WO2017111387A1 - 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2017111387A1
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formula
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hydroxy
tridecyl
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주영협
유재원
김용진
노호식
이존환
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(주)아모레퍼시픽
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    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel pseudoceramide compounds and methods for their preparation.
  • the surface of human skin is protected by the stratum corneum, and keratinocyte lipids in the constituents of the stratum corneum form a layered structure, which contributes to maintaining the skin's basic functions.
  • Keratinocyte intercellular lipids consist of ceramides, cholesterol, free fatty acids, and the like. Among them, ceramide plays a central role in maintaining the moisture and barrier function of the stratum corneum, and when the content of ceramide in the stratum corneum decreases, the protective barrier function of the stratum corneum is reduced and various skin diseases are worsened.
  • ceramides are used to extract from a variety of flora and fauna or microorganisms.
  • ceramides present in these animals and plants and microorganisms are extremely small, and are difficult to extract and have a high production cost.
  • the ceramide derived from nature is very low solubility in raw materials such as solvents commonly used in cosmetics, there is a problem that it is difficult to include in the product in a sufficient amount to exhibit the efficacy.
  • the present inventors have completed the present invention as a result of trying to synthesize a similar ceramide compound having a structure similar to that of natural ceramide but having improved physical properties such as solubility.
  • the present invention provides a novel pseudo ceramide compound represented by the following formula (1).
  • R 1 is a C9 to C23 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group unsubstituted or substituted with a hydroxy group
  • R 2 , R 3 , and R 4 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen or an alkyl group of C1 to C4,
  • X is , or to be.
  • the saturated aliphatic hydrocarbon group of C9 to C23 referred to herein may be linear or branched as the carbon-carbon bond is composed of only a single bond, for example, nonanyl group (C9: 0, nonanyl), decanyl group (C10 : 0, decanyl), undecanyl group (C11: 0, undecanyl), dodecanyl group (C12: 0, dodecanyl), tridecanyl group (C13: 0, tridecanyl), tetradecanyl group (C14: 0, tetradecanyl), Pentadecaneyl group (C15: 0, pentadecanyl), Hexadecaneyl group (C16: 0, hexadecanyl), Heptadecanyl group (C17: 0, heptadecanyl), Octadecanyl group (C18: 0, octadecanyl), Nonadecanyl group (C19: 0, nonadecanyl), icosany
  • the C9 to C23 unsaturated aliphatic hydrocarbon group mentioned in the present specification includes one or more carbon-carbon double bonds or triple bonds and may be linear or branched, for example, nonenyl (C9: 1, nonenyl), Deceenyl (C10: 1, decenyl), undecenyl (C11: 1, undecenyl), dodecenyl (C12: 1, dodecenyl), tridecenyl (C13: 1, tridecenyl), tetradecenyl (C14: 1 , tetradecenyl), pentadecenyl group (C15: 1, pentadecenyl), hexadecenyl group (C16: 1, hexadecenyl), heptadesenyl group (C17: 1, heptadecenyl), octadecenyl group (C18: 1, octadecenyl), nona
  • R 1 may be a tridecaneyl group, a tetradecaneyl group, a pentadecaneyl group, a hexadecaneyl group, or a heptadecanyl group, and more specifically, may be a tridecanyl group, a pentadecaneyl group, or a heptadecanyl group.
  • alkyl group of C1 to C4 referred to herein may be a methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, or butyl group, but is not limited thereto.
  • R 2 , R 3 , and R 4 may be the same as or different from each other, and each independently hydrogen or a methyl group, and more specifically, a methyl group.
  • the compound of Formula 1 according to the present invention forms an asymmetric molecular structure including a tocopherol moiety, and thus, improved physical properties, such as high solubility, may be expected as compared to conventional pseudoceramide compounds having a symmetrical structure.
  • improved physical properties such as high solubility
  • it may provide an antioxidant effect to prevent aging of the biofilm.
  • the compounds of formula 1 of the present invention include all isomers unless otherwise specified.
  • the isomers include structural isomers and stereoisomers, wherein the stereoisomers include both optical isomers such as R / S isomers and diastereomers such as E / Z isomers.
  • the present invention also provides a method for preparing a pseudo ceramide compound of Formula 1.
  • Method for preparing a compound of formula 1 of the present invention can be represented by the following scheme 1, the step of reacting the compound of formula 2 and formula 3 to obtain a compound of formula 4;
  • R 1 is a C9 to C23 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group unsubstituted or substituted with a hydroxy group
  • R 2 , R 3 , and R 4 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen or an alkyl group of C1 to C4,
  • Y is alkylidene, ethylidene, isopropylidene, cyclohexylidene, benzylidene or p-methoxybenzylidene,
  • L 1 is a leaving group, and may be, for example, a hydroxy group, a halogen, an acyloxy group of C 1 to C 4, an alkyl carbonate group of C 1 to C 4, or an alkoxy group of C 1 to C 4.
  • the halogen is F, Cl, Br or I
  • the acyloxy group of C1 to C4 may be formate, acetate, propinoate, or butanoate
  • the alkyl carbonate group of C1 to C4 is methyl carbonate, ethyl carbonate , Propylcarbonate or butyl carbonate
  • the C1 to C4 alkoxy group may be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or butoxy.
  • a compound of Formula 4 may be prepared by reacting a compound of Formula 2 with a compound of Formula 3.
  • R 1 to R 4 , X, Y and L 1 in Scheme 2 are as defined above.
  • this step may be by nucleophilic acyl substitution or nucleophilic substitution.
  • the nucleophilic acyl substitution reaction or nucleophilic substitution reaction is not particularly limited in the present invention can be carried out for 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours in the range of 10 to 200 °C, preferably 10 to 100 °C. have.
