent/CN104379558B/zh
Priority to US14/372,787 priority patent/US9284266B2/en
Priority to EP12865775.6A priority patent/EP2816028B1/en
Publication of WO2013108959A1 publication Critical patent/WO2013108959A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/03—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing ramalin, and more particularly, glutamic acid derivatives prepared using alkylchloroformate, and hydroxy aniline or hydroxy aniline protected with hydroxy groups.
  • the present invention relates to a method for synthesizing ramalin, which is prepared by reacting a hydrazine salt compound.
  • Lichens are similar to non-flowering plants and are symbiotic associations of fungi (mycobiant) and algae (alga, photobiant) and / or cyanobacteria. In lichens, fungi contain fronds or typical secondary metabolites (Ahmadjin V., The lichen symbiosis , Wiley, New York, pp. 1-6, 1993). Lichens are less well studied than higher plants because it is difficult to collect a sufficient amount of natural samples, and mass cultivation techniques are not known.
  • Ramalina terebrata is a native lichen that colonizes King George Island in Antarctica and can be easily collected from various parts of King George Island.
  • the present inventors have isolated a novel compound called Ramalin (Ramalin) having excellent antioxidant activity while studying the Antarctic lichen Ramalina terebrata (Korean Patent Publication No. 10-2010-0052130).
  • Ramalin has been reported to have excellent anti-inflammatory activity (Korean Patent Application No. 10-2010-0052551).
  • the present inventors have made diligent efforts to develop a new chemical synthesis method of ramalin which is simple in process and competitive in price.
  • the present invention comprises the steps of reacting a glutamic acid derivative represented by the formula (2) and a hydrazine salt compound represented by the formula (3); And it provides a method for synthesizing ramalene comprising the step of preparing a ramine of formula 1 by performing a hydrogenation reaction to the compound of formula 4 produced by the reaction:
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is a protecting group capable of encapsulating hydrogen or a hydroxy group
  • the present invention also provides a method for synthesizing a ramine precursor comprising reacting a glutamic acid derivative represented by Formula 2 with a hydrazine salt compound represented by Formula 3 to produce a ramine precursor of Formula 4:
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • the present invention also provides a method for synthesizing a compound of Formula 16, comprising the step of preparing a compound of Formula 16 by reacting an amino acid derivative represented by Formula 17 with a hydrazine salt compound represented by Formula 18:
  • R 3 R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are hydrogen, hydroxyl group or hydroxyl alkyl group;
  • R 8 is hydrogen or an alkyl group, an acyl group
  • R 9 is hydrogen or an alkyl group
  • n 1, 2, 3, 4 or 5.
  • Figure 2 is H-NMR analysis data of natural ramaline isolated from ramalina terebrata.
  • FIG. 4 is H-NMR analysis data of the compound of formula 15.
  • the present invention relates to a method for synthesizing ramalin, and more particularly, may include the following steps:
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • Ramalin of the present invention is a compound having antioxidant activity isolated from the Antarctic lichen, Ramalina terebrata, The ramalin is confirmed by using a high-resolution ES-MS, molecular weight is 254.1141, the molecular formula C 11 H 16 N 3 O It was confirmed that the compound of Formula 4 has the structure of Formula 1, it was named as ramalline because it is a compound separated from ramalina terebrata.
  • the glutamic acid derivative is characterized in that the compound represented by the following formula (2), which is preferably a glutamic acid derivative of formula (2) protects the amino group of glutamic acid with a carbobenzyloxy group and esters of alpha carboxyl groups with benzyl groups
  • the glutamic acid derivative represented by Chemical Formula 5 may be prepared by activating a mixed anhydride method using an alkylchloroformate having a structure of R 1 -O-CO-Cl.
  • the alkyl chloro R 1 of R 1 and Formula 2 constituting the formate is in characterized in that the alkyl, illustratively methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, If it is an alkyl group such as 2-ethylhexyl, alkyl or cycloalkyl having a substituent, it can be used without limitation, but it is preferably characterized in that it is ethyl because it is commercially available in large quantities and easy to handle.
  • tetrahydrofuran THF
  • MeCN acetonitrile
  • the use of THF can improve the final production yield of lamarine by about 13 to 16%.
  • the crystallization solvent for the reaction can be used as known to those skilled in the art as a solvent for the crystallization reaction in the technical field of the present invention, preferably characterized in that using THF.
  • the activated glutamic acid derivative of Formula 2 is subjected to a coupling reaction with the hydrazine salt compound of Formula 3, wherein the hydrazine salt of Formula 3 is prepared as an acid salt by adding an acid to the hydroxy group protected aniline
  • the hydrazine salt of Formula 3 is prepared as an acid salt by adding an acid to the hydroxy group protected aniline
  • it can be prepared by conditioning and reducing, in the method according to the present invention after preparing an acid salt (hydrochloride) by adding an acid (hydrochloric acid) to the hydroxy aniline of the formula (6) without going through the step of protecting such a hydroxyl group, Scheme 1 It can be prepared directly by reacting as in -2.
  • the acid gas such as hydrogen chloride gas is added to the hydroxy aniline of the formula (6) as shown in Schemes 1-1 and 1-2, and then dissolved in an alcohol such as ethanol to the intermediate by the azoization reaction
  • an alcohol such as ethanol
  • toluenesulfonic acid (TsOH) and tin chloride was prepared by hydrazine tosylate salt of formula (9) without the process of forming a hydroxyl group of a hydroxyl group of hydroxy aniline by a reduction reaction.
  • the method according to the present invention does not go through the step of separately protecting the hydroxyl group as described above, there is an advantage that two to three steps are reduced because the process of forming a separate protecting group is not performed.
  • the hydroxyl group is protected with a benzyl group, etc., since the production of the starting material protected through a two to three step process, the cost of the production process is much higher, and has an advantage in terms of cost reduction.
