KR20100052130A - 신규 화합물인 Ｒａｍａｌｉｎ 및 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Ramalina terebrata로부터 분리한 항산화 활성이 뛰어난 신규 화합물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 남극지의류인 Ramalina terebrata로부터 분리한 항산화 활성이 뛰어난 신규 화합물 라말린, 상기 라말린의 제조방법, 상기 라말린을 유효성분으로 함유하는 약학조성물, 기능성 식품 및 기능성 화장품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 라말린은 기존 시판되는 항산화제보다 월등히 뛰어난 항산화효과를 가지고 있어, 산화관련질환 치료제나, 노화방지용 기능성 식품, 미백 및 주름개선용 기능성 화장품 등에 널리 활용될 수 있다.
지의류, 극지식물, 항산화제, 라말린

Description

신규 화합물인 Ｒａｍａｌｉｎ 및 그 용도{Novel Compound Ramalin and Use thereof}
본 발명은 Ramalina terebrata로부터 분리한 항산화 활성이 뛰어난 신규 화합물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 남극지의류인 Ramalina terebrata로부터 분리한 항산화 활성이 뛰어난 신규 화합물 라말린, 상기 라말린의 제조방법, 상기 라말린을 유효성분으로 함유하는 약학조성물, 기능성 식품 및 기능성 화장품에 관한 것이다.
생물은 정상적인 대사과정과 외부 자원으로부터 활성산소종( reactive oxgen species, 이하, ROS라 함)과 활성질소종(reactive nitrogen species)을 축적한다. 과산화 음이온(O2), 수산화기(OH), 과산화수소(H2O2) 및 차아염소산(hypocholorous acid, HOCl)과 같은 ROS는 염증, 심혈관질환, 암, 노화관련 질환, 대사질환 및 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)와 관련이 있다(Ames, B.N. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7915, 1993). ROS는 불포화 지방산을 공격하여, 세포막 의 지질 과산화를 일으키키고, 막의 유동성을 감소시키며, 효소 수용체의 활성을 감소시키고, 세포막 단백질에 손상을 주어 결국에는 세포의 불활성화를 초래한다(Dean, R.T. and Davies, M.J., Trends. Biochem..Sci., 18:437, 1993).
생물은 ROS의 유독성에 대항하는 자연적인 방어기작을 가지고 있으나, 그럼에도 불구하고, 세포의 일생동안 ROS의 축적이 증가하면 비가역적인 산화 손상을 일으킬 수 있다(Tseng, T.H. et al., Food Chem. Toxicol., 35:1159, 1997). 그러므로, 자유라디칼 중간체를 제거하여 산화 과정을 늦추거나 억제하는 항산화제가 요구되고 있다. 몇몇 강력한 합성 항산화제가 이미 개발되었으나(Shimizu, K. et al., Lipids, 36:1321, 2001), 이들은 매우 강력한 발암물질로 확인되었다(Wichi, H.P. et al., Food Chem. Toxicol. 26:717-72, 1988.). 이 때문에, 건강보충제로 사용하기 위하여 천연자원으로부터 항산화제를 분리할 필요성이 대두되었다. 페놀 화합물, 질소 화합물 및 카르테노이드(Velioglu, Y.S. et al., ,J. Agric. Food Chem., 46:113, 1998)를 포함한 광범위한 천연물질이 항산화능을 가지고 있다.