  • the solvent used is preferably an organic solvent, typically chloroform, dimethylformamide (DMF), methylene chloride (MC), diisopropyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamide (DMA) , Dimethyl sulfoxide (DMSO), chlorobenzene, toluene, benzene, acetone and one selected from the group consisting of a mixed solvent thereof is possible, for example, chloroform, methylene chloride or acetone is used.
  • organic solvent typically chloroform, dimethylformamide (DMF), methylene chloride (MC), diisopropyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylacetamide (DMA) , Dimethyl sulfoxide (DMSO), chlorobenzene, toluene, benzene, acetone and one selected from the group consisting of a mixed solvent thereof is possible, for example, chloro
  • the reaction may further include a base, and for example, a base such as triethylamine, potassium carbonate, carbodiimide, or the like may be used.
  • a base such as triethylamine, potassium carbonate, carbodiimide, or the like may be used.
  • the compound of Formula 2 may be prepared by the method represented by Scheme 3. That is, the compound of Formula 2 is 1,3-diol in the starting material tris (hydroxymethyl) aminomethane, 2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol, Formula 5)
  • a compound of formula 6 may be prepared by introducing a protecting group, and the compound of formula 6 may be prepared by reacting the compound of formula 7 having a fatty acid group.
  • tris (hydroxymethyl) aminomethane hydrochloride may be used as the starting material.
  • R 1 and Y are as defined above, L 2 may be a leaving group, such as halogen, C1 to C4 acyloxy group, C1 to C4 alkyl carbonate group or C1 to C4 alkoxy group. .
  • the compound of formula 5, the compound for introducing a protecting group to the 1,3-diol of the compound of formula 5, the compound of formula 6, and the compound of formula 7, which are the reactants of Scheme 2, may be prepared by various manufacturers including Aldrich. It can be purchased and used or manufactured by yourself.
  • the 1,3-diol protecting group is not particularly limited in the present invention, various protecting groups known in the art may be used. For example, methylidene acetal, ethylidene acetal, isopropylidene ketal, cyclohexylidene ketal, benzylidene ketal, or p-methoxybenzylidene acetal protecting group can be used. In one embodiment of the present invention, an isopropylidene ketal protecting group was introduced using dimethoxypropane.
  • the compound of formula 6 prepared by introducing a protecting group may be reacted with the compound of formula 7 to prepare a compound of formula 2 having a fatty acid group introduced through an amide bond.
  • the compound of formula (7) is not particularly limited in the present invention, any one that satisfies the above definition, specifically palmitoyl chloride (CH 3 (CH 2 ) 14 COCl), myristoyl chloride (CH 3 (CH 2 ) 12 COCl), or stearoyl chloride (CH 3 (CH 2 ) 16 COCl).
  • palmitoyl chloride CH 3 (CH 2 ) 14 COCl
  • myristoyl chloride CH 3 (CH 2 ) 12 COCl
  • stearoyl chloride CH 3 (CH 2 ) 16 COCl
  • reaction conditions, temperature, pressure, time, etc. of each reaction is not particularly limited in the present invention, it may be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the compound of Chemical Formula 3 may be prepared by the step of reacting the compound of Chemical Formula 8 with the compound of Chemical Formula 9 or Chemical Formula 10.
  • R 2 to R 4 and X are as described in Scheme 1, n is 1 or 2, A and B are the same as or different from each other, and each independently a hydroxyl group, a halogen, C1 to C4 It is an acyloxy group, C1-C4 alkyl carbonate group, or C1-C4 alkoxy group.
  • the compound of Formula 8 includes ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -tocopherol and derivatives derived therefrom, and may be purchased or used directly by various manufacturers including Aldrich.
  • the compound of Formula 9 or Formula 10 is a linker , or As a compound for introducing into the formula (8), any of the above definitions are possible.
  • the linker compound of Formula 9 may be succinic anhydride
  • the linker compound of Formula 10 may be Succinic acid, chloroacetyl chloride, or ethyl bromoacetate.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the compound of Chemical Formula 9 or Chemical Formula 10 may be purchased and used commercially, or may be prepared and used directly.
  • reaction conditions are not particularly limited in the present invention, it may be appropriately adjusted by those skilled in the art.
  • the compound of Formula 1 may be prepared by removing a protecting group from the compound of Formula 4.
  • reaction conditions, temperature, pressure, time, etc. of the protecting group removing reaction are not particularly limited, and may be appropriately adjusted according to the protecting group used.
  • the reaction may be by acidic aqueous solution treatment or the addition of hydrogen gas in the presence of a metal catalyst, and in accordance with a preferred embodiment of the present invention may be by acidic aqueous solution treatment.
  • the acid used may be hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, or acetic acid.
  • hydrochloric acid may be used.
  • the condition of the protecting group removing reaction is not particularly limited in the present invention, and may be performed for 0.5 to 72 hours, preferably 1 to 12 hours in the range of -30 to 60 ° C, preferably -30 to 40 ° C.
  • the solvent may be a polar solvent capable of dissolving an acid, and may be one selected from the group consisting of water, lower alcohols of C1-C4, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • tetrahydrofuran may be used.
  • the compound of Formula 1 prepared through the above-described method is a substance having an excellent effect of recovering damaged skin and protecting the skin from external stimuli, and may be used as an effective material for the recovery and prevention of damaged skin.
  • the compound of Formula 1 since the compound of Formula 1 has an asymmetric molecular structure including a tocopherol moiety, improved physical properties, such as improved solubility, can be expected, and when the tocopherol is released due to partial decomposition of pseudoceramide at the site of action, it provides an antioxidant effect. can do.
  • the pseudoceramide compounds of the present invention are applicable to various fields. That is, it may be variously applied to cosmetics, pharmaceuticals, external preparations, food fields, etc. to which natural ceramides, synthetic ceramides, or similar ceramides are conventionally applied.
  • the pseudoceramide compound of the present invention exhibits improved solubility as compared to the existing pseudoceramide compound and can be used as a substitute for natural ceramide, and can provide an antioxidant effect along with skin barrier function enhancement and maintenance effect.
