TW201741278A - 用於製備４－苯基丁酸酯之方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一種用於製備4-苯基-1-丁酸之方法，該方法包括：將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應；以及用亞硫酸鈉將該反應淬滅以產生4-苯基-1-丁酸。還提供了藉由這樣的方法而製備的4-苯基-1-丁酸。

Description

用於製備4-苯基丁酸酯之方法及其用途
將一級醇氧化為羧酸係在合成化學中廣泛應用的轉化。通常使用的方法包括使用在硫酸中的氧化鉻(VI)、氯化釕(III)與H5IO6以及醇至醛的斯文(Swern)氧化，隨後用NaClO2氧化該醛。該等方法存在缺點，例如關於金屬使用的處置問題，以及在斯文方法中等莫耳量的硫化物的產生。
TEMPO(即，2,2,6,6,-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)與次氯酸鈉(NaClO)一起也可以被用於氧化。已經描述了TEMPO方法的變型(在催化量的TEMPO和次氯酸鈉的存在下，使用亞氯酸鈉的一步法)，該方法減少任何α-手性中心的差向異構作用。
4-苯基-1-丁酸酯，可以藉由4-苯基-1-丁醇的氧化而製備，係用於製備苯基丁酸甘油酯(甘油三-[苯基丁酸酯]；HPN-100)的有用中間體。苯基丁酸甘油酯係用於治療諸如尿素循環障礙和肝性腦病的氮滯留障礙的氮清除藥物。
提供了一種用於製備4-苯基-1-丁酸之方法，該方法 包括：將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑、以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行氧化，並且藉由添加亞硫酸鈉將該反應淬滅。
還提供了藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸。
還提供了用於將如在此描述的而製得的4-苯基-1-丁酸轉化為三苯基丁酸甘油酯之方法，該方法包括：將藉由在此揭露的方法而製得的4-苯基-1-丁酸轉化為4-苯基-1-丁醯氯；以及在合適的鹼的存在下，使4-苯基-1-丁醯氯與甘油在有機溶劑中進行反應。
還提供了藉由在此描述的方法而製備的三苯基丁酸甘油酯。
隨著專利公開的進行，在此揭露的本發明的該等和其他方面將進行更詳細地闡述。
提供了一種用於製備4-苯基-1-丁酸之方法，該方法包括：將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑、以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應；並且用亞硫酸鈉將該反應淬滅以產生4-苯基-1-丁酸。
在一些實施方式中，將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應，該反應包括將亞氯酸鈉和次氯酸鈉順序地添加至4-苯 基-1-丁醇和硝醯基自由基催化劑在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中的混合物中。
在一些實施方式中，將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應，該反應包括將4-苯基-1-丁醇和催化量的硝醯基自由基催化劑與催化量的次氯酸鈉在有機溶劑中一起溶解，以形成溶液，並且然後向該溶液中添加磷酸鹽緩衝液。在一些實施方式中，在環境溫度下進行溶解，同時攪拌。
在一些實施方式中，將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應，該反應包括添加亞氯酸鈉和催化量的次氯酸鈉的水溶液，同時保持該反應混合物的溫度在20℃-25℃。
在一些實施方式中，該方法進一步包括在淬滅該反應之前，用氫氧化鈉水溶液將該反應混合物的pH調節至約9.8。
在一些實施方式中，該硝醯基自由基催化劑選自TEMPO催化劑和AZADO催化劑，或其混合物。
在一些實施方式中，該TEMPO催化劑選自(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)、4-MeO-TEMPO(4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)；4-乙醯胺基-TEMPO(4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)、以及4-羥基-TEMPO(4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)。
在一些實施方式中，該TEMPO催化劑係聚合物負載 的。
在一些實施方式中，該AZADO催化劑選自2-氮雜金剛烷N-氧基(AZADO)、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(1-Me-AZADO)、以及9-氮雜降金剛烷(azanoradamantane)N-氧基(Nor-AZADO)。
在一些實施方式中，該硝醯基自由基催化劑係9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基(ABNO)。
在一些實施方式中，該有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚(二甘醇二甲醚)、三乙烯乙二醇二甲基醚(三甘醇二甲醚)、甲苯、苯、己烷、戊烷、二，以及其混合物。
在一些實施方式中，該有機溶劑係乙腈。