지의류는 비개화식물과 비슷하며, 곰팡이(mycobiant) 및 조류(alga,photobiant) 및/또는 시아노박테리아의 공생연합이다. 지의류에서, 곰팡이는 엽상체 또는 전형적인 이차대사산물을 함유하고 있는 이끼화된 기질을 형성한다(Ahmadjin, V. The lichen symbiosis. Wiley, New York, pp. 1-6, 1993). 지의류는 충분한 양의 천연샘플을 수집하기가 어렵고, 대량재배 기술이 알려져 있지 않기 때문에, 고등식물보다는 연구가 미진하였다. 지의류의 조직배양법, 대량생산 방법 및 생화학적 분석 방법 등이 개선됨에 따라, 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다(Behera, B.C. et al., Lebensm. Wiss. Technol., 39:805, 2006). 세포독성, 살곰팡이, 항미생물, 항산화 및 항염증성 등의 여러 생물학적 활성을 가지는 지방산, depside 및 depsidones, 디벤조푸란(debenzofurans), diterpenes, 안트라퀴논(anthraquinones), 나프토퀴논(naphtoquinones), 우스닉산(usninic acid), 풀비닉 산(pulvinic acids), 잔톤(xanthones) 및 에피디티오피퍼라진이온(epidithiopiperazinediones)을 포함하는 화합물들이 지의류로부터 분리되었다(Muller, K., Appl. Microbiol. Biotechnol., 56:9-16, 2001). 항산화 활성을 가진다고 알려진 대부분의 지의류가 열대 및 아열대 기원의 종이다. 극지방의 지의류에 대한 항산화 활성에 대한 연구는 매우 미미한 실정이다(Bhattarai, H.D. et al., J. Nat. Med., 62:481, 2008).
이에, 본 발명자들은 다양한 항산화 활성을 가지는 남극 지의류로부터 항산화활성을 가지는 신규화합물을 분리하고자 예의 노력한 결과, 다양한 항산화활성를 가지는 남극지의류 Ramalina terebrata로부터 항산화 활성이 매우 뛰어난 신규 항산화 화합물 라말린을 분리하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 Ramalina terebrata 유래 신규 화합물인 라말린 및 그제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 라말린을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 라말린을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품 및 기능성 화장품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 제공한다:
Figure 112008077593272-PAT00001
.
본 발명은 또한, (a) Ramalina terebrata의 건조샘플을 물, C1~C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로 부터 선택되어진 극성용매를 이용하여 조추출하는 단계: (b) 상기 조출액에서 헥산, 클로로포름, 벤젠, 사염화탄소 및 펜탄으로 구성된 군에서 선택되는 비극성용매에 추출되는 분획을 제거하는 단계: 및 (c) 상기 비극성용매 추출분획이 제거된 추출물을 액체 크로마토그래피에 적용하여 항산화 활성을 나타내는 분획을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 구조를 가지는 라말린의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 산화관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품 및 기능성 화장품을 제공한다.
본 발명에 따른 라말린은 기존 시판되는 항산화제보다 월등히 뛰어난 항산화효과를 가지고 있어, 산화관련질환 치료제나, 노화방지용 기능성 식품, 미백 및 주름개선용 기능성 화장품 등에 널리 활용될 수 있다.
일 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112008077593272-PAT00002
.
본 발명의 라말린은 남극 지의류인 Ramalina terebrata로부터 분리한 항산화 활성을 갖는 신규 화합물로서, 상기 라말린은 고분해능 ES-MS와 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 이용하여, 확인한 결과, 분자량이 254.1141이고, 분자식 C11H16N3O4의 화합물로 화학식 1의 구조를 가지는 것으로 확인하였으며, 라마리나 테레브라타로 부터 분리한 화합물이므로, "라말린"으로 명명하였다.