  • the hydrazine salt compound of Formula 3 may be characterized in that R 2 is a hydroxy protecting group, any one can be used as long as it can protect the hydroxy group, but preferably benzyl group may be used. . This hydroxy protecting group will be removed when the hydrogenation reaction is performed in a later step.
  • the reaction was carried out using a compound of formula 12 in which the benzyl group protected hydroxy aniline hydroxy.
  • the average yield was very high, about 90-92%. That is, by using the method using a hydroxy aniline hydroxy group protected according to the present invention it was confirmed that the production of ramalline in a very high yield.
  • the acid used in forming the hydrazine salt compound of Formula 3 is not limited as long as it can be used for hydrazine chloride to perform a coupling reaction with activated glutamic acid derivative of Formula 2, for example, hydrochloric acid, Bromic acid, iodic acid or P-Toluenesulfonic Acid and the like can be used.
  • the present invention relates to a method for synthesizing a ramine precursor comprising the following steps from another aspect.
  • the method according to the invention is characterized in that it comprises the step of reacting the glutamic acid derivative represented by the formula (2) and the hydrazine salt compound represented by the formula (3) to produce a ramine precursor of formula (4).
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • the present invention relates to a method for synthesizing a compound represented by Chemical Formula 16, to which the above method is applied.
  • the method for synthesizing a compound of Formula 16 includes preparing a compound of Formula 16 by reacting an amino acid derivative represented by Formula 17 with a hydrazine salt compound represented by Formula 18.
  • R 3 R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are hydrogen, hydroxyl group or hydroxyl alkyl group;
  • R 8 is hydrogen or an alkyl group, an acyl group
  • R 9 is hydrogen or an alkyl group
  • n 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the diazonium salt solution prepared above was slowly added while maintaining the temperature of the 2 L flask at 0-5 ° C., and then proceeded for 1 hr or more.
  • the solution A prepared in the above section was slowly added to a 1 L flask, and then the temperature of the reactor was raised to room temperature to react for 20 hr or more.
  • the yield may be improved by about 13 to 16%.
  • a stirrer, a thermometer, and a condenser were installed in a 3 L reactor, 85.0 g (0.3606 mol) of a compound of the formula (12), and 1000 ml of distilled water were added thereto, followed by stirring.
  • 39.81 g (0.5770 mol) of NaNO 2 was dissolved in 300 ml of H 2 O and placed in a dropping funnel.
  • the temperature of the 3L reactor was cooled to 0 ° C. and the NaNO 2 solution was slowly added for about 1 hr under the same temperature conditions. After completion of the addition, stirring was performed at the same temperature for about 1 hr.
  • the material balance of the reagents used is as follows.
  • the average yield of the preparation of the hydrazine salt of Formula 14 was found to be about 75 ⁇ 80%, the result after the reaction was confirmed by HPLC and 1H-NMR (FIG. 3).
  • a cooler, a thermometer, and a stirrer were installed in a 3L reactor, and 92.58 g (0.2493 mol) of a compound of Formula 5 and 1000 ml of Methylene chloride (MC) were added thereto, followed by stirring.
  • the internal temperature of the reactor was cooled to 0 ° C. and triethylamine (TEA) 30.26 g (0.2991 mol) was slowly added to the reactor, followed by stirring for about 30 minutes.
  • TSA triethylamine
  • the reaction temperature of the reactor was adjusted to -2 ⁇ 0 °C to further react for about 2hr to prepare a compound of formula (10).
  • a separate 1L reactor was prepared, 75.0 g (0.2991 mol) of Compound 14 and 500 ml of MC were added, 30.26 g (0.2991 mol) of TEA was added thereto, stirred for about 30 minutes, and then transferred to a dropping funnel (compound solution of Chemical Formula 14).
  • the method of synthesizing ramalin according to the present invention has the advantage of synthesizing the ramalline having excellent antioxidant and anti-inflammatory effects in a stable yield in a simple process without the use of highly toxic solvents such as DMF.
  • the method according to the present invention is cost competitive and can provide ramalin in high yield, thereby enabling mass production of ramalin.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 라말린의 합성방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알킬클로로포르메이트를 이용하여 제조된 글루탐산 유도체와, 하이드록시 아닐린 (hydroxy aniline) 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용하여 제조된 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 라말린을 합성방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 라말린의 합성방법은 DMF와 같은 독성이 심한 용매의 사용 없이도 간이한 공정으로 안정적인 수율로 항산화 및 항염증 효과가 뛰어난 라말린을 합성할 수 있게 하는 장점이 있다. 아울러, 본 발명에 따른 방법은 가격 경쟁력이 있으며 고수율로 라말린을 제공할 수 있어, 라말린의 대량생산을 가능하게 한다.

Description

글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법
본 발명은 라말린의 합성방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알킬클로로포르메이트를 이용하여 제조된 글루탐산 유도체와, 하이드록시 아닐린 (hydroxy aniline) 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용하여 제조된 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 라말린의 합성방법에 관한 것이다.
지의류는 비개화식물과 비슷하며, 곰팡이(mycobiant) 및 조류(alga, photobiant) 및/또는 시아노박테리아의 공생연합이다. 지의류는, 곰팡이는 엽상체 또는 전형적인 이차대사산물을 함유한다(Ahmadjin V., The lichen symbiosis, Wiley, New York, pp. 1-6, 1993). 지의류는 충분한 양의 천연샘플을 수집하기가 어렵고, 대량재배 기술이 알려져 있지 않기 때문에, 고등식물보다는 연구가 미진하였다.