在一些實施方式中，該磷酸鹽緩衝液包括磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀的水溶液。
在一些實施方式中，該磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀各自是以約0.5當量至約1.5當量的量使用的。在一些實施方式中，該磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀各自是以約1.1當量至約1.5當量的量使用的。
在一些實施方式中，使用的硝醯基自由基催化劑的量係約1.0莫耳百分比至約50.0莫耳百分比。在一些實施方式中，使用的硝醯基自由基催化劑的量係約1.0莫耳百分比至約10.0莫耳百分比。在一些實施方式中，使用的硝醯基自由基催化劑的量係 約5.0莫耳百分比至約10.0莫耳百分比。在一些實施方式中，使用的硝醯基自由基催化劑的量係約7.0莫耳百分比。
在一些實施方式中，使用的亞氯酸鈉的量係約1當量至約3當量。在一些實施方式中，使用的亞氯酸鈉的量係約1.5當量至約2當量。在一些實施方式中，使用的亞氯酸鈉的量係約1.7當量。
在一些實施方式中，該亞硫酸鈉係水性亞硫酸鈉。
在一些實施方式中，該亞硫酸鈉係固體亞硫酸鈉。
在一些實施方式中，使用的亞硫酸鈉的量係約1當量至約3當量。在一些實施方式中，使用的亞硫酸鈉的量係約2.4當量至2.5當量。
還提供了藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸。
在一些實施方式中，藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸不需要進一步純化。
在一些實施方式中，該方法進一步包括向經淬滅的反應中添加HCl水溶液，以將pH調節至約pH 3；以及藉由過濾收集4-苯基-1-丁酸。
在一些實施方式中，該方法進一步包括向經淬滅的反應中添加HCl水溶液，以將pH調節至約pH 6.5；添加4-苯基-1-丁酸的籽晶；以及藉由過濾收集形成的4-苯基-1-丁酸。
在一些實施方式中，藉由在此描述的方法而製備的 4-苯基-1-丁酸係按重量計高於約80%純的。在一些實施方式中，藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係按重量計高於約85%純的。在一些實施方式中，藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係按重量計高於約90%純的。在一些實施方式中，藉由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係按重量計高於約93%純的。
在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約80%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約85%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約90%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約95%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約97%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約98%純的。在一些實施方式中，藉由高效液相層析法(HPLC)分析，由在此描述的方法而製備的4-苯基-1-丁酸係高於約99%純的。
在一些實施方式中，該方法進一步包括將該4-苯基-1-丁酸進行純化。
還提供了一種用於將如在此描述而製得的4-苯基-1- 丁酸轉化為三苯基丁酸甘油酯之方法，該方法包括用三分子的4-苯基-1-丁酸將甘油進行酯化。在一些實施方式中，用於將如在此描述而製得的4-苯基-1-丁酸轉化為三苯基丁酸甘油酯之方法包括：將藉由在此揭露的方法而製得的4-苯基-1-丁酸轉化為4-苯基-1-丁醯氯；以及在合適的鹼的存在下，將該4-苯基-1-丁醯氯與甘油在有機溶劑中進行反應。
藉由合成領域技術人員所熟知的任何方法，可以將4-苯基-1-丁酸方便地轉化為對應的醯氯。在一些實施方式中，藉由將4-苯基-1-丁酸或其鹽與亞硫醯氯進行反應，完成了4-苯基-1-丁酸或其鹽向醯氯的轉化。
在一些實施方式中，用於4-苯基-1-丁醯氯與甘油的反應的鹼選自三乙胺、咪唑、1-甲基咪唑、以及1-乙基咪唑。
在一些實施方式中，用於4-苯基-1-丁醯氯與甘油的反應的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、以及二氯乙烯。
還提供了藉由在此描述的方法而製備的三苯基丁酸甘油酯。
還提供了一種含有藉由在此描述的方法而製備的三苯基丁酸甘油酯的藥物組成物。在一些實施方式中，該藥物組成物不包括任何藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，該藥物組成物包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
還提供了一種用於治療患有氮滯留障礙的受試者之 方法，該方法包括向受試者給予藉由在此描述的方法而製備的三苯基丁酸甘油酯。
在一些實施方式中，該氮滯留障礙選自尿素循環障礙和肝性腦病。在一些實施方式中，該氮滯留障礙係尿素循環障礙。
在一些實施方式中，待治療的受試者係人類患者。在一些實施方式中，該人類患者係成人。在一些實施方式中，該人類患者係12至18歲的小兒受試者。在一些實施方式中，該人類患者係小於12歲的小兒受試者。