다른 관점에서, 본 발명은 (a) Ramalina terebrata의 건조샘플을 물, C1~C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로 부터 선택되어진 극성용매를 이용하여 조추출하는 단계: (b) 상기 조출액에서 헥산, 클로로포름, 벤젠, 사염화탄소 및 펜탄으로 구성된 군에서 선택되는 비극성용매에 추출되는 분획을 제거하는 단계: 및 (c) 상기 비극성용매 추출분획이 제거된 추출물을 액체 크로마토그래피에 적용하여 항산화 활성을 나타내는 분획을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 구조를 가지는 라말린의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 라말린은 메탄올:물(70:30 v/v) 혼합용액을 이용하 여 냉추출과 열추출을 수행하여, 조추출물을 얻고, 상기 얻어진 조추출물을 헥산(hexane)으로 추출하여 극성이 낮은 색소들을 제거하고, 남은 액상을 클로로포름으로 추출하여, 극성이 낮거나 극성이 중간인 화합물을 제거하였다. 남은 수용성 추출물은 메탄올(in water)용액으로 그래디언트 용매 시스템을 수행한 결과, 0% 메탄올에서 대부분의 DPPH 자유라디컬에 대한 활성(IC50=8μg/mL)이 나타났고, 상기 활성 분획을 C18ODS 칼럼을 사용한 준분취(semi preparative) 역상 HPLC에 서로다른 용매로 2번 적용시켜 수득하였다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 라말린을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 라말린의 항산화활성을 분석하기 위하여, DPPH 자유라디칼 제거능, ABTS·+ 제거능, Fe+3 이온에 대한 환원능, 과산화라디칼 제거능 및 티로시네이즈 활성저해능을 확인하였다. 상기 분석결과들을 표 1에 정리하였다. 표 1에 나타난 바와 같이, DPPH 자유라디칼 제거에 있어서, 라말린은 시판되는 항산화제인 BHA(Butylated hydroxyanisole)보다 약 5배 뛰어난 활성을 나타내었으며, ABTS 자유라디칼 제거에 있어서는 비타민 E 유사체인 Trolox 보다 약 27배 뛰어난 효과를 보였으며, Fe+3 을 Fe+2 이온으로 환원시키는 능력은 시판되는 항산화제인 BHT(butylated hydroxytoluene)보다 약 25배 뛰어났다. 과산화라디칼 제거에 있어서도, 라말린은 아스코르브산보다 1.2배 뛰어난 효과를 보였다.
또한, 라말린은 피부세포에 미백효과를 나타내는 티로시네이즈 효소활성 저 해능에 있어서도, 시판 코직산(Kojic acid)보다 1.25배 높은 활성을 나타내었다.
시판 항산화제와 비교한 라말린의 항산화활성
IC50 농도 (μg/mL)
시판항산화제 DPPH
(μg/mL)		 ABTS
(μg/mL)		 Superoxide
(μg/mL)		 Tyrosinage activity
(μg/mL)		 Reducing Power
(1 μg of BHT equivalent)
L5-5-2 0.99±0.08 1.7 ±0.2 10.2±1.2 4±0.4 0.04±0.003
BHA 4.97±0.9 - - - -
Trolox - 46.35±5.1 - - -
Ascorbic acid - - 12.7±1.2 - -
Kojic acid - - - 5±0.5 -
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 라말린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 산화관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기의 산화관련 질환은 암, 노화, 관상 동맥경화, 당뇨병, 간질, 신경퇴행성 질환을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 “비경구”는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 어떠한 용량형으로도 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐형으로 경구 투여하는 경우 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요한 경우, 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 규정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 라말린을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품에 관한 것이다.
본 발명의 기능성 식품은 산화 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은, 예를 들어, 각종 식품류, 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물은 당뇨 및 비만 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 구조를 가지는 라말린을 유효성분으로 함유하는 기능성 화장품에 관한 것이다.
본 발명의 기능성 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다.
본 발명에 적합한 화장품의 제형으로는 예를들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 화장품은 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고, 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 기능성 화장품은 항산화능이 뛰어나, 보존 안정성도 있으면서, 미백, 주름 개선 효과가 뛰어나기 때문에 피부노화를 방지하기 위한 기능성 화장품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: Ramalina terebrata 의 대량추출
Ramalina terebrata 는 남극대륙 킹조지섬에 군락을 이루어 자생하는 지의류로서, 킹조지섬의 곳곳에서 용이하게 채취할 수 있다.