  • the pseudoceramide compound of the present invention can be widely used for external skin preparations and cosmetic compositions.
  • 2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol hydrochloride was used as a starting material (Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2458-2470) (5-amino-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-5-yl) -methanol ((5-Amino-2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-5-yl) -methanol (1.61 g) was dissolved in dichloromethane (50 mL), triethylamine (1.7 mL) was added, and palmitoyl chloride (2.75 g) was added to dichloromethane ( 10 mL) and slowly added dropwise.
  • reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours and washed with dilute hydrochloric acid solution and saturated sodium chloride solution.
  • organic solution layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then recrystallized with dichloromethane and hexane to obtain 2.5 g of a white solid of Formula 20.
  • the compound of formula 20 (2.0 g) obtained in the above process (1) was dissolved in chloroform (20 mL), triethylamine (0.8 mL) was added, and the mixed anhydride filtrate obtained above was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with dilute hydrochloric acid solution and saturated sodium chloride solution.
  • the organic solution layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then the product was separated using column chromatography to obtain 2.2 g of a transparent liquid of Chemical Formula 21.
  • the compound of formula 21 (1.0 g) obtained in the above process (2) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), 3N HCl (3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature. It was confirmed that the starting material disappeared on TLC, diluted with dichloromethane (50mL) and washed with sodium bicarbonate solution and water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then separated by column chromatography to obtain 0.5 g of the compound of Formula 11 above.
  • Example 2 Succinic Acid 3- Hydroxy -2- Hydroxymethyl -2- Tetradecanoylamino -Propyl ester 2,5,7,8 Tetramethyl -2- (4,8,12- Trimethyl - Tridecyl )- Croman Preparation of -6-yl ester compound
  • the compound of formula 22 (3.72 g) obtained in the above process (1) was dissolved in dichloromethane (250 mL), and succinic acid mono- [2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12) -trimethyl-tridecyl) -chroman-6-yl] ester (5.3g) and N - (3- dimethylaminopropyl) - N-ethylcarbodiimide hydrochloride (N - (3-dimethylaminopropyl) - N -ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.3 g) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 12 hours. The reaction solution was washed with water, and the organic solution layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then separated by column chromatography to obtain 3.1 g of the compound of Chemical Formula 23.
  • Example 3 Succinic Acid 3- Hydroxy -2- Hydroxymethyl -2- Octadecanoylamino -Propyl ester 2,5,7,8 Tetramethyl -2- (4,8,12- Trimethyl - Tridecyl )- Croman Preparation of -6-yl ester compound
  • the compound of formula 26 (1 g) obtained in (1) above and the compound of formula 20 (0.8 g) obtained in Example 1 (1) were dissolved in acetone (50 mL), and potassium carbonate (1.32 g) powder was added. After the addition, the mixture was heated to reflux for 12 hours. After the reaction, the reaction solution was filtered and concentrated, diluted with dichloromethane, and washed with dilute hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and then separated by column chromatography to obtain 0.27 g of the compound of Formula 27.
  • 0.1 g of the compound of Formula 15 was obtained by substantially the same method as (3) of Example 1, except that 0.34 g of the compound of Formula 28 obtained in (1) was used instead of the compound of Formula 21. .
  • a compound of Chemical Formula 32 was used in the same manner as in (2) of Example 7, except that the compound of Chemical formula 22 (2.97 g) obtained in Example (1) was used instead of the compound of Chemical Formula 20. g was obtained.
  • a compound of Chemical Formula 33 which was obtained in the same manner as in Example 7, (2), except that the compound of Chemical Formula 24 (3.42 g) obtained in Example (1) was used instead of the compound of Chemical Formula 20. g was obtained.

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Abstract

본 발명은 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 항산화 효과를 제공할 수 있으며, 기존 천연 세라마이드 및 유사 세라마이드 화합물에 비하여 높은 용해도 등 개선된 물성을 나타내어 제형 내 다량으로 포함될 수 있다. 따라서, 상기 유사 세라마이드 화합물은 화장품, 의약제재, 외용제, 식품분야 등 다양하게 적용될 수 있다.

Description

유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
본 출원은 2015년 12월 24일자 한국 특허 출원 제10-2015-0186636호 및 2016년 12월 13일자 한국 특허 출원 제10-2016-0169877호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
사람의 피부의 표면은 각질층으로 보호되고 있으며, 각질층의 구성성분 중에서 각질 세포간 지질은 층상구조를 형성하여 피부의 기본작용을 유지하는 데 기여한다.
각질 세포간 지질은 세라마이드, 콜레스테롤, 유리 지방산 등으로 이루어진다. 이 중 세라마이드는 각질층의 수분 유지와 장벽 기능에 중심적 역할을 하며, 각질층에서 세라마이드의 함량이 감소하게 되면 각질층의 보호 장벽 기능이 감소 되고 다양한 피부질환이 악화 되는 것으로 알려져 있다.
한편, 피부노화 또는 외부의 자극에 의해 각질층이 손상되어 각질층 내의 세라마이드의 함량이 감소할 경우, 세라마이드를 외부에서 보충함으로써 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부를 정상상태로 회복시킬 수 있음이 보고되었다. 이에, 피부 장벽 기능을 회복 및 유지시키고, 보습력을 강화할 목적으로 세라마이드를 포함하는 화장료 조성물에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있다.
이러한 세라마이드는 다양한 동식물이나 미생물로부터 추출하여 사용한다. 그러나 이들 동식물 및 미생물에 존재하는 세라마이드는 극히 미량으로, 추출이 어렵고 생산 단가가 높은 문제가 있다. 또한, 천연 유래의 세라마이드는 화장품에 통상적으로 사용되는 용매 등의 원료에 대한 용해도가 매우 낮아서, 효능을 발휘할 수 있을 정도의 충분한 양으로 제품에 포함시키기 어려운 문제가 있다.