지의류의 조직배양법, 대량생산 방법 및 생화학적 분석 방법 등이 개선됨에 따라, 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다(Behera, B. C. et al., Lebensm. Wiss. Technol., 39:805,2006). 세포독성, 살곰팡이, 항미생물, 항산화 등의 여러 생물학적 활성을 가지는 지방산, depside 및 depsidones, 디벤조푸란 (debenzofurans), diterpenes, 안트라퀴논 (anthraquinones), 나프토퀴논 (naphtoquinones), 우스닉산 (usninic acid), 풀비닉 산 (pμlvinic acids), 잔톤 (xanthones) 및 에피디티오피퍼라진이온 (epidithiopiperazinediones)을 포함하는 화합물들이 지의류로부터 분리된 바 있다(Muller, K., Appl. Microbiol. Biotechnol., 56:9-16,2001).
라말리나 테레브라타 (Ramalina terebrata)는 남극대륙 킹조지섬에 군락을 이루어 자생하는 지의류로서, 킹조지섬의 곳곳에서 용이하게 채취할 수 있다. 본 발명자들은 상기 남극 지의류 Ramalina terebrata를 연구하던 중에 우수한 항산화활성을 가진라말린(Ramalin)이라는 신규 화합물을 분리한 바 있다(대한민국 공개특허공보 제10-2010-0052130호). 또한, 라말린은 우수한 항염증 활성을 가진 것이 보고된 바 있다(대한민국 특허출원번호 제10-2010-0052551호).
그러나 라말린은 우수한 항산화 활성 및 항염증 활성이 확인되어 대량 생산의 필요성이 있으나, 종래 라말리나 테레브라타에서 메탄올을 이용한 분리방법(대한민국 공개특허공보 제10-2010-0052130호)에 의할 경우, 극지 지의류 특유의 느린 성장속도, 자연에서 대량채취가 어려운 점 및 라말리나 테레브라타에서 추출되는 양이 매우 소량인 점 때문에, 그 생산에 비용과 시간이 많이 드는 문제가 있어왔다.
이에 본 발명자들은 공정이 간이하고 가격면에서 경쟁력이 있는 라말린의 새로운 화학적 합성방법을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 알킬클로로포르메이트를 이용하여 제조된 글루탐산 유도체와, 하이드록시 아닐린 (hydroxy aniline) 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용하여 제조된 하이드라진 염 화합물을 반응시킴으로써 가격경쟁력이 있으면서도 간단한 공정으로 고수율로 라말린을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 가격경쟁력이 있으면서도 간단한 공정으로 고수율로 라말린을 합성하는 새로운 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시키는 단계; 및 상기 반응에 의하여 생성된 화학식 4의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 1의 라말린을 제조하는 단계를 포함하는 라말린의 합성방법을 제공한다:
화학식 1
Figure PCTKR2012002189-appb-C000001
화학식 2
Figure PCTKR2012002189-appb-C000002
화학식 3
Figure PCTKR2012002189-appb-C000003
화학식 4
Figure PCTKR2012002189-appb-C000004
상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
R2는 수소 또는 하이드록시기를 포호할 수 있는 보호기이며;
X는 산 (Acid)임.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 4의 라말린 전구체를 생성시키는 단계를 포함하는 라말린 전구체의 합성방법을 제공한다:
화학식 2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000001
화학식 3
Figure PCTKR2012002189-appb-I000002
화학식 4
Figure PCTKR2012002189-appb-I000003
상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이며;
X는 산 (Acid)임.
본 발명은 또한, 하기 화학식 17로 표시되는 아미노산 유도체와 하기 화학식 18으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 16의 화합물의 합성방법을 제공한다:
화학식 16
Figure PCTKR2012002189-appb-C000005
화학식 17
Figure PCTKR2012002189-appb-C000006
화학식 18
Figure PCTKR2012002189-appb-C000007
상기 화학식에서, R3,R4,R5,R6,R7은 수소, 하이드록실기 또는 하이드록실 알킬기이고;
R8는 수소 또는 알킬기, 아실기이며;
R9는 수소 또는 알킬기 이며;
n는 1, 2, 3, 4 또는 5임.
본 발명의 다른 특징 및 구현예는 다음의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 더욱 명백해 질 것이다.
도 1은 실시예 1에서 합성된 라말린의 H-NMR 분석 데이터이다.
도 2는 라말리나 테레브라타에서 분리한 천연 라말린의 H-NMR 분석 데이터이다.
도 3은 화학식 14의 화합물의 1H-NMR 분석데이터이다.
도 4는 화학식 15의 화합물의 H-NMR 분석 데이터이다.
도 5 및 6은 실시예 2에서 합성된 라말린의 H-NMR 분석 데이터이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서, 라말린의 합성방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 다음의 단계를 포함할 수 있다:
(a) 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시키는 단계; 및
(b) 상기 반응에 의하여 생성된 화학식 4의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 1의 라말린을 제조하는 단계
화학식 1
Figure PCTKR2012002189-appb-I000004
화학식 2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000005
화학식 3
Figure PCTKR2012002189-appb-I000006
화학식 4
Figure PCTKR2012002189-appb-I000007
상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이며;
X는 산 (Acid)임.
본 발명의 라말린은 남극 지의류인 라말리나 테레브라타로부터 분리한 항산화 활성을 갖는 화합물로, 상기 라말린은 고분해능 ES-MS를 이용해 확인한 결과, 분자량이 254.1141이고, 분자식 C11H16N3O4의 화합물로 화학식 1의 구조를 가지는 것으로 확인하였으며, 라말리나 테레브라타로부터 분리된 화합물이므로 라말린으로 명명되었다.
본 발명에서는 라말린을 라말리나 테레브라타에서 분리추출하는 대신 화학적으로 합성하는 방법을 개발하기 위해 노력한 결과, 글루탐산 유도체와 하이드라진 염 화합물을 반응시킨 후 수소화 반응을 수행하여 매우 간단한 공정으로 라말린을 합성할 수 있음을 확인하였다.