완전히 동결건조되고, 분쇄된 지의류 Ramalina terebrata 샘플 672g을 메탄올:물(70:30 v/v) 혼합용액을 이용하여 실온에서 냉추출한 후, 45~50℃의 수조에서 열추출하였다. 상기 추출물을 여과한 후, 용매를 45℃의 진공상태에서 증발시켰다. 상기 추출과정을 3번 반복하여 추출할 수 있는 모든 화합물을 추출하고, 동결건조를 거쳐 최종적으로 83g의 조추출물을 얻었으며, 상기 조추출물은 사용시까지 -20℃에 보관하였다.
실시예 2: 라말린(ramalin)의 정제 및 구조분석
실시예 1에서 수득한 조추출물을 1L의 증류수에 녹인 후, 1L의 헥산(hexane)으로 3번 추출하여 극성이 낮은 색소들을 제거하였다. 남은 액상을 1L의 클로로포름으로 3번 추출하여, 극성이 낮거나 중간인 화합물을 제거하였다. 남은 수용성 추출물은 DPPH 자유라디컬에 대하여 IC50=9μg/mL의 높은 제거활성을 나타내었고, C18ODS 칼럼(150cm x 3cm)을 사용하여 자동화된 MPLC(mild pressure liquid chromatography)에 적용시켰다. 0%, 20%, 40%, 60%, 80% 및 100%의 메탄올(in water)용액으로 그래디언트 용매 시스템을 수행하한 결과, 0% 메탄올 에서 대부분의 DPPH 자유라디컬에 대한 활성(IC50=8μg/mL)이 나타났고, 상기 활성 분획을 C18ODS 칼럼(250cm x 10cm)을 사용한 준분취(semi preparative) 역상 HPLC에 유속 2ml/min으로 적용시켰으며, 사용한 용매 시스템을 표 2에 나타내었다.
첫번째 준분취(semi preparative) 역상 HPLC에 사용한 용매시스템
분 H2O(0.1% formic acid) 메탄올
10 100% 0%
20 80% 20%
30 0% 100%
40 0% 100%
그 결과, 18.88분의 5번째 피크에서 대부분의 DPPH 자유라디컬에 대한 활성(IC50=1μg/mL)이 나타났으며, 상기 활성 분획을 두번째로, C18ODS 칼럼(250cm x 10cm)을 사용한 준분취(semi preparative) 역상 HPLC에 유속 2ml/min에 적용시켰으며, 사용한 용매 시스템을 표 3에 나타내었다.
두번째 준분취(semi preparative) 역상 HPLC에 사용한 용매시스템
분 H2O(0.1% formic acid) 아세토니트릴 메탄올
0 90% 10% 0%
30 50% 50% 0%
31 0% 100% 0%
그 결과, 8.26분에 수득한 두번째 분획에서 DPPH 자유라디컬에 대한 활성이 IC50=0.99μg/mL인 라말린(ramalin)을 얻었으며, 상기 분획을 구조 분석에 사용하였다.
실시예 3: 라말린의 구조분석
고분해능 ES-MS의 양성모드와 음성모드를 모두 사용하여 화합물의 단편화 패턴을 찾았으며,D2O+Acetone d6에서 1H NMR과 13C NMR(400MHz)를 수행하여 화합물의 최종 구조를 확인하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 고분해능 ES-MS의 양성모드에서 화합물이 분자량이 254.1141이고, 탄소 11개, 수소 16개, 질소 3개 및 산소 4개를 갖는, 분자식 C11H16N3O4의 화합물로 나타났으며, 상기 데이타는 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼을 통하여 재확인되었으며, 구조는 다음과 같이 밝혀졌다(도 2 및 도 3).