在一些實施方式中，該三苯基丁酸甘油酯係口服給予的。在一些實施方式中，該三苯基丁酸甘油酯係經由口腔注射器或量杯直接入口給予的。在一些實施方式中，該三苯基丁酸甘油酯係藉由鼻胃管或胃造口術管給予的。
在一些實施方式中，該三苯基丁酸甘油酯與食物一起給予。
在一些實施方式中，用於治療患有尿素循環障礙的受試者之方法包括向該受試者以約5.33至8.79g/m2/天的劑量給予藉由在此描述的方法而製備的三苯基丁酸甘油酯。在一些實施方式中，該劑量係或約6至8g/m2/天、6.5至7.5g/m2/天、7.0至7.3g/m2/天、或7.15至7.25g/m2/天。在一些實施方式中，該有效劑量係或約7.18或7.05g/m2/天。
以下實例用於更全面地描述所揭露的化合物的方 法。應當理解，該等實例絕不用於限制本發明的真實範圍，而是為了說明的目的而呈現。
【實例】
以下非限制性實例係本發明的某些實施方式的說明。使用以下縮寫：TEMPO：2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基
MTBE：甲基三級丁基醚
4-PBA：4-苯基-1-丁酸
3-BPA：3-苯甲醯丙酸
實例1 4-苯基-1-丁酸的製備
在裝備有Huber Unistadt 360冷凍器的50L夾套反應器中，在環境溫度下，將4-苯基-1-丁醇(1kg，6.66mol)和TEMPO(72.8g，466mmol，0.07當量)溶解在乙腈(5L)中。在12L三頸圓底燒瓶中，在環境溫度下，藉由將磷酸二氫鉀(996g，7.32mol)和磷酸氫二鉀(1276g，7.33mol)溶解在水中(10L)來製備磷酸鉀緩衝液，並且將該製得的緩衝液轉移至該反應混合物中。分開製備的兩種其他的溶液，包括將亞氯酸鈉(1.28kg，11.32 mol，1.7當量)溶解在水中(4L)的亞氯酸鈉的水溶液，以及藉由將8.25%的漂白劑(110mL，122mmol，0.02當量)稀釋於水(200mL)中的漂白溶液。將該反應混合物的溫度調節至10℃-40℃，隨後依次添加製得的亞氯酸鈉(900mL)的水溶液和稀釋的漂白溶液(60mL)。然後經超過四小時將剩餘的這兩種溶液同時地和分開地緩慢添加，同時將該反應混合物的溫度保持在10℃-40℃。應注意，添加後，在開始緩慢冷卻至20℃之前，將該反應混合物溫度保持增加至30℃，並且保持在30℃下持續約兩小時。將該混合物在20℃下攪動過夜，並且該轉化係>99.9%。將該反應混合物的溫度調節至0-20℃以下，隨後用25%氫氧化鈉水溶液(從50%氫氧化鈉水溶液與水而製備，1/1 v/v；約1360mL)將pH調節至9.8。藉由將亞硫酸鈉(2kg，15.87mol，2.4當量)溶解於水中(10L)而製備亞硫酸鈉的水溶液，並且將該溶液緩慢轉移至反應混合物中超過一小時，同時將溫度保持在15℃以下(注意的是亞硫酸鈉淬滅後，針對3-BPA的峰立即增加至約6-7A%)。將生成的淺混濁混合物在15℃至30℃下攪拌過夜(以使3-BPA峰水平回至約1.5A%)，並且然後將其冷卻至0-10℃(以最大化該無機鹽的沈澱)。將該懸浮液在0-10℃下攪拌兩小時，並且然後通過Celite®墊(250g)過濾將該等固體去除。將該濾餅用冷水(1L x 3)洗滌。將該合併的濾液用MTBE(10+5L)進行洗滌。將生成的無色水相冷卻至0-10℃，並且攪動過夜(沒有觀察到無機材料的進一步沈澱)。有必要的是在冷凍溶液中進行酸化作用，以便於用於4-PBA沈澱。經超過兩小時向該冷凍的溶液中緩慢添加6N HCl水溶液(1L)以將pH調節至約6.5。在該階段，添加4-PBA晶種(10g，60.9mmol) 以引起結晶來形成稀懸浮液。經超過兩小時將另外的6N HCl水溶液(2.6L)緩慢添加以將該pH調節至3。將得到的懸浮液在5℃攪動過夜，並且然後過濾以收集該固體。將該濕濾餅用冰冷的水(2L)洗滌，並且在真空下用氮吹掃乾燥以提供呈白色固體的4-PBA，將其在露天下，在玻璃託盤中乾燥超過3天。
粗4-PBA的總量係1034.1g(94.6%分離產率)具有藉由HPLC分析由210nm的99.7A%純度，和由260nm的>99A%(1mg/mL乙腈溶液)。藉由兩種波長均沒有檢測到3-BPA。DSC分析給出熔點52℃。
接下來，藉由HPLC，使用具有5mg/mL的濃度在流動相A和乙腈(80/20 v/v)中分析4-PBA。該純度係具有93%w/w的99.7A%。在該分析下，鑒定出處於0.04A%的3-BPA連同處於0.04A%至0.1A%範圍內的四種其他雜質。使用0.04%3-BPA溶液，將3-BPA的重量分析計算為0.002%w/w。最終的卡爾費舍爾(Karl Fischer)分析係水含量的0.14%w/w。
熟習該項技術者將認識到，在不脫離本發明的精神的情況下，可以對本文所闡述的說明性實例做出進行各種修改、添加、替代和變化，並且因此被認為係在本發明範圍內。

Claims (29)