이에, 천연 세라마이드를 대체할 수 있는 유사 세라마이드 화합물에 대한 연구 개발이 이루어지고 있다. 일례로, 대한민국 특허공개 제2014-0070474호에 개시된 유사 세라마이드 화합물을 들 수 있다. 이와 같이, 천연 세라마이드와 유사한 구조 및 효과를 가지는 동시에 보다 개선된 물성을 갖는 유사 세라마이드에 대한 연구 개발이 필요한 지속적으로 요구되고 있다.
[선행기술문헌]
대한민국 특허공개 제2014-0070474호, 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
본 발명자들은 천연 세라마이드와 유사한 구조를 가지면서도 용해도 등의 물성이 개선된 유사 세라마이드 화합물을 합성하고자 노력한 결과, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 유사 세라마이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000001
상기에서 R1은 하이드록시기로 치환 또는 비치환된 C9 내지 C23의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고,
R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
X는
Figure PCTKR2016014717-appb-I000002
,
Figure PCTKR2016014717-appb-I000003
또는
Figure PCTKR2016014717-appb-I000004
이다.
본 명세서에서 언급하는 C9 내지 C23의 포화 지방족 탄화수소기는 탄소-탄소간 결합이 단일결합으로만 이루어진 것으로서 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 노난일기(C9:0, nonanyl), 데칸일기(C10:0, decanyl), 운데칸일기(C11:0, undecanyl), 도데칸일기(C12:0, dodecanyl), 트리데칸일기(C13:0, tridecanyl), 테트라데칸일기(C14:0, tetradecanyl), 펜타데칸일기(C15:0, pentadecanyl), 헥사데칸일기(C16:0, hexadecanyl), 헵타데칸일기(C17:0, heptadecanyl), 옥타데칸일기(C18:0, octadecanyl), 노나데칸일기(C19:0, nonadecanyl), 아이코산일기(C20:0, icosanyl), 헨아이코산일기(C21:0, henicosanyl) 도코산일기(C22:0, docosanyl), 또는 트리코산일기(C23:0, tricosanyl)일 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급하는 C9 내지 C23의 불포화 지방족 탄화수소기는 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 1 이상 포함하는 것으로서 직쇄형 또는 분지형일 수 있으며, 예를 들어 노넨일기(C9:1, nonenyl), 데센일기(C10:1, decenyl), 운데센일기(C11:1, undecenyl), 도데센일기(C12:1, dodecenyl), 트리데센일기(C13:1, tridecenyl), 테트라데센일기(C14:1, tetradecenyl), 펜타데센일기(C15:1, pentadecenyl), 헥사데센일기(C16:1, hexadecenyl), 헵타데센일기(C17:1, heptadecenyl), 옥타데센일기(C18:1, octadecenyl), 노나데센일기(C19:1, nonadecenyl), 아이코센일기(C20:1, icosenyl), 헨아이코센일기(C21:1, henicosenyl) 도코센일기(C22:1, docosenyl), 또는 트리코센일기(C23:1, tricosenyl)일 수 있다.
일례로, 상기 R1은 트리데칸일기, 테트라데칸일기, 펜타데칸일기, 헥사데칸일기, 또는 헵타데칸일기일 수 있고, 보다 구체적으로는 트리데칸일기, 펜타데칸일기, 또는 헵타데칸일기일 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급하는 C1 내지 C4의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 또는 부틸기일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
일례로, 상기 R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 메틸기일 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸기일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다:
(1) 숙시닉 애시드 2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터(Succinic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 11)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000005
(2) 숙시닉 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터(Succinic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 12)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000006
(3) 숙시닉 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터(Succinic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 13)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000007
(4) (2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터((2-Hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propoxy)-acetic acid 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 14)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000008
(5) (3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터((3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propoxy)-acetic acid 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 15)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000009
(6) (3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터((3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propoxy)-acetic acid 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester, 화학식 16)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000010
(7) [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 2-hexadecanoylamino-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-propyl ester, 화학식 17)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000011
(8) [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로필 에스터([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-tetradecanoylamino-propyl ester, 화학식 18)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000012
(9) [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로필 에스터([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-octadecanoylamino-propyl ester, 화학식 19)
Figure PCTKR2016014717-appb-I000013
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 토코페롤 모이어티(moiety)를 포함하여 비대칭의 분자구조를 이루는 바, 대칭성 구조를 갖는 기존 유사 세라마이드 화합물에 비하여 높은 용해도 등 개선된 물성을 기대할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물이 작용부위에서 일부 분해되어 토코페롤 모이어티가 방출될 경우, 항산화 효과를 제공하여 생체막의 노화를 방지할 수 있다.
특히, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 특별히 언급하지 않는 한 모든 이성질체를 포함한다. 상기 이성질체는 구조 이성질체 및 입체 이성질체를 포함하며, 이때 입체 이성질체는 R/S 이성질체와 같은 광학 이성질체 및 E/Z 이성질체와 같은 부분입체 이성질체를 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유사 세라마이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있으며, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
상기 화학식 4의 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000014
상기 반응식 1에서,
R1은 하이드록시기로 치환 또는 비치환된 C9 내지 C23의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기고,
R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
X는
Figure PCTKR2016014717-appb-I000015
,
Figure PCTKR2016014717-appb-I000016
또는
Figure PCTKR2016014717-appb-I000017
이고,
Y는 알킬리덴, 에틸리덴, 이소프로필리덴, 시클로헥실리덴, 벤질리덴 또는 p-메톡시벤질리덴이고,
L1은 이탈기로서, 예를 들어 하이드록시기, 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기일 수 있다.
이때, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I 이고, C1 내지 C4의 아실옥시기는 포르메이트, 아세테이트, 프로피노에이트, 또는 부타노에이트일 수 있고, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기는 메틸 카보네이트, 에틸 카보네이트, 프로필카보네이트 또는 부틸 카보네이트일 수 있고, C1 내지 C4의 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시일 수 있다.