이때, 상기 글루탐산 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는데, 이는 바람직하게는 화학식 2의 글루탐산 유도체는 글루탐산의 아미노기를 카르보벤질옥시기(carbobenzyloxy)로 보호하고 알파 카르복실기를 벤질기로 에스테르화하여 제조한 하기 화학식 5의 글루탐산 유도체를 R1-O-CO-Cl의 구조를 가지는 알킬클로로포르메이트를 이용한 mixed anhydride법으로 활성화시켜 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다.
화학식 2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000008
화학식 5
Figure PCTKR2012002189-appb-C000008
이때, 알킬클로로포르메이트를 구성하는 R1및 상기 화학식 2의 R1은 알킬임을 특징으로 하는데, 예시적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 치환기를 가지는 알킬 또는 시클로알킬 등 알킬기이면 한정없이 사용가능하나, 바람직하게는 공업적으로 다량 구입이 가능하고 취급히 용이한 이유로 에틸임을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에서는 알킬클로로프로메이트를 이용해서 커플링시킨 후 벤질기를 탈보호 반응시킨 후, 라말린의 분리를 위해서 결정화 용매로서 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토니트릴 (MeCN) 등을 사용한 결과, THF 사용 시 라말린 최종 생산 수율을 약 13 내지 16% 정도 향상시킬 수 있음을 확인하였다. 이에 상기 반응을 위한 결정화 용매로는 본 발명의 기술분야에서 결정화 반응을 위한 용매로서 당업자에게 알려진 것을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 THF를 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다.
아울러, 상기 활성화된 화학식 2의 글루탐산 유도체는 하기 화학식 3의 하이드라진 염 화합물과 커플링반응을 수행하게 되는데, 하기 화학식 3의 하이드라진 염은 하이드록시기가 보호된 아닐린에 산을 가하여 산염으로 제조한 후 아조화시키고 환원시킴으로써 제조될 수 있으나, 본 발명에 따른 방법에서는 이러한 하이드록시기를 보호하는 단계를 거치지 않고도 화학식 6의 하이드록시 아닐린에 산(염산)을 가함으로써 산염(염산염)을 제조한 후, 반응식 1-2에서처럼 반응을 시킴으로써 직접적으로 제조될 수 있다.
화학식 6
Figure PCTKR2012002189-appb-C000009
화학식 3
Figure PCTKR2012002189-appb-I000009
본 발명의 일 실시예에서는 반응식 1-1 및 1-2와 같이 화학식 6의 하이드록시 아닐린에 염화수소 가스와 같은 산 가스를 가한 다음, 이를 에탄올 등과 같은 알코올에 용해시켜 아조화 반응에 의하여 중간체인 화학식 8의 화합물을 합성한 후, 툴루엔설폰산(TsOH)와 염화주석으로 환원반응시키는 방법으로 하이드록시 아닐린의 하이드록실기를 별도의 보호기를 형성시키는 과정 없이 화학식 9의 하이드라진 토실산염을 제조하였다.
반응식 1-1
Figure PCTKR2012002189-appb-I000010
반응식 1-2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000011
상기 제조된 하이드라진 염을 이용하여 알킬클로로포르메이트를 이용한 mixed anhydride법으로 활성화시킨 글루탐산 유도체와 반응시킨 결과 97% 이상의 순도로 라말린을 분리할 수 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 스케일 업할 경우에도 평균 약 50% 이상의 수율을 얻을 수 있었으며. 그 순도도 97% 이상 매우 높음을 확인할 수 있었다.
아울러, 상기와 같이 하이드록실기를 별도로 보호하는 단계를 거치지 않는 본 발명에 따른 방법은 별도의 보호기를 형성시키는 과정이 수행되지 않으므로 2 내지 3 단계가 줄어드는 장점이 있다. 아울러, 하이드록실기를 벤질기 등으로 보호하는 경우 2 내지 3 단계의 공정을 거쳐서 보호된 출발물질로 제조하게 되므로 생산공정의 비용이 훨씬 높아지므로, 비용절감측면에서 장점을 가진다.
한편, 상기 화학식 3의 하이드라진 염 화합물은 R2가 하이드록시 보호기임을 특징으로 할 수 있는데, 하이드록시기를 보호할 수 있는 것이면 어떤 것이든 사용가능하나 바람직하게는 벤질기를 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다. 이러한 하이드록시 보호기는 이후의 단계에서 수소화 반응 수행 시 제거되게 된다.
본 발명의 다른 실시예에서는 벤질기를 사용하여 하이드록시 아닐린의 하이드록시를 보호한 화학식 12의 화합물을 사용하여 반응을 수행하였는데, 그 결과 평균 수율이 약 90~92%로 매우 높게 나타났다. 즉, 본 발명에 따른 하이드록시기가 보호된 하이드록시아닐린을 이용한 방법을 이용하여서는 매우 높은 수율로 라말린의 생산이 가능함을 확인할 수 있었다.
한편, 본 발명에 있어서, 화학식 3의 하이드라진 염 화합물 형성 시 사용되는 산은 활성화된 화학식 2의 글루탐산 유도체와 커플링 반응을 수행할 수 있도록 하이드라진 염화에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않으며, 예시적으로 염산, 브롬산, 요오드산 또는 P-톨루엔설포닉 산(P-Toluenesulfonic Acid) 등을 사용할 수 있다.