  1. 一種用於製備4-苯基-1-丁酸之方法，該方法包括：將4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中進行反應；以及用亞硫酸鈉將該反應淬滅。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中4-苯基-1-丁醇與亞氯酸鈉、硝醯基自由基催化劑以及次氯酸鈉在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中的所述反應包括將亞氯酸鈉和次氯酸鈉順序地添加至4-苯基-1-丁醇和硝醯基自由基催化劑在有機溶劑和磷酸鹽緩衝液中的混合物中。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該硝醯基自由基催化劑選自TEMPO催化劑和AZADO催化劑或其混合物。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該TEMPO催化劑選自(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)、4-MeO-TEMPO(4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)；4-乙醯胺基-TEMPO(4-乙醯胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)，以及4-羥基-TEMPO(4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該TEMPO催化劑係聚合物負載的。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該AZADO催化劑選自2-氮雜金剛烷N-氧基(AZADO)、1-甲基-2-氮雜金剛烷-N-氧基(1-Me-AZADO)、以及9-氮雜降金剛烷N-氧基(Nor-AZADO)。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該硝醯基自由基催化劑係9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷N-氧基(ABNO)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該有機溶劑選自乙腈、四氫呋 喃、2-甲基四氫呋喃、二乙醚、甲基三級丁基醚、二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚(二甘醇二甲醚)、三乙烯乙二醇二甲基醚(三甘醇二甲醚)、甲苯、苯、己烷、戊烷、二及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中該有機溶劑係乙腈。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該磷酸鹽緩衝液包括磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀的水溶液。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀各自是以約0.5當量至約1.5當量的量使用的。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中使用的硝醯基自由基催化劑的量係約1.0莫耳百分比至約50.0莫耳百分比。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中使用的硝醯基自由基催化劑的量係約5.0莫耳百分比至10.0莫耳百分比。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中使用的硝醯基自由基催化劑的量係約7.0莫耳百分比。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中使用的亞氯酸鈉的量係約1當量至約3當量。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中使用的亞氯酸鈉的量係約1.5當量至約2當量。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中使用的亞氯酸鈉的量係約1.7當量。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該亞硫酸鈉係水性亞硫酸鈉。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該亞硫酸鈉係固體亞硫酸鈉。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中使用的亞硫酸鈉的量係約1當量至約3當量。
  21. 藉由如申請專利範圍第1項所述之方法製備的4-苯基-1-丁酸。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之4-苯基-1-丁酸，其中該4-苯基-1-丁酸係按重量計高於約90%純的。
  23. 如申請專利範圍第21項所述之4-苯基-1-丁酸，其中藉由高效液相層析法(HPLC)分析該4-苯基-1-丁酸係高於約90%純的。
  24. 如申請專利範圍第21項所述之4-苯基-1-丁酸，其中該4-苯基-1-丁酸具有如藉由差示掃描量熱法(DSC)分析測定的52℃的熔點。
  25. 一種用於製備三苯基丁酸甘油酯之方法，該方法包括：將如申請專利範圍第21項所述之4-苯基-1-丁酸轉化為4-苯基-1-丁醯氯；以及在合適的鹼的存在下，將該4-苯基-1-丁醯氯與甘油在有機溶劑中進行反應。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該鹼選自三乙胺、咪唑、1-甲基咪唑、以及1-乙基咪唑。
  27. 藉由如申請專利範圍第25項所述之方法製備的三苯基丁酸甘油酯。
  28. 一種治療患有氮滯留障礙的受試者之方法，該方法包括：向該受試者給予如申請專利範圍第27項所述之化合物。
  29. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中該氮滯留障礙係尿素循環障礙。
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