이하 각 단계별로 설명한다.
(1) 화학식 4의 화합물의 제조
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응을 통해 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000018
상기 반응식 2에서 R1 내지 R4, X, Y 및 L1은 위에서 정의된 바와 같다.
일례로, 본 단계는 친핵성 아실 치환반응 또는 친핵성 치환반응에 의할 수 있다. 상기 친핵성 아실 치환반응 또는 친핵성 치환반응은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며 10 내지 200℃, 바람직하기로 10 내지 100℃의 범위에서 0.5~72시간, 바람직하게는 1~12시간 동안 수행할 수 있다.
이때 사용하는 용매는 유기 용매가 바람직하며, 대표적으로 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF), 메틸렌클로라이드(MC), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠, 아세톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 일례로 클로로포름, 메틸렌클로라이드 또는 아세톤을 사용한다.
상기 반응은 필요한 경우 염기를 더욱 포함할 수 있으며, 일례로 트리에틸아민, 탄산칼륨, 카보디이미드(carbodiimide) 등의 염기를 사용할 수 있다.
본 단계의 출발물질인 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 시판되는 것을 구입하여 사용하거나 직접 제조하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 후술하는 바와 같이 직접 제조하여 사용하였다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 2의 화합물은 반응식 3으로 표시되는 방법에 의하여 제조될 수 있다. 즉, 화학식 2의 화합물은 출발물질인 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(tris(hydroxymethyl)aminomethane, 2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol, 화학식 5)에 1,3-디올 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 제조하고, 상기 화학식 6의 화합물과 지방산기를 갖는 화학식 7의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 상기 출발물질로서 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 염산염을 사용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000019
상기 반응식 3에서, R1 및 Y는 위에서 정의된 바와 같고, L2는 이탈기로서, 예컨대 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기일 수 있다.
상기 반응식 2의 반응물질인 화학식 5의 화합물, 화학식 5의 화합물의 1,3-디올에 보호기를 도입하기 위한 화합물, 화학식 6의 화합물, 및 화학식 7의 화합물은 알드리치(Aldrich)를 비롯한 다양한 제조사를 통해 구입하여 사용하거나 직접 제조하여 사용이 가능하다.
상기 1,3-디올 보호기는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 당업계에 공지된 다양한 보호기가 사용될 수 있다. 예컨대, 메틸리덴 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 이소프로필리덴 케탈, 시클로헥실리덴 케탈, 벤질리덴 케탈, 또는 p-메톡시벤질리덴 아세탈 보호기가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 디메톡시프로판을 사용하여, 이소프로필리덴 케탈 보호기를 도입하였다.
다음으로, 보호기 도입을 통해 제조된 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 반응시켜 아미드 결합을 통해 지방산기가 도입된 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직하기로, 화학식 7의 화합물은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 상기 정의를 만족하는 것이면 어느 것이든 사용 가능하고, 구체적으로 팔미토일 클로라이드(CH3(CH2)14COCl), 미리스토일 클로라이드(CH3(CH2)12COCl), 또는 스테아로일 클로라이드(CH3(CH2)16COCl)일 수 있다.
이때 각 반응의 반응 조건, 온도, 압력, 시간 등은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 당업자에 의하여 적절히 조절될 수 있다.
한편, 또 다른 출발물질인 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물과, 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000020
[화학식 9]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000021
[화학식 10]
A-X-B
상기 화학식 8 내지 10에서, R2 내지 R4 및 X는 반응식 1에서 설명한 바와 같고, n은 1 또는 2이고, A 및 B는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기, 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이다.
상기 화학식 8의 화합물은 α-, β-, γ-, 또는 δ-토코페롤과 그로부터 유도된 유도체를 포함하며, 알드리치(Aldrich)를 비롯한 다양한 제조사를 통해 구입하여 사용하거나 직접 제조하여 사용이 가능하다.
상기 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물은 링커인
Figure PCTKR2016014717-appb-I000022
,
Figure PCTKR2016014717-appb-I000023
또는
Figure PCTKR2016014717-appb-I000024
를 화학식 8에 도입하기 위한 화합물로서, 상기 정의를 만족하는 것이면 어느 것이든 가능하다.
일례로, 상기 화학식 9의 링커 화합물은 무수숙신산(Succinic anhydride)일 수 있고, 화학식 10의 링커 화합물은 숙신산(Succinic acid), 클로로아세틸 클로라이드(Chloroacetyl chloride) 또는 에틸 브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물은 시판되는 것을 구입하여 사용하거나, 직접 제조하여 사용할 수 있다.
이때, 반응 조건, 온도, 압력, 시간 등은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 당업자에 의하여 적절히 조절될 수 있다.
(2) 화학식 1의 화합물의 제조
다음으로, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 화합물에서 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 4]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000025
(상기 반응식 4에서, R1 내지 R4, X 및 Y는 반응식 1에서 설명한 바와 같다)
상기 보호기 제거 반응의 반응 조건, 온도, 압력, 시간 등은 특별히 한정되지 않으며, 사용한 보호기에 따라 적절히 조절될 수 있다. 일례로, 상기 반응은 산성 수용액 처리 또는 금속 촉매 존재 하에서 수소기체의 첨가 등에 의할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면 산성 수용액 처리에 의할 수 있다.
이때 사용하는 산은 염산, 질산, 황산, 또는 아세트산일 수 있으며, 일례로 염산을 사용할 수 있다.