아울러, 상기 방법에 따라 라말린 전구체를 제공할 수 있으며, 이에 본 발명은 다른 관점에서, 다음 단계를 포함하는 라말린 전구체의 합성방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 4의 라말린 전구체를 생성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000012
화학식 3
Figure PCTKR2012002189-appb-I000013
화학식 4
Figure PCTKR2012002189-appb-I000014
상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이며;
X는 산 (Acid)임.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 방법을 적용한 하기 화학식 16의 화합물의 합성방법에 관한 것이다. 상세하게는 하기 화학식 16의 화합물의 합성방법은 하기 화학식 17로 표시되는 아미노산 유도체와 하기 화학식 18으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 16
Figure PCTKR2012002189-appb-I000015
화학식 17
Figure PCTKR2012002189-appb-I000016
화학식 18
Figure PCTKR2012002189-appb-I000017
상기 화학식에서, R3,R4,R5,R6,R7은 수소, 하이드록실기 또는 하이드록실 알킬기이고;
R8는 수소 또는 알킬기, 아실기이며;
R9는 수소 또는 알킬기 이며;
n는 1, 2, 3, 4 또는 5임.
이때, 상기 아미노산 유도체는 n=1인 경우, 아스파틱산 (Aspartic acid) 유도체이고, n=2인 경우 글루탐산 (Glutamic acid) 유도체이며, n=3인 경우 2-Aminoadipic acid 유도체이며, n=4인 경우 2-Aminopimelic acid 유도체이며, n=5인 경우는 2-Aminooctanedioic acid 유도체임을 특징으로 할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 라말린의 합성예 1
1-1: 하이드라진 염의 제조
반응식 1-1
Figure PCTKR2012002189-appb-I000018
4구 1리터 플라스크에 상기 화학식 6의 화합물 (2-아미노페놀) 50g (0.46 mol)과 메탄올 (MeOH) 500 ml (11.5 mol)을 투입하고, 충분히 교반하면서 내용물을 모두 용해시켰다.
별도의 500 ml flask에 NaCl 134 g(2.3 mol)을 투입한 후 적하 깔대기 (dropping funnel)에 농황산(H2SO4)을 113 g(1.15 mol)을 채워 넣었다. 깔대기 (Funnel)의 H2SO4를 서서히 첨가하면서 발생된 HCl gas를 위 1 L flask에 주입하면서 교반을 진행하였다.
가스 발생이 완료되면, 별도의 500 ml flask를 제거한 후 HCl gas가 주입된 반응기를 15 hr 이상 교반을 진행하였다.
반응 완료 후 반응기 내부를 N2퍼지(purge)한 후 감압 농축하여 용매를 약 3/4정도 (400 ml)를 제거한 후 ethyl acetate(EA) (1 L)를 추가하여 고체를 생성시키면서 30분 이상 교반하였다.
얻어진 고체는 2-aminophenol의 HCl 염으로써 에틸아세테이트(EA):Hexane(3:7) 용액 200 ml로 세척 후 진공건조 한 후, 건조가 완료된 후 화학식 7의 화합물 60 g (수율:90%)을 얻어냈다.
반응식 1-2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000019
Ice bath가 설치된 1 L flask에 화학식 7의 화합물 60 g (0.41 mol)과 에탄올(EtOH) 300 ml를 투입한 후 교반하여 내용물을 모두 용해시키고, 반응기의 내부온도는 -5~0 ℃로 유지시켰다.
Isopentyl nitrite 55.3 g(0.41 mol)과 에탄올 200 ml를 혼합한 용액을 위 반응기에 투입하고 0.5~1.0 hr 동안 교반시키면서 Diazonium salt 용액을 제조하였다.
별도의 ice bath 및 mechanical stirrer가 설치된 2 L flask에 SnCl2156.3g(0.82mol), p-toluenesulfonic acid(TsOH) 78.4g(0.41mol) 및 EtOH 500 ml를 혼합하여 교반을 진행하였다.
2 L flask의 온도를 0~5 ℃로 계속 유지하면서 앞에서 제조한 diazonium salt solution을 서서히 첨가하고, 계속하여 1 hr 이상 진행하였다.
반응완료 후 반응기에 에틸 에테르(Et2O) 500 ml를 투입하여 10 분 동안 교반진행 한 후 석출된 고체를 여과하였다. 여과된 케이크는 에틸아세테이트(EA) 200 ml, hexane 400 ml로 추가 세척한 후 건조하여 화학식 9의 하이드라진 염 98 g(수율: 80%)를 얻었다.
1-2: 글루탐산 유도체의 제조 및 라말린의 합성
반응식 1-3
Figure PCTKR2012002189-appb-I000020
Ice bath가 설치된 500 ml flask에 화학식 5의 화합물 (N-Carbobenzyloxy-L-Glutamic acid alphabenzyl ester, 시약급) 30 g (0.08 mol)과 tetrahydrofuran(THF) 150 ml를 투입한 후 교반하여 내용물을 모두 용해시키고, 반응기 내부온도는 -5~0 ℃로 유지하였다.
트리에틸아민(TEA) 8.2 g(0.08 mol)과 THF 30 ml를 혼합한 용액을 위 반응기에 20~30분 동안 서서히 투입하고 추가로 0.5~1.0 hr 동안 교반을 진행하면서 반응기 내부온도는 -5 ℃로 유지하였다.
Ethylchloroformate(ECF) 8.8 g(0.08 mol)과 THF 50 ml를 혼합한 용액을 위 반응기의 온도를 -10~-5 ℃로 유지하면서 서서히 첨가한 후 추가반응을 2.0 hr 이상 진행시켰다(A 용액).
별도의 ice bath가 설치된 1 L flask에 화학식 9의 하이드라진 염 25.2 g(0.085 mol), TEA 17.0g(0.16 mol) 및 THF 200 ml, H2O 60ml를 혼합하여 내부온도는 -5 ℃로 유지시키면서 반응을 준비시켰다.
상기 항에서 제조한 A용액을 1 L flask에 서서히 첨가한 후, 반응기의 온도를 상온으로 올려서 20 hr 이상 반응시켰다.