[화학식 1]
Figure 112008077593272-PAT00003
실시예 4: 라말린의 항산화 활성 측정
(1) DPPH 자유라디칼 제거능
라말린의 DPPH 자유라디칼 제거능은 Blois의 방법(Blois, M.S. ,Nature, 26:1199, 1958)을 변형한 방법을 사용하였다. 먼저, 1.1-diphenyl-2-picryl-hydazil 0.1mmol(in methanol) 용액을 제조하고, DPPH 용액 250μL를 여러 농도(0~10μg/mL)의 라말린(in methanol) 용액 750μL과 혼합하였다. 상기 혼합용액을 실온에서 30분간 반응시키고, DPPH 자유라디칼의 함량을 측정하기 위하여, UV-Visible 스펙트로포토메타(SCINCO-AMERICA)를 이용하여 517nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로 여러 농도의 BHA(Butylated hydroxyanisole)을 사용하였으며, 반응혼합물이 없는 시험샘플을 음성대조군으로 사용하였다. 반응혼합물의 흡강도가 감소할수록, 추출물이 높은 자유라디칼 제거 활성을 가진다. 모든 실험은 3번 반복 수행하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 라말린의 DPPH 자유라디칼 제거능은 농도 의존적이었으며, 라말린의 IC50수치는 0.99±0.08μg/mL이었고, BHA의 IC50수치는 4.97±0.9μg/mL이었다. 상기 결과는 DPPH 자유라디칼 제거능에 있어서, 라말린이 양성대조군인 BHA보다 약 5배 뛰어나다는 것을 나타낸다.
(2) ABTS·+ 제거능
ABTS·+ 제거능은 시판되고 있는 수용성 비타민 E 유사체인 trolox(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxilic acid)와 비교하여 측정하였다 (Rice-Evans, C. and Miller, N.J., Meth. Enzymol., 234:279, 1994). 0~40μg/mL 농도의 라말린을 항산화 분석키트(Product code CS0790, Sigma, USA) 프로토콜에 기재된 280μL의 반응혼합물을 함유하는 자유라디칼(양이온) 생성시스템에 적용하였다. 반응혼합물의 녹색 발색량을 스펙트로포토메터를 이용하여 405nm에서 측정하였다. 실험은 3번 반복하여 수행하였으며, 반응혼합물이 없는 시험샘플을 음성대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 라말린의 ABTS·+ 제거능은 농도 의존적이었으며, 라말린의 IC50수치는 1.7±0.2μg/mL이었고, trolox의 IC50수치는 46.35±5.1μg/mL이었다. 상기 결과는 ABTS·+ 제거능에 있어서, 라말린이 양성대조군인 BHA보다 약 27배 뛰어나다는 것을 나타낸다.
(3) 환원능 분석
라말린의 환원능은 Oyzaizu의 방법을 조금 변형하여 사용하여 측정하였다 (Oyaizu, M., Jpn. J. Nutr., 44:307-315, 1986). 0~20μg/mL의 라말린 용액 100μL을 인산 버퍼(0.2mol/l, pH6.6) 250μL 및 potassium ferricyanid(10g/L) 250μL와 혼합하였다. 상기 반응혼합액을 50℃에서 20분간 반응시킨 후, 150μL의 trichloroacetic acid(100g/L)를 첨가하였다. 그후, FeCl3(1g/L) 750μL를 반응혼합액 첨가한 후, 700nm에서 흡광도를 측정하였다. BHT(butylated hydroxytoluene)를 양성대조군으로 사용하였으며, 반응혼합액이 없는 시험샘플을 음성대조군으로 사용하였으며,실험은 3번 반복하여 수행하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 라말린은 농도의존적으로 Fe+3을 Fe+2로 환원시켰으며, 1μg의 BAT가 0.04μg의 라말린과 동일한 환원능을 나타내었다. 이는 라말린이 시판 항산화제보다 높은 환원력을 가진다는 것을 보여주는 것이다.
(4) 과산화음이온(super oxide aninon) 제거능
라말린의 과산화음이온(super oxide aninon) 제거능은 Beauchamp and Fridovich의 방법에 따라 여러농도의 BHA(Butylated hydroxyanisole)와 비교하여 측정하였다 (Beauchamp, C. and Fridovich, I., Anal. Biochem., 44:276, 1971).