이러한 보호기 제거 반응의 조건은 본 발명에서 특별히 한정되지 않으며 -30 내지 60℃, 바람직하기로 -30 내지 40℃의 범위에서 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
이때, 용매는 산을 용해시킬 수 있는 극성 용매가 가능하며, 물, C1-C4의 저급 알코올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 일례로 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
전술한 방법을 통해 제조된 화학식 1의 화합물은 손상된 피부를 회복시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 갖는 물질로서, 손상된 피부의 회복 및 예방을 위한 유효 물질로 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 토코페롤 모이어티를 포함하여 비대칭의 분자구조를 가지므로, 용해도의 향상 등 개선된 물성을 기대할 수 있으며, 작용부위에서 유사 세라마이드가 일부 분해되어 토코페롤이 방출되면 항산화 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 다양한 분야에 응용 가능하다. 즉, 기존에 천연 세라마이드, 합성 세라마이드 또는 유사 세라마이드가 응용되는 화장품, 의약제재, 외용제, 식품 분야 등 다양하게 적용될 수 있다.
본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 기존 유사 세라마이드 화합물에 비하여 개선된 용해도를 나타내어 천연 세라마이드의 대체재로서 활용될 수 있으며, 피부 장벽 기능 강화 및 유지 효과와 더불어 항산화 효과를 제공할 수 있다. 본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 피부 외용제 및 화장료 조성물 등에 폭넓게 사용 가능하다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 숙시닉 애시드 2- 헥사데카노일아미노 -3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -프로필 에스터 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 5에 의하여 화학식 11의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000026
(1) 화학식 20의 화합물의 제조
2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 하이드로클로라이드(2-Amino-2-hydroxymethyl-propane-1,3-diol hydrochloride)를 출발물질로 문헌(Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2458 ~ 2470)에 알려진 방법에 따라 합성된 (5-아미노-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올((5-Amino-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yl)-methanol, 1.61g)을 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 트리에틸아민(1.7mL)을 가한 뒤 0에서 교반하면서 팔미토일 클로라이드(2.75g)를 디클로로메탄(10mL)에 녹여 서서히 적가하였다. 반응 용액은 3시간 동안 상온에서 교반한 뒤 묽은 염산용액과 포화염화나트륨용액으로 씻어 주었다. 유기용액 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후, 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 재결정하여 상기 화학식 20의 흰색의 고체 2.5g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.28(brs, 1H), 5.18(m, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.65 (d, 2H, J = 6.3Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.65 ~ 1.25(m, 32H), 0.88(t, 3H, J = 6.9Hz).
(2) 화학식 21의 화합물의 제조
(±)-α-토코페롤((±)-α-Tocopherol)을 출발물질로 문헌(대한민국 특허등록 제10-0352986호)에 알려진 방법에 따라 합성된 숙시닉 애시드 모노-[2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일] 에스터(Succinic acid mono-[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl] ester, 2.65g)을 클로로포름(20mL)에 녹이고 트리에틸아민(0.8mL)을 가한 뒤 에틸 클로로포메이트(0.54g)을 적가하고 30분간 교반하여 혼성무수물(mixed anhydride)을 제조하였다. 생성된 고체는 여과하고 혼성무수물이 포함된 여액을 다음 반응에 사용하였다.
상기의 과정(1)에서 얻은 화학식 20의 화합물(2.0g)을 클로로포름(20mL)에 녹이고 트리에틸아민(0.8mL)을 가한 뒤 앞에서 얻은 혼성무수물 여액을 서서히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석하고 묽은 염산용액과 포화염화나트륨용액으로 씻어 주었다. 유기용액 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후, 관 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하여 상기 화학식 21의 투명한 액체 2.2g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.76(brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.75 ~ 1.06(m, 58H), 0.85(m, 15H).
(3) 화학식 11의 화합물의 제조
상기의 과정(2)에서 수득한 화학식 21의 화합물(1.0g)을 테트라하이드로퓨란(20mL)에 녹이고 3N HCl(3mL)을 가하고 상온에서 교반하였다. 출발물질이 TLC상에서 없어짐을 확인하고 디클로로메탄(50mL)로 희석한 뒤 중탄산나트륨용액과 물로 씻어주었다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압농축한 후, 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 11의 화합물 0.5g을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.38(brs, 1H), 4.30 (m, 3H), 3.69 ~ 3.43(m, 5H), 2.97 ~ 2.55(m, 6H), 2.32 (t, 2H, J = 7.2Hz), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.80 ~ 1.14(m, 52H), 0.85(m, 15H).
실시예 2: 숙시닉 애시드 3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 테트라데카노일아미노 -프로필 에스터 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 6에 의하여 화학식 12의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000027
(1) 화학식 22의 화합물의 제조
출발물질로서 (5-아미노-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올(12.8g)을 사용하고, 팔미토일 클로라이드(2.75g) 대신 미리스토일 클로라이드(19.5g)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 22의 흰색고체 15g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.31(brs, 1H), 5.20(m, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.31 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.68 ~ 1.28(m, 28H), 0.90(t, 3H, J = 6.6Hz).
(2) 화학식 23의 화합물의 제조
상기의 과정(1)에서 수득한 화학식 22의 화합물(3.72g)을 디클로로메탄(250mL)에 녹이고 숙시닉 애시드 모노-[2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일] 에스터(5.3g)와 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride, 2.3g)을 차례로 적가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응용액을 물로 씻어주고 유기용액 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후, 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 23의 화합물 3.1g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.79(brs, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 11.1Hz), 3.74 (d, 2H, J = 11.1Hz), 2.96 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.08 ~ 2.05(m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 ~ 1.15(m, 54H), 0.87(m, 15H).
(3) 화학식 12의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 화학식 23의 화합물(2.5g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 12의 화합물 1.3g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.24(brs, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.23(brs, 2H), 3.65(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.14 ~ 2.07(m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78 ~ 1.07(m, 48H), 0.85(m, 15H).
실시예 3: 숙시닉 애시드 3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 옥타데카노일아미노 -프로필 에스터 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 7에 의하여 화학식 13의 화합물을 제조하였다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000028
(1) 화학식 24의 화합물의 제조
출발물질로서 (5-아미노-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올(12.8g)을 사용하고, 팔미토일 클로라이드(2.75g) 대신 스테아로일 클로라이드(24.5g)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (1)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 24의 흰색고체 23g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.28(brs, 1H), 5.17(m, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.64 (d, 2H, J = 6.0Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.65 ~ 1.25(m, 36H), 0.87(t, 3H, J = 6.6Hz).
(2) 화학식 25의 화합물의 제조
화학식 22의 화합물 대신 상기의 (1)에서 수득한 화학식 24의 화합물(4.27g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 25의 화합물 2.0g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.79(brs, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.32 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.74 (d, 2H, J = 11.7Hz), 2.96 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.09 ~ 2.04(m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.87 ~ 1.15(m, 62H), 0.86(m, 15H).
(3) 화학식 13의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 화학식 25의 화합물(1.66g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 13의 화합물 0.75g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.25(brs, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.24(brs, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.14 ~ 2.07(m, 5H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78 ~ 1.24(m, 56H), 0.86(m, 15H).
실시예 4: (2- 헥사데카노일아미노 -3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 - 프로폭시 )-아세틱 애시드 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 8에 의하여 화학식 14의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000029
(1) 화학식 26의 화합물의 제조
(±)-α-토코페롤(5g)을 톨루엔(20mL)에 녹이고 피리딘(1mL)을 가한 후 이 용액에 클로로아세틸 클로라이드(1mL)를 톨루엔(20mL)에 녹여 천천히 적가하였다. 30분간 상온에서 교반 한 후 생성된 고체는 여과하여 제거한 뒤 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 씻어준 뒤 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압 농축한 후 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 26의 화합물 4.65g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.32(s, 2H), 2.59(t, 2H, J=6.6Hz), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 ~ 1.11(m, 26H), 0.83(m, 12H).
(2) 화학식 27의 화합물의 제조
상기의 (1)에서 수득한 화학식 26의 화합물(1g)과 상기 실시예 1의 (1)에서 수득한 화학식 20의 화합물(0.8g)을 아세톤(50mL)에 녹이고 탄산칼륨(1.32g)분말을 가한 후 12시간 동안 가온 환류 하였다. 반응 후 반응용액을 여과하여 농축한 후 디클로로메탄으로 희석하고 묽은 염산과 포화염화나트륨수용액으로 씻어주었다. 유기용액은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축한 후 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 27의 화합물 0.27g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78(brs, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.80 (d, 2H, J = 11.7Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.18 ~ 2.17(m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.83 ~ 1.07(m, 58H), 0.85(m, 15H).
(3) 화학식 14의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (2)에서 수득한 화학식 27의 화합물 (0.2g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 14의 화합물 0.1g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.41(brs, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.22(brs, 2H), 3.66(m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.75 ~ 1.12(m, 52H), 0.84(m, 15H).
실시예 5: (3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 테트라데카노일아미노 - 프로폭시 )-아세틱 애시드 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 9에 의하여 화학식 15의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 9]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000030
(1) 화학식 28의 화합물의 제조
화학식 20의 화합물 대신 실시예 2의 (1)에서 수득한 화학식 22의 화합물 (2.54g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 28의 화합물 1.4g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78(brs, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.34 ~ 4.26 (m, 4H), 3.80 (d, 2H, J = 12.0Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.18 ~ 2.16(m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.85 ~ 1.07(m, 54H), 0.85(m, 15H).
(2) 화학식 15의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (1)에서 수득한 화학식 28의 화합물 0.34g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 15의 화합물 0.1g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.45(brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.33 ~4.29 (m, 4H), 3.69(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 ~ 1.22(m, 48H), 0.85(m, 15H).
실시예 6: (3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 옥타데카노일아미노 - 프로폭시 )-아세틱 애시드 2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6-일 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 10에 의하여 화학식 16의 표제화합물을 제조하였다.
[반응식 10]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000031
(1) 화학식 29의 화합물의 제조
화학식 20의 화합물 대신 실시예 3의 (1)에서 수득한 화학식 24의 화합물(2.13g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 29의 화합물 1.22g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78(brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 ~ 4.25 (m, 4H), 3.80 (d, 2H, J = 11.7Hz), 2.55 (m, 2H), 2.16 ~ 2.12(m, 8H), 2.06 (s, 3H), 1.76 ~ 1.23(m, 62H), 0.85(m, 15H).
(2) 화학식 16의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (1)에서 수득한 화학식 29의 화합물(1g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 16의 화합물 0.35g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.43(brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 ~4.16 (m, 4H), 3.68(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 ~ 1.14(m, 56H), 0.85(m, 15H).
실시예 7: [2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6- 일옥시 ]-아세틱 애시드 2- 헥사데카노일아미노 -3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -프로필 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 11에 의하여 화학식 17의 표제화합물을 제조하였다.
[반응식 11]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000032
(1) 화학식 30의 화합물의 제조
(±)-α-토코페롤 20g을 N,N '-디메틸포름아미드(400mL)에 녹이고 에틸 브로모아세테이트(11g)를 가한 후 반응용액의 온도를 0로 한 상태에서 분말상의 수산화칼륨 (13.5g)을 조금씩 나누어 적가하며 교반하였다. 상온에서 24시간 동안 교반한 후 5N 염산수용액으로 반응을 중지하였다. 에틸아세테이트를 가하여 층분리 한 후 물과 포화염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축한 후 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 30의 화합물 14.7g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.33(s, 2H), 2.57(t, 2H, J=6.6Hz), 2.16(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.56 ~ 1.07(m, 24H), 0.85(m, 12H).