반응 완료 후 THF를 감압/증류 제거한 후 에틸아세테이트(EA) 500 ml와 H2O 200ml를 투입하여 10 분간 교반시킨 후 층을 분리하였다. 분리된 유기(EA)층을 5% HCl 수용액으로 세척처리 한 후 다시 증류수로 1회 추가 세척 후 층 분리하여 감압 농축하였다.
용매(EA)를 농축시키면 오일(oil) 상의 생성물을 얻을 수 있으며, 메탄올(MeOH) 250 ml에 용해시키고, 압력반응기로 투입하였다. 촉매로서 10% Pd/C 3~5 g 투입시키고, 압력반응기에서 수소가스(H2)를 주입하여 1~2 기압 유지하면서 수소화반응을 수행시켜 Benzyl기를 탈보호반응을 시켰다. 20 hr 이상 반응이 완료되면 사용된 촉매를 cellite 여과조제를 이용하여 여과제거하고, 여과 케이크인 촉매층을 메탄올로 세척하여 여액과 혼합하여 감압/농축하였다. 이때, MeOH의 농축은 고체가 보이기 시작되는 시점까지 (약 4/5 제거시점)만 진행하고, 용액에 MeCN(또는 THF 등)을 추가하여 생성물을 결정화 생성시켰다. 이 후 여과하고, 아세토니트릴(MeCN)으로 추가 세척 후 상온에서 진공건조하여 회백색 고체 (off- white solid)의 라말린(화학식 1) 12.4그램 (전체 수율: 61%) 얻었으며, HPLC분석 (분석조건: Column: Capcellpak C18, Mobile = MeCN:H2O(0.1% TFA), UV파장=220 nm, Flow = 0.5 ml/min) 결과 97% 이상의 순도를 보였으며, H-NMR결과는 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이 천연물의 라말린과 일치하였다. 도 1은 상기 합성된 화학식 1의 라말린의 분석결과이며, 도 2는 천연물의 라말린의 데이터이다.
1-3: 결정화 용매 변경에 따른 결과 실험
실시예 1-1 및 1-2에 기재된 방법에 따라, 추가적으로 결정화 용매를 변경하거나 화학식 5의 글루탐산 유도체의 양을 변경하여 반복하여 라말린을 제조한 다음, 그 수율 및 순도를 비교하여 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2012002189-appb-T000001
그 결과, 스케일 업한 경우에도 평균 약 50% 이상의 수율로 안정적으로 라말린을 제조할 수 있으며, 그 순도가 약 97%로 매우 높음을 볼 수 있었다. 특히 바람직하게는 용매로 THF를 사용하는 경우 수율을 약 13 내지 16% 정도 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 2: 라말린의 합성예 2
2-1: 하이드라진 염의 제조
반응식 2-1
Figure PCTKR2012002189-appb-I000021
3L 반응기에 교반기, 온도계, 콘덴서를 설치하고, 화학식 12의 화합물 85.0g(0.3606mol), 증류수 1000ml 를 투입하고 교반을 실시하였다. NaNO239.81g(0.5770mol)을 H2O300ml에 용해시킨 후 적하 깔대기 (dropping funnel)에 넣었다. 3L 반응기의 온도를 0 ℃로 냉각시키고 NaNO2용액을 동일온도 조건에서 약 1hr 동안 천천히 투입하며, 투입완료 후 동일온도에서 약 1hr 동안 교반을 실시하였다.
6M HCl 용액을 제조하고 SnCl2225.61g을 투입하여 용해시키고, 적하 깔대기에 넣었다. 동일 온도에서 SnCl2/HCl용액을 동일 온도조건에서 적하 깔대기를 사용하여 약 2hr 에 걸쳐서 투입하고, 약 2hr 동안 추가로 반응을 더 시켰다. 미리 제조된 12.5M NaOH 를 사용하여 pH 를 11 이상으로 조절하였다. 중화처리 후 Ethyl Ether 800ml 로 2 회에 걸쳐서 추출하였다. H2O층은 폐기한 후 모아진 Ether 층을 탈수한 후에, HCl gas 를 투입하여 염산염을 제조하였다. 제조된 염산염을 여과하고, n-Hexane 으로 세척 후 건조시켜서 화학식 14의 하이드라진 염을 제조하였다.
사용된 시약의 물질수지(Material Balance)는 다음과 같다.
표 2
Figure PCTKR2012002189-appb-T000002
상기 방법에 따라 총 12회 반복하여 실험을 수행한 결과는 하기 표 3과 같다.
표 3
Figure PCTKR2012002189-appb-T000003
표 3에 나타난 바와 같이, 화학식 14의 하이드라진 염의 제조 시 평균적인 수율은 약 75~80% 인 것으로 나타났으며, 반응 후 결과는 HPLC 및 1H-NMR (도 3)을 통하여 결과를 확인하였다.
2-2: 글루탐산 유도체의 제조 및 라말린의 제조
반응식 2-2
Figure PCTKR2012002189-appb-I000022
3L 반응기에 냉각기, 온도계, 교반기를 설치하고 화학식 5의 화합물 92.58g(0.2493mol), Methylene chloride(MC) 1000ml 투입 후 교반을 실시하였다. 반응기 내부온도를 0 ℃로 냉각하고 Triethylamine(TEA) 30.26g(0.2991mol)을 반응기에 천천히 투입 후 약 30min 동안 교반을 실시하였다. 반응기 내부 온도를 -15℃로 냉각하고 Ethylchloroformate(ECF) 32.46g(0.2991)을 적하 깔대기 (dropping funnel)을 이용하여 동일 온도조건에서 반응기에 약 1hr 동안 투입하고, 동일 온도에서 약 1hr 동안 반응을 실시하였다. 반응기 내부온도를 -2 ~ 0 ℃ 로 조절하여 약 2hr 동안 추가 반응하여 화학식 10의 화합물을 제조하였다.