50mM 인산버버(pH 7.6), 20μg 리보플라핀, 12mM EDTA, 0.1mg NBT 및 0~20μg의 라말린을 첨가하여 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 3분간 빛에 쬐인 후, 담요를 덮어, 어둡게 하였다. 590nm에서 감소한 흡광도를 측정하여, 증가한 과산화물 제거능을 확인하였다. 반응혼합액이 없는 시험샘플을 음성대조군으로 사용하였으며, 실험은 3번 반복하여 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 라말린은 농도 의존적 패턴으로 푸른 formazen 형성을 저해하였으며, 라말린의 IC50 수치는 10.2±1.2μg/mL이었고, 시판 항산화제인 아스코르브산의 IC50 수치는 12.7±1.2μg/mL이었다. 이는 라말린의 과산화음이온 제거능이 시판되는 대조군보다 뛰어나다는 것을 나타낸다.
(5) 티로시네이즈(tyrosinase) 저해능 분석
라말린의 티로시네이즈 저해능은 Higuchi의 방법을 조금 변형한 방법을 사용하여 측정하였다(Higuchi, M. et al., Planta Med., 59:253, 1993). 0.1M 인산버퍼(pH6.8) 333μL, 0.5mM L-DOPA 용액 165μL, 증류스 333μL 및 0~10μg의 라말린으로 구성된 반응혼합액에 머쉬룸 티로시네이즈(440U/mL) 67μL를 첨가하였다. 상기 반응 혼합액을 실온에서 5분간 반응시킨 후, 소듐아자이드(sodium azide, 1M) 33μL을 첨가하여 반응을 종려시키고, 471nm에서 흡광도를 측정하였다. 양성대조군으로는 코직산(kojic acid)를 사용하였고, 반응혼합액이 없는 시험샘플을 음성대조군으로 사용하였으며, 실험은 3번 반복하여 수행하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 라말린의 머쉬룸 티로시네이즈 저해는 농도의존적패턴을 보였으며, 라말린의 IC50 수치는 4±0.4μg/mL이었고, 양성대조군인 Kojic acid의 IC50 수치는 5±0.5μg/mL이었다. 이는 라말린의 티로시네이즈 저해능이 시판되는 대조군보다 뛰어나다는 것을 나타낸다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 라말린의 고분리능 ESI-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 라말린의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 라말린의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 라말린의 DPPH 자유라디칼 제거능을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 라말린의 ABTS 자유라디칼 제거능을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 라말린의 Fe+3에 대한 환원능을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 라말린의 과산화물 제거능을 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 라말린의 티로시네이즈 저해활성을 분석한 결과를 나타낸 것이다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린):
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00004
    .
  2. 제1항에 있어서, 남극 지의류인 Ramalina terebrata 로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 화합물(라말린).
  3. 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00005
    (a) Ramalina terebrata의 건조샘플을 물, C1~C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매로 부터 선택되어진 극성용매를 이용하여 조추출하는 단계:
    (b) 상기 조출액에서 헥산, 클로로포름, 벤젠, 사염화탄소 및 펜탄으로 구성된 군에서 선택되는 비극성용매에 추출되는 분획을 제거하는 단계: 및
    (c) 상기 비극성용매 추출분획이 제거된 추출물을 액체 크로마토그래피에 적용하여 항산화 활성을 나타내는 분획을 수득하는 단계.
  4. 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00006
  5. 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 산화관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00007
    .
  6. 제5항에 있어서, 산화관련 질환은 암, 노화, 관상 동맥경화, 당뇨병, 간질, 신경퇴행성 질환인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  7. 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 유효성분으로 함유하는 기능성 식품:
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00008
    .
  8. 화학식 1의 구조를 가지는 화합물(라말린)을 유효성분으로 함유하는 기능성 화장품:
    [화학식 1]
    Figure 112008077593272-PAT00009
    .
  9. 제8항에 있어서, 기능성 화장품은 미백 또는 주름개선용인 것을 특징으로 하는 기능성 화장품.
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