(2) 화학식 31의 화합물의 제조
상기 (1)에서 수득한 화학식 30의 화합물(4g)을 클로로포름(100mL)에 녹인 후 SOCl2(1.45mL)를 가하고 1시간 동안 가온 환류하였다. 반응용액을 상온으로 한 후 감압 농축하여 생성된 [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 클로라이드([2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yloxy]-acetic acid chloride)는 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
상기 실시예 1의 (1)에서 수득한 화학식 20의 화합물 2.8g을 디클로로메탄(50mL)에 녹이고 트리에틸아민(1.53mL)을 가한 후 [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 클로라이드를 디클로로메탄(50mL)에 녹여 적가하였다. 상온에서 3시간 교반한 후 반응용액은 물과 포화염화나트륨 수용액으로 씻은 뒤, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 감압 농축한 후 관크로마토그래피로 분리하여 상기 화학식 31의 화합물 3.3g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.79(brs, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 ~ 4.26 (m, 4H), 3.80 (d, 2H, J = 11.4Hz), 2.56 (m, 2H), 2.18 ~ 2.17(m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.79 ~ 1.08(m, 58H), 0.85(m, 15H).
(3) 화학식 17의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (2)에서 수득한 화학식 31의 화합물(1g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 17의 화합물 0.23g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.42(brs, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.56 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.24 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 ~ 1.07(m, 52H), 0.84(m, 15H).
실시예 8: [2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6- 일옥시 ]-아세틱 애시드 3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 테트라데카노일아미노 -프로필 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 12에 의하여 화학식 18의 표제 화합물을 제조하였다.
[반응식 12]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000033
(1) 화학식 32의 화합물의 제조
화학식 20의 화합물 대신 실시예 2의 (1)에서 수득한 화학식 22의 화합물(2.97g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 32의 화합물 3.41g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78(brs, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 ~ 4.19 (m, 4H), 3.80 (d, 2H, J = 12.0Hz), 2.56 (m, 2H), 2.19 ~ 2.17(m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.79 ~ 1.46(m, 54H), 0.85(m, 15H).
(2) 화학식 18의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (1)에서 수득한 화학식 32의 화합물(1g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 18의 화합물 0.45g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.45(brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 ~ 4.30 (m, 4H), 3.70(m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.82 ~ 1.15(m, 48H), 0.86(m, 15H).
실시예 9: [2,5,7,8- 테트라메틸 -2-(4,8,12- 트리메틸 - 트리데실 )- 크로만 -6- 일옥시 ]-아세틱 애시드 3- 하이드록시 -2- 하이드록시메틸 -2- 옥타데카노일아미노 -프로필 에스터 화합물의 제조
하기 반응식 13에 의하여 화학식 19의 표제화합물을 제조하였다.
[반응식 13]
Figure PCTKR2016014717-appb-I000034
(1) 화학식 33의 화합물의 제조
화학식 20의 화합물 대신 실시예 3의 (1)에서 수득한 화학식 24의 화합물(3.42g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 33의 화합물 3.22g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.78(brs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 ~ 4.26 (m, 4H), 3.80 (d, 2H, J = 11.7Hz), 2.55 (m, 2H), 2.16(m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.81 ~ 1.07(m, 62H), 0.85(m, 15H).
(2) 화학식 19의 화합물의 제조
화학식 21의 화합물 대신 상기의 (1)에서 수득한 화학식 33의 화합물(1g)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (3)과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 상기 화학식 19의 화합물 0.38g을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.45(brs, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 ~ 4.25 (m, 4H), 3.72(m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.83 ~ 1.15(m, 56H), 0.86(m, 15H).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 유사 세라마이드 화합물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000035
    상기에서 R1은 하이드록시기로 치환 또는 비치환된 C9 내지 C23의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고,
    R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    X는
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000036
    ,
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000037
    또는
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000038
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C13 내지 C17의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 유사 세라마이드 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유사 세라마이드 화합물이
    숙시닉 애시드 2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    숙시닉 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    숙시닉 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로필 에스터 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    (2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    (3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    (3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로폭시)-아세틱 애시드 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스터,
    [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 2-헥사데카노일아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로필 에스터,
    [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-테트라데카노일아미노-프로필 에스터, 또는
    [2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일옥시]-아세틱 애시드 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-2-옥타데카노일아미노-프로필 에스터인, 유사 세라마이드 화합물.
  4. 화학식 2의 화합물 및 화학식 3을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계; 및
    상기 화학식 4의 화합물을 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는 제1항의 유사 세라마이드 화합물의 제조방법:
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000039
    상기에서 R1은 하이드록시기로 치환 또는 비치환된 C9 내지 C23의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고,
    R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C4의 알킬기이고,
    X는
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000040
    ,
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000041
    또는
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000042
    이고,
    Y는 알킬리덴, 에틸리덴, 이소프로필리덴, 시클로헥실리덴, 벤질리덴 또는 p-메톡시벤질리덴이고,
    L1은 하이드록시기, 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R1은 C13 내지 C17의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고, R2, R3, 및 R4는 수소 또는 메틸기인, 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    화학식 5의 화합물에 보호기를 도입하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    상기 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 제1항의 유사 세라마이드 화합물의 제조방법:
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000043
    상기에서 R1 및 Y는 제4항에서 정의된 바와 같고, L2는 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화학식 7의 화합물이 팔미토일 클로라이드(CH3(CH2)14COCl), 미리스토일 클로라이드(CH3(CH2)12COCl) 또는 스테아로일 클로라이드(CH3(CH2)16COCl)인, 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    화학식 8의 화합물과, 화학식 9 또는 화학식 10의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 제1항의 유사 세라마이드 화합물의 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000044
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2016014717-appb-I000045
    [화학식 10]
    A-X-B
    상기에서, R2 내지 R4 및 X는 제4항에서 정의된 바와 같고, n은 1 또는 2이고, A 및 B는 서로 같거나 다르며, 각각 독립적으로 하이드록시기, 할로겐, C1 내지 C4의 아실옥시기, C1 내지 C4의 알킬 카보네이트기, 또는 C1 내지 C4의 알콕시기이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 9의 화합물이 무수숙신산인, 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 10의 화합물이 클로로아세틸 클로라이드 또는 에틸 브로모아세테이트인, 유사 세라마이드 화합물의 제조방법.
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