별도의 1L 반응기를 준비하고 화학식 14의 화합물 75.0g(0.2991mol), MC 500ml 투입하고, TEA 30.26g(0.2991mol)을 투입하여 약 30min 교반시킨 후 dropping funnel 으로 옮겼다(화학식 14의 화합물 용액).
3L 반응기 내부 온도를 다시 -15℃로 냉각하고 보관된 화학식 14의 화합물 (free salt)용액을 동일 온도에서 반응기에 약 4 시간 동안 천천히 투입 후 교반을 실시하고, 내부온도를 상온으로 조절하여 overnight 반응을 실시하였다. 반응 완료 후 증류수, 1N HCl, 0.5N NaHCO3, 증류수 순으로 유기층을 세척하여 층분리하고, 수층은 폐기하고 유기층을 모았다. 모아진 MC 층은 탈수한 후, 증발 농축하여 crude 화학식 15 (141.5g, 100%)을 얻었다. 이 생성물은 Ethyl acetate(EA)와 n-Hexane 으로 결정화하고 여과하여 화학식 15의 화합물을 130.1g(수율 92%)얻었다.
표 4
Figure PCTKR2012002189-appb-T000004
한편, 제조된 화학식 15의 화합물의 H-NMR 데이터는 도 4와 같다.
그 다음, 고압반응기에 화학식 15의 화합물 80.0g(0.14mol), Methanol 800ml, 10%Pd/C 8.0g 투입 후 수소를 이용하여 10~20psi 압력을 조절하여 탈벤질화 반응을 24 시간 실시하였다. 샘플을 채취하여 반응이 완료되었으면 촉매를 여과 제거하고, 여액은 감압 증발 농축하여 crude 화합물 (화학식 1) (35.45g, 100%)을 얻었다. 농축된 생성물을 EA 500ml 투입하여 약 2 시간 이상 충분히 혼합시켜 생성된 결정을 여과하고 건조하여 최종 제품인 라말린 (화학식 1)을 32g(수율 90.2%)로 수득하였다.
상기 방법에 따라 총 5회 반복하여 실험을 수행한 결과는 하기 표 5와 같다.
표 5
Figure PCTKR2012002189-appb-T000005
표 5에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 라말린의 제조 시 평균적인 수율은 약 90~92% 인 것으로 나타났으며, 반응 후 결과는 H-NMR (도 5 및 6)을 통하여 결과를 확인하였다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 라말린의 합성방법은 DMF와 같은 독성이 심한 용매의 사용 없이도 간단한 공정으로 안정적인 수율로 항산화 및 항염증 효과가 뛰어난 라말린을 합성할 수 있게 하는 장점이 있다. 아울러, 본 발명에 따른 방법은 가격 경쟁력이 있으며 고수율로 라말린을 제공할 수 있어, 라말린의 대량생산을 가능하게 한다.
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시키는 단계; 및 상기 반응에 의하여 생성된 화학식 4의 화합물에 수소화 반응을 수행하여 화학식 1의 라말린을 제조하는 단계를 포함하는 라말린의 합성방법:
    화학식 1
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000023
    화학식 2
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000024
    화학식 3
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000025
    화학식 4
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000026
    상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
    R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이며;
    X는 산 (Acid)임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체는, 하기 화학식 5의 글루탐산 유도체에 R1-O-CO-Cl의 구조를 가지는 알킬클로로포르메이트 (Alkylchloroformate)를 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    화학식 5
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000027
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 5의 글루탐산 유도체는 글루탐산의 아미노기를 카르보벤질옥시기(carbobenzyloxy)로 보호하고 알파 카르복실기를 벤질기로 에스테르화하여 제조한 것임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물은 2-하이드록시아닐린 (2-hydroxy aniline) 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시아닐린의 산염을 아조화시킨 후 환원하여 제조된 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 치환기를 가지는 알킬 또는 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R2는 하이드록시 보호기인 벤질기인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 산은 염산, 브롬산, 요오드산 또는 P-톨루엔설포닉 산(P-Toluenesulfonic Acid)인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 4의 라말린 전구체를 생성시키는 단계를 포함하는 라말린 전구체의 합성방법:
    화학식 2
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000028
    화학식 3
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000029
    화학식 4
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000030
    상기 화학식에서, R1은 알킬이고;
    R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이며;
    X는 산 (Acid)임.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 글루탐산 유도체는, 하기 화학식 5의 글루탐산 유도체에 R1-O-CO-Cl의 구조를 가지는 알킬클로로포르메이트 (Alkylchloroformate)를 반응시켜 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    화학식 5
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000031
  12. 하기 화학식 17로 표시되는 아미노산 유도체와 하기 화학식 18으로 표시되는 하이드라진 염 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 16의 화합물의 합성방법:
    화학식 16
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000032
    화학식 17
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000033
    화학식 18
    Figure PCTKR2012002189-appb-I000034
    상기 화학식에서, R3,R4,R5,R6,R7은 수소, 하이드록실기 또는 하이드록실 알킬기이고;
    R8는 수소 또는 알킬기, 아실기이며;
    R9는 수소 또는 알킬기 이며;
    n는 1, 2, 3, 4 또는 5임.
PCT/KR2012/002189 2012-01-19 2012-03-26 글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법 WO2013108959A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280067661.5A CN104379558B (zh) 2012-01-19 2012-03-26 利用谷氨酸衍生物和羟基苯胺或羟基被保护的羟基苯胺合成拉马琳以及拉马琳前体的方法
US14/372,787 US9284266B2 (en) 2012-01-19 2012-03-26 Method for synthesizing ramalin and ramalin precursor by using glutamic acid derivative and hydroxy aniline or hydroxy aniline having protected hydroxy group
EP12865775.6A EP2816028B1 (en) 2012-01-19 2012-03-26 Method for synthesizing ramalin by using a glutamic acid derivative and hydroxy aniline or hydroxy aniline having protected hydroxy group

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120006366A KR101371045B1 (ko) 2012-01-19 2012-01-19 글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법
KR10-2012-0006366 2012-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013108959A1 true WO2013108959A1 (ko) 2013-07-25

Family

ID=48799369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2012/002189 WO2013108959A1 (ko) 2012-01-19 2012-03-26 글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9284266B2 (ko)
EP (1) EP2816028B1 (ko)
KR (1) KR101371045B1 (ko)
CN (1) CN104379558B (ko)
WO (1) WO2013108959A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102048869B1 (ko) * 2017-10-31 2019-11-27 케이에스랩(주) 중금속 주석을 사용하지 않는 라말린의 합성방법
KR102393317B1 (ko) * 2017-10-31 2022-05-03 광주과학기술원 글루탐산 유도체 및 이를 포함하는 조성물
CN109652477A (zh) * 2018-10-17 2019-04-19 许传高 一种提高谷氨酸发酵中后期转化率的方法
CN109706196A (zh) * 2018-10-17 2019-05-03 许传高 谷氨酸和菌体蛋白的共生产方法
CN109706197A (zh) * 2018-10-17 2019-05-03 许传高 一种制备分离谷氨酸和蛋白膏的工艺
KR20230070702A (ko) * 2021-11-15 2023-05-23 한국해양과학기술원 신규한 라말린 유도체 및 이의 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100005255A (ko) 2008-07-07 2010-01-15 대라종합건설(주) 균일한 난방효과를 지닌 황토시공공법
KR20100052130A (ko) 2008-11-10 2010-05-19 한국해양연구원 신규 화합물인 Ｒａｍａｌｉｎ 및 그 용도

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3288848A (en) * 1964-12-21 1966-11-29 Upjohn Co Alpha-amino dibasic acid hydrazides
EP2346519B1 (en) 2008-10-02 2015-12-02 George Zabrecky Methods and formulations for treating chronic liver disease
KR101290745B1 (ko) 2010-06-03 2013-07-29 한국해양과학기술원 라말린을 함유하는 염증질환 또는 면역질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101182334B1 (ko) * 2010-07-14 2012-09-20 한국해양연구원 라말린의 합성방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100005255A (ko) 2008-07-07 2010-01-15 대라종합건설(주) 균일한 난방효과를 지닌 황토시공공법
KR20100052130A (ko) 2008-11-10 2010-05-19 한국해양연구원 신규 화합물인 Ｒａｍａｌｉｎ 및 그 용도
KR101025612B1 (ko) * 2008-11-10 2011-03-30 한국해양연구원 신규 화합물인 Ｒａｍａｌｉｎ 및 그 용도

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMADJIN V.: "The lichen symbiosis", 1993, WILEY, pages: 1 - 6
BEHERA, B.C. ET AL., LEBENSM. WISS. TECHNOL., vol. 39, 2006, pages 805
BHATTARAI H. D. ET AL.: "Thin layer chromatography analysis of antioxidant constituents of lichens from Antarctica.", J. NAT. MED., vol. 62, 2008, pages 481 - 484, XP055157233 *
MULLER, K., APPL. MICROBIOL. BIOTECHNOL., vol. 56, 2001, pages 9 - 16
PAUDEL BABITA ET AL.: "Ramalin, a novel nontoxic antioxidant compound from the Antarctic lichen Ramalina terebrata.", PHYTOMEDICINE., vol. 18, 2011, pages 1285 - 1290, XP028332359 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2816028A4 (en) 2015-08-26
KR101371045B1 (ko) 2014-03-14
CN104379558B (zh) 2019-04-02
US9284266B2 (en) 2016-03-15
US20150038733A1 (en) 2015-02-05
KR20130085306A (ko) 2013-07-29
EP2816028B1 (en) 2019-11-27
CN104379558A (zh) 2015-02-25
EP2816028A1 (en) 2014-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013108959A1 (ko) 글루탐산 유도체와 하이드록시 아닐린 또는 하이드록시기가 보호된 하이드록시 아닐린을 이용한 라말린 및 라말린 전구체의 합성방법
WO2020145513A1 (ko) L-글루포시네이트 중간체 및 l-글루포시네이트 제조 방법
WO2011071314A2 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
WO2012030106A2 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
WO2011004980A2 (ko) 트리사이클릭 유도체의 제조방법
EP3262025A1 (en) Novel intermediates for preparing dpp-iv inhibitors, preparing method thereof and preparing method of dpp-iv inhibitors using the same
WO2019066467A1 (ko) (2r)-2-(2-메톡시페닐)-2-(옥산-4-일옥시)에탄-1-올 화합물의 신규 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2019168269A1 (ko) 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법
WO2012148246A2 (en) A preparation method of sitagliptin
WO2021118003A1 (ko) 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
WO2014010990A1 (en) Novel pyridine derivatives and method for preparation of intermediate compound for producing sulfonylurea herbicides using the same
WO2012044043A2 (en) Novel method of preparing benzoimidazole derivatives
WO2016108623A1 (en) Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein
WO2014027826A1 (ko) 부테놀라이드계 화합물과 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2023277590A1 (ko) 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
WO2022146093A1 (ko) 이소시아네이트 화합물의 제조 방법
WO2021194244A1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
WO2021246611A1 (ko) 2차 또는 3차 아마이드로부터 1차 아마이드 화합물의 제조 방법
WO2022220610A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2015178663A1 (en) An improved manufacturing method of zabofloxacin
WO2019088800A2 (ko) 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법
WO2022092835A1 (ko) 대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법
WO2016159666A2 (ko) 결정형 및 이의 제조방법
WO2017018835A1 (en) Method of preparing tdm-621
WO2017111387A1 (ko) 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12865775

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012865775

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14372787

Country of ref document: US