JPS5890589A - 新規抗生活性化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として高度の活性をもつりファマイシ
ン８およびＳｖＯ新規な誘導体の製法に関するものであ
る。この新規誘導体とは、３−位置において脂肪族置排
基をもつア建ノ基によって置換されている式 ％式％ 〔式中人はその炭素原子が低級アルキル基で置換されて
いることのある４Ｒ−１−ピペラジニル基であって、そ
の基８は式 （式中１社Ｏ１たは１であシ、 ２、は置轡されていないかｔたは低級アルキル基で置換
されている〕、ニル基、シクロアルキル基またはシクロ
アルケニル基で置換されていることｏｈる低級アルキル
基または低級アルケニＡ４であるか、あるいは置換され
ていないまたは低級アルキル基で置換されているフェニ
ル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル′ル基で
ありてそのフェニル基はｔ九ハロａ’ｙ７７７子によっ
て置換されていてもよいものとし、 ２、は水素夏子、低級アルキル基または低級アルケニル
基であり、 ２、は低級アルキル基または低級アルケニル基であるか
、あるいは２′と共に２重結食を示し、セしてｚ２と２
．とは−しよになりて低級アルキリデン基または低級ア
ルキリデン基を形成していてもよく、 そして２．と２．とは−しよになってアルキレン基また
はアルケニレン基を形成していてもよく、また２、がｚ
′　と共に２重結合を”示す場合には２、＋２．がこの
ようなアルキレン１！ｆ５またはアルケニレン基を形成
していてもよいものとし、２′とｚ′　とはそれぞれ水
素原子または低級アルキル基であシ、 そして前記の環式脂肪族基においであるいはアルキレン
基またはアルケニル基ｚ、＋ｚ、ｔたは２゜−Ｈ，によ
りて形成される環式脂肪族基において、環の１つまたは
それ以上の非隣接Ｃ−Ｃ＠子対は直接にまたは低級アル
キリデンまたは低級アルキレン基を介して間接的に互い
に結合していてもよく、また前記の環の炭素原子はス♂
ロ濃を形成する低級アルキレン基によって置換されてい
てもよく、これらの漆弐基はいずれにしても合計１２個
以上の炭素原子をもたないものとする）で表わされる炭
化水素基である〕 で表わされるリファマイシンＳ化合物（化合物■）また
は和尚するヒドロキノン体すなわちリファマイシンＳＶ
誘導体（化合物Ｉ）およびそれらの壌または第４アンモ
ニウム塩である。

アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキリデン基ｔ
ｉはアルケニレン基とは、それぞれ１つルしくけ２つ以
上の２重結合をもつ炭化水素基である。

低級アルキル基、低級アルケニル基、および低級アルキ
リデン基または低融アルキリデン基とは炭素原子７個ま
でとシわけ１〜４個をもつ基を意味し、例としてはメチ
ル基、エチル基、グロビル基、イソゾロピル基、直鎖状
または分枝状（任意の所望位置において結合している）
のブチル基ペンチル基、ヘキシル基またはヘプチル基、
およヒヒニル基、アリル基またはメタリル基、１−グｏ
−ｅニル基、メチレン基、エチリデｙ基、７’　ｏ　ヒ
リデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基もしくはイ
ソブチリデン基が挙けられる。アルキレン基またはアル
ケニレン基ｚ、　＋ｚｓＦｉ式１）中のそれと結合して
いる炭素原子と共に全体で炭ｊｌｅ原子１２個までをも
つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成す
る。この場合もシクロアルケニル基は１つもしくは２つ
以上の２重結合をもつ基を意味する。直鎖状または分枝
状のアルキレン基を使い、それらの基が３Ｊ栴成脚素原
子数３〜８個とシわけ５〜６個のシクロアルキル基、も
しくは好−１Ｌ＜は漆構成駅素原子５〜８個をもつシク
ロアルケニル基を形成することが好ましい。

直鎖のアルキレン基もしくはアルケニレン基を使った場
合には式（Ｉｔ）の２．および２．が結合している炭素
原子と共に置換されない脂環式の環を形成し、分校状ア
ルキレン基の場合には形成された環はアルキル基、特に
炭素１子１〜４個をもつ低級アルキル基、とシわけメチ
ル基にようて置換されている脂環式環を形成する。Ｉｔ
中に炭素原子３〜８個をもつシクロアルキル基の例とし
ては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−メ
チルシクロヘキシル基、２．６−シメチルシク四ヘキシ
ル基、３．！Ｓ−ジメチルシクロヘキシル基、ｌ−メチ
ル−４−イソプロピルシクロヘキシル（ｐ−メンチル）
基および１−メチル−３−インゾロビルシクロヘキシル
（、−メンチル）基が挙げられる。

シクロアルクール基の例として挙けるべきものは、１−
シクロペ／テン−１−イル基、２−シクロペンテン−１
−イル基、３−シクロペンテン−１−イルｉ、２．４−
シクロペンタジェン−１−イル基、１−シクロヘキセン
−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−
シフ撃ヘキセンー１−イル基、１．３−シクロヘキサジ
エン−１−イル基、１．４−シクロヘキサジエン−１−
イル基、１−ｐ−メンテン−４−イル基、２−ｐ−メン
テ“シー１−イル基、３−ｐ−メンテン−１−イル基、
もしくはこれらの基の他の異性体、もしくは２つの２重
結合をもつ対応化合物、たとえばテルピネン、フ、ラン
ドレン、リモネンまたはメンタジェンの炭化水素基でお
る。

基２．を表わすかもしくはこの基中に存在するかもしく
は２．＋２２を−しよに表わすシクロアルキル基または
シクロアルケニル基は、また置換されないかもしくは低
級アルキル基によって置換されておシ、炭素原子１２個
以下をもち、そしてなかんずく環構成炭素謝子３〜８個
とくに５〜６ｆｔＡをもつシクロアルキル基であるか、
ｍｓ成次素原子５〜８個をもつシクロアルケニル基であ
って、これらの基は置換されていないか、または低級ア
ルキル基、とくに炭素原子数１〜４個の基、なかんずく
メチル基によって置換されていることがあ夛、たとえば
前記の例のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基
のうちの特定の基の１つであることができる。

シクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基は、直壁
的に、もしくは低級アルキリデン基または低級アルキレ
ン基好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ基たとえばメ
チレン基、エチレン基またはイソプロピリデン基を介し
て橋かけされていてもよく、またはスピ胃シクロ的に置
換されていてもよい、換言すれに、それらはまたＩリシ
クロアルカン、ビシクロアルカン、スビ四シクロアルカ
ンもしくはそれらの不飽和誘導体から誘導される多源式
とシわけ２１１式系を形成することができる。

そのような基の例としては、ビシクロヘキサン、ビシク
ロへブタン、ビシクロオクタンおよび低級アルキル基に
よって置換されたそれらＯ誘導体Ｏ炭化水素基、九とえ
ばブタン、ビナンもしくはがルナンのグループに属する
２ｍ！式テルペンの炭化水素基が挙げられる。

上記の７８ニル基は置換されていないか、またはハロダ
ン原子たとえば塩蒙原子、ふっ素原子または臭素身子に
よって、もしくは低級アルキル基すなわち脚嵩ル子１〜
７個をもつ基とシわけメチル基によって置換されている
ことができる。

基Ｒは、好ましくは３５個を超えない、とシわけ４〜１
６個の炭素原子をもつ。

上記の式（１）中の低級アルキル基２′およびγは炭素
原子１〜４個をもつ基、とくに前配例のように辰木摩子
ｌ〜４個をもつ基、なかんずくメチル基である。

化合物（りおよび（わの中から特に選び出されるべきも
のは、基″Ａが炭素原子において置換されず・８として
次の諸式　　　　　　以下余白（ＩＶ）　　　　　　　
　　　　　（Ｖ）（Ｍ）　　　　　　　　　　　　ｍ （上記の諸式中、ｎは１ｔたは２であり、ｖｉとｖ２と
はそれぞれ炭素原子１〜７個をもつアルキル基を九はア
ルケニル基を示し、■、は水素原子を示すかまたはＶ、
と共に炭素原子１〜７個をもつアルキリデン基ｔたはア
ルキリデン基を示シ、Ｐｈハ置換されていないかまたは
塩素原子もしくは臭素原子および（もしくは）メチル基
によって置換されているフェニル基を示し、ｃ、Ｆｉ環
構成炭素原子５〜８個をもつシクロアルキル基またはシ
クロアルケニル基を示し、その環は縦索原子１〜４個を
もつ低級アルキル基によって置換されていてもよ＜、Ｐ
ｙｎすでに定義されているシクロアルキル基またはシク
ロアルケニル基もしくはフェニル基ヲ示し、モしてＡｌ
ｋは炭素原子２〜４個をもつ直鎖状または分校状アルキ
レン基もしくは炭素原子１〜４個を４つアルキリデン基
を示す） で表わされる基をもつ４　Ｒ−１−’ピペラジニル基で
ある化合物ならびにそれらの誘導体（（ＣＨ八への炭素
原子の一方もしくは両者においてメチル基によって置換
されている）である、炭素原子１〜７個をもつ前記のア
ルキル基、アルケニル基、アルキリデン基もしくはアル
キリデン基は例えば前記の基、とりわけ炭素原子１〜４
個をもつ基、とりわけメチル基、エチル基またはプロピ
ル基、またはビニル基、アリル基またはメタリル基、ま
九はメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基または
インプロピリデン基、またはビニリデン基または２−プ
ロペン−１−イリデン基である。前記の炭素原子２〜４
個をもつアルキレン基はとシわけエチレン基またはトリ
メチレン基である。シクロアルキル基またはシクロアル
ケニル基ｃｙけとりわけ環構成炭素原子５〜６個をもつ
この種の基、換言すればシクロペンチル環ま喪はシクロ
ヘキシル基またはそれらに対応する不飽和結合１個を含
みそして（もしくは）低級アルキルによって置換されて
いる炭化水素基、たとえば前記の基の１つである。場合
により前配置換基の中の１〜３個が前記のフェニル基ま
たはシクロアルキル環中に存在していることが好ましい
、そのような基Ｖｉまた前記のように橋かけされていて
もよく、その場合は前記の基、九とえは前記の２Ｅ１式
チルイン類の基である。

部分式（Ｍ）〜（４）をもっ１配の化合物の誘導体のう
ち、■、が炭素原子１〜７個たとえば１〜４１１を４つ
アルキル基ま九はアルケニル基を示すものもまた興味あ
るものである。

同様に化合物（１）および（１）において、基Ａが、炭
素原子において置換されていすかっＲとして式（式中、
ｎは１または２であり、ｍは１〜４で゛　あり、Ｐは水
素原子または炭素原子１〜４個をもつ低級アルキル基で
あシ、そしてＷ、とＷ、とＷ、とは任意の所望の環構成
炭素原子に存在することのできる炭素原子１〜４個をも
つ低級アルキル基および（４Ｌ（は）アルケニル基を示
す）で表わされる蟇をもり４Ｒ−１−ピ（ラジニル基で
ある化合物、式（ｖＩＤの脂環式環中に不飽和結合ｆ：
４ｂつそれらの誘導体、および式（４）に従って橋かけ
され念脂環式環をもつこれらの化合物の誘導体、特に２
個の非ｉＩ接炭素原子が直接的Ｃ−Ｃ結合もしくけ炭素
原子１または２〜４個をもつ低級アルキリデン基または
アタキレン基を介して環を形成して（ａｎｄｏｅｙｅＨ
ｅｍｌｌｙ）たがいに結合し？イる化合物、および（も
しくは）基（０Ｍ２への炭素原子の１つもしくは両方に
おいてメチル基によりて置換されているこれらの化合物
の誘導体である。

式（至）で表わされる飽和もしくは不飽和の脂環式環の
例は化合物（１）および（１’）に対して一般的に前記
し六ものの中に見出され、不飽和環の場合にはとりわけ
２型詰合が１つｔ九は２つ存在することがわかる。特に
関係の深い低級アルキル基もしくは低級アルケニル基、
および２環式もしくは多環式基中の橋かけ基は、とりわ
け同様な環状脂肪族基Ｃ７に対して先に挙げた基である
６％に、これらの化合物においてはｍは１ｔ７’ｔは２
である。そのような環が置換されている場合には、と夛
わけ１〜２個のメチル基をもつ。

前記の定義に従って基ＲＫ対して部分式（Ｉｆ）ないし
く至）をもつ本発明〜の化合物の中で、とシわけ重要な
化合物はｎが１である化合物であり、それからとりわけ
、式（■）中の基Ｖ、−Ｖ、とＰ７とｃｙとＡｌｋとが
先に与えた意味をもつかｔたは式（ｖＩＤ中でＰが水素
原子であって脂環式環がシクロペンチル環もしくはシク
ロヘキシル環であるかもしくは１個の不飽和結合をもち
そして（もしくは）メチル基とくに１〜２個のメチル基
によって置換されている前記の基に対応する基である化
合物である。

新規化合物（１）および（１０は、たとえば３−（４−
インブチル−１−ピペラジニル）−リファマイシンＳお
よび８Ｖ１３−［４−（２−エチルブチル）−１−ピ（
ラジニル］−リファマイシンＳおよび８Ｖ、３−Ｃ４−
Ｃ２−メチルブチル）−１−ピペラジニルコーリファマ
イシンＳおよびｓＹ、３−Ｃ４−（２−メチルインチル
）−１−ピ（ラジニル〕−リファｉイシンＳおよびｓ　
Ｖ　％　３−　Ｃ４−（２−フェニルプロピル）−１−
ピペラジニル〕−！Ｊ７７−ｖイシ：ｙ８によびｇＶ、
３−（４−メタリル−１−ピペラジニル）−り７アマイ
シｙｓおよび８Ｖ、３−［４−（２−メ＋ルー３−ブテ
ニル）−１−ビ（ラジニル〕−リファマイシンＳおよび
ＳＶ、３−（４−シクａヘキシルメチル−１−ピペラジ
ニル）−リファマイシンＳおよヒ８ｖ１３−［４−（４
−メチルシクロヘキシルメチル）−１−ピペラジニルコ
ーリファマイシン８および８Ｖ、３−Ｃ４−（４−第３
プチルシククヘキシルメチル）−１−ピイラジニル〕−
リファマイシンＳおよびＢＹ、３−（４−（４−イソブ
チルシクロへキシルメチル）−１−ピペラジニルコーリ
ファマイシン８および８Ｖ、３−Ｃ４−（４−インプロ
ピルシクロヘキシルメチル）　−１−ｋ’）ラジニル〕
−リファマイシンＳおよび８Ｖ、３−［”４−（３−メ
チルシクロヘキシルメチル）−１−ピペラジニル〕−リ
ファｉイシンＳシよび８Ｖ％３−［４−（３，４−ジメ
チルシクロヘキシルメチル）−１−ピペラジニルコーリ
ファマイシン８および８Ｖ、３−１：４−（３，５−ジ
メチルシクロヘキシルメチル）−１−ピペラジニルコー
リファマイシンＳおよびｓ　ｖｓ　ａ　−Ｃ４−（３−
シクロオクチルメチル）−１−ピペラジニル１−　ＩＪ
　７アマイシンＳおよびＳＶ、３−（４−シククデａピ
ルメチルー１−ピペラジニル）−リファマイシン８およ
びＢＹ１３−（４−シクロヘプチルメチル−１−ピペラ
ジニル）−リファマイシンＳおよび８Ｖ、３−［４−（
２−シクロヘキシルデミビル）−１−ピペラジニル〕−
リファｉイシン８および８Ｖ１３−（４−（２−シクロ
ヘキシルブチル）−１−ピ（ラゾニル〕−リファマイシ
ンＳおよび８Ｖ、３−（４−シクロオクチルメチル−１
−ピペラジニル）−リファマイシンＳおよび５ｖ１３−
［４−（２−メチルシクロヘキシルメチル）−１−ピペ
ラジニルコーリファマイシン８およびｓｖ、および３−
［（ピシクｏ（２，２，１）ヘプト−２−イル−メチル
）−１−ピ（ラジニル〕−リファマイシンＳおよびＳｖ
を包含する。

抗生物質活性をもつ３−アミノリファマイシンＳおよび
Ｓｖは公知である。フランス特許第１．４９０．１８３
号明細書には、３−位置において脂肪族性のアずノ基に
よって置換されているリファマイシンＳおよびＳｖ化合
物が記載されている。これらの化合物は高度の抗生物質
活性をもち、とりわけ抗結核効１ｊ＃を示す０本発明の
化合物は、動物実験たとえばマウスを使った実験におい
て実証されるように、より高度の抗結核活性をもつこと
に・よって、前記のフランス特許に記載されている化合
物および抗結核作用をもつその他の公知り７アオイシン
誘導体から区別される。本発明の化合物は、生型結核菌
（Ｍｙ＠ｏｂａｅｔ＠ｒｌｕｍ　ｂｏｗｌｓ）　Ｋ感染
したマウ、ＸＫ経口的に投与すると、１ないし４０１１
１９７ｋｇの投与量で際立つ九結核菌抑制作用を示す、
たとえば、３−（４−インブチル−１−ピペラジニル）
−リファマイシンＳｖはこの試験で１ダ／ゆのＥＤ、。

を示ｔ、同じｉｒ験で３−（４−シクロヘキシルメチル
−１−ピペラジニル）−リファマイシンｓｖもまた１■
／ゆのＥＤ５゜を示す、さらに、本発明の化合物は、投
与量が非常に大きくなり走時に始めて倉味のある毒性を
示すので、非常に広範日の許容量をもつことにおいてす
ぐれている。たとえば、前記のＥＤ、。を示しである２
つの特定の化合物の場合経口中致死量（ｏｒａｌ　ＬＤ
ｓｏ　）け５，０ＯＯＩＩＩＰ／に９以上である。

この高度の抗結核作用はまた試験管内実験によっても証
明される。生型結核菌に対して試験管内において抑制効
果を示す最少濃度は、前記の３−（４−イソブチル−１
−一（ラジニル）−リファマイシン５ｖＹｔ使用した場
合は公知の結核菌抑制薬剤であるリファンピシン（Ｒｌ
ｆａｍｐｉｅｉｍ）　ｆｌｋゎち３−（４−メチル−１
−ピペラゾニルーイ々ツメチル）−り７アマイシンＳｖ
を使用した場合のし沁以下である・ 本発明の新規化合物はまた、動物実験次とえばマウスを
使った実験において示されるように、嵐好な抗菌作用を
もつ、０．２ないし４０輪軸口的に投与すると、ぶどう
球菌に感染しｆ５−ｒウスに対し、際立つ九抗函作用を
示す。

故に、これらのｌｆｒ規化金化合物くに結核菌感染症に
対する薬剤として使用で龜るが、そればかｐでなくその
他の感染症九とえばらい病およびうみ形成性細またとえ
ばぶどう球−によってひ自起される感染症に対しても使
用することができる。これらの化合物は１次その他の有
用物質、と夛ゎけ薬環字的活性を“もつ物質の製造のた
めの中間体として大切である。

本発明の新規化合物は、まず置換されていないか４Ｌ＜
４炭素原子において置換されているピペラジニル基を前
記の方法です７アマイシンＳま九はリファマイシン５ｖ
ｏｓ−位置に導入し、ついてそれをアルキル化剤でｌ＆
環することによって基８をピペラジニル基のＮ′−位置
に導入する。

化合物Ｉおよび■を製造するｔめの反応は、３−（１−
ピペラジニル）−り７アマイシンＳもしくは評と、ビイ
２シンＮ−アルキル化に逼尚であ〉かつ基Ｒ（Ｒは前記
の意味をもつ）を導入するアルキル化剤とを反応させ、
得られるリップマイタンＳもしくはＳＶの３−７２ノ置
換生成物を単一し、セして（，４ｈシ＜は）所望によ）
単離０＠もしくは螢において得られたヒドロ中ノンｔキ
ノンに酸化するかｔ九は得られ九キノンをヒト胃中ノン
に還元しそして（ｔしくは）得られ次化合物をそ０ｔｌ
Ｋ″１ｊＪＪｅ、：ｔ″ｌｄ６・　　ウニ余白本発明は
、特に、３−位置において脂肪族置換基をもつア建ノ基
によって置換されている式〔式中人は４Ｒ−１−ピペラ
ジニル基でありて、その基Ｒは式 ％式％ （式中１はＯｌたは１であり、 ２、は置換されていないかまた線最大３個のメチル基で
置換されている７８ニル基によシ、置換されていないか
または最大３個のメチル基で置換されている３〜８個の
環炭素原子を有するシクロアルキル基により、または置
換されていないかまたは最大３個のメチル基で置換され
ている５〜８個の環炭素原子を有するシクロアルケニル
基により置換されていることのある炭素数１〜４のアル
キルｔたはアルケニル基であるか、あるいは置換されて
いないまたは最大３個のメチル基で置換されているフェ
ニル基、置換されていないかまたは最大３個のメチル基
で置換されているシクロアルキル基壇九は置換されてい
ないかまたは最大３個のメチル基で置換されているシク
ロアルケニル基であシ、 ｚ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキルまたはア
ルケニル基であシ、 ２、は炭素数１〜４のアルキルまたはアルケニル基であ
シ、 そして２．と２．とは−しょになって炭素数１〜４のア
ルキリデンまたはアルキリデン基を形成していてもよく
、 セして２．とｚｓとはそれらが結合してｈる縦索原子と
−しょになりて炭素数３〜８のシクロアルキル環ｔたは
５〜８個の環炭素原子を有するシクロアルケニル環を形
成していてもよく、そしてこれらは最大３個のメチル基
にょシ置換されていてもよく又は２個の非隣接環炭素原
子を結合している原子価結合により形成されたブリ、ゾ
又は２側のそのような環炭素原子を結合している炭素数
１〜４のアルキレン又はアルキリデン基からなるブリッ
ジを有していてもよく、この場合ｚ２は同時に水嵩原子
であ）、 ２′は水素原子又は、ｎがＯの場合には、炭素数１〜４
のアルキル基である〕 で表わされる炭化水素基である〕 で表わされるリファマイシンＳ化合物（化合物Ｉ）まえ
は相当するヒドロキノン体すなわちリファマイシンＳｖ
誘導体（化合物Ｉ）およびそれらゐ塩を製造するに当り
、３−（１−ピペラジニル）−リファマイシンＳまたは
ＳｖとピペラジンをＮ−アルキル化して基Ｒ（Ｒは前記
の意味をもつ）を導入するのに適当なアルキル化剤とを
反応させ、そして得られるリファマイシンｓｔたはＳｖ
の３−アミノ置換生成物を単離し、そして（または）所
望により、単離の前または後に、得られたヒドロキノン
をキノンに酸化するかまたは得られたキノンをヒドロキ
ノンに還元し、そして（または）得られた化合物をその
塩に習えることを特徴とする方法を提供する・′ ３−１−ピペラジニル−リファマイシン８４Ｌ〈はＳｖ
もしくはそれらの前記Ｃ−メチル同族体と前記のアルキ
ル化剤との反応においては、とシわけ弐ＸＨのアルキル
化剤がよく使用され、式中、Ｘはハロダン原子たとえば
塩素原子、臭２原子またはよう素原子であるか、もしく
は酸素を含有する無機酸たとえば硫＃または亜硫酸また
はハロゲノ硫酸とシわけフルオルスルホン酸の基、又は
ヒトミカルビルスルホン酸の基である。そのヨウナアル
キル化剤の例はへ〇ｒン化アルキルたとえば炭化水素基
凡の臭化物、よう化物゛または塩化物であるか、まえは
硫酸吃しくはフルオルスルホン酸のＲ−モノエステルも
しくはＲ−ジエステルである。

前記のリファマイシン化合物とこれらのアルキル化剤と
の反応は好ましくは塩基剤、と〈Ｋ強塩基性かつ非求核
性の第３７きン、とシわけ式（式中、Ｘは低級アルキル
基を示し、Ｘ、とＸ２とはそれぞれかさばった脂肪族炭
化水素基を示す・基Ｘ、およびＸ２は、たとえば、炭素
原子１〜１２個好ましくＶｉ、１〜７個をもち、分枝鎖
を１個４つ低級アルキル基であシ、他方Ｘは好ましくは
炭素原子１〜７個をもつ低級アルキル基を示す、）で表
わされるアミノの存在下で行う、まかんずく、いわゆる
ヒ、二、ヒの塩基すなわちエチル−、ジイソｆロビルア
ミンが使われる。

反応は１温と約１００℃との間の温度にシいて、不活性
溶媒たとえばとりわけ塩素化脂肪族炭化水素たとえば塩
化メチレン、もしくはアルコールたとえばメタノールの
中で、リファマイシン化合物１モルとアルキル化剤１モ
ルとを使い、さらに好ましくは塩基剤を等モル量加える
ことにより有利に行うことができる０反応時間は反応物
に工って変動するが、半時間から２４または４８時間ま
での長さであってよい。

前記反応に使うことのできる出発物質は公知であるか、
またはそれ自体公知の方法で製造し得る。

たとえば、出発物質として使用し得る３−ビペツジノー
リファマイシンＳｖはリファマイシンＳとピペラジンと
にニジ前記のフランス特許に記載されている反応を行い
、ついでアスコルビン酸によりて還元することによって
得られる。

反応生成物はしばしば１部分はキノンの形でそして１部
分はヒドロキノンの形で反応中に存在する６反応終了前
に反応生成物を単一の化合物に変えること、す゛なわち
存在するヒドロキノンを酸化するかまたは存在するキノ
ンをヒドロキノンに還元して、それからそれらの中のい
ずれか１つの形で３−アミノ誘導体を単離することが有
利である・酸化は無機酸化剤、好ましくはフェリシアン
化カリウムによって有利に行われ、還元は好ましくはア
スコルビン１１！ま九は亜ニチオン酸ナトリウムによっ
て行われる。

−このようＫして得られた反応混合物からもしくは最初
に得られた反応混合物から反応生成物を単離することは
、それ自体公知の方法で、たとえば水で希釈しそれから
（または）もしも適切ならば酸たとえば鉱酸または有利
にはクエン酸の水溶液で中和し、それから水と混和しな
い溶媒たとえば塩素化炭化水素たとえばクロロホルムま
たは塩化メチレンを添加すると反応生成物は有機相中に
入シ、ついでそれから慣用の方法、すなわち乾燥、蒸発
および結晶化および（もしくは）クロマトグラフィーも
しくはその他の慣用の精製法によりて純粋な形で取シ出
すことによりて、行われる。

このようにして得られたキノンもしくはとドロキノンは
、たとえば前記の還元剤または酸化剤で処理することＫ
よって容易に相互に変換することができる。

前記のキノンは大ていの場合すみれ色がかった赤色の化
合物である・前記のヒドロキノンは多くは黄色でよく結
晶化する。ヒドロキノンは金属塩たとえばアルカリ金属
塩を形成する。酸によ一シ、キノンおよびヒドロキノン
は酸付加塩を形成し、セして特電の状況下においては特
に低級アルカノールとハロゲン化水素醗、硫酸もしくは
スルホン酸とからなるエステルと共に第４アンモニウム
塙をも形成する。酸付加塩を形成するためには、治療上
有用な塩を形成する６に適した酸が最も曳く使われる０
例として挙げてよいのは、ハロダン化水素酸、硫酸類、
りん酸類、硝酸および過塩素酸であシ、または脂肪族、
脂環式、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホ
ン酸、たとえばギ酸、酢酸、グロビオン酸、コＩ・り酸
、グリコール酸、乳酸、リンが酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン１１
Ｉｔたはピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸１ｐ−ア
イノ安息香酸、アントラニン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸、サリチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンメン
酸（ｅｍｂｏｎｌｅ　ａｃｌｄ　）、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸およ
びエチレンスルホン酸、ハロゲノベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスル
ファニル酸、メチオニン、トリプトファン、リシンまた
はアルーニンである。

新規化合物のこれらのもしくはその他の塩たとえばピク
リン酸塩は得られた塩基を壇に変換し、堰を単離しつい
でふたたび塩から塩基を遊離することによって塩基をｎ
Ｉ製するのに役立つことができる。遊離した形の塩基と
それらの塩の形の本のとの関には密接な関係があるので
、本明細書中においては遊離した塩基に関する記載は、
適切な場合には意味および用途の見地から、また対応す
る堰をも包含した意味をもっと理解されるべきである。

本発明の新規化合物は、たとえば製剤の形で使用するこ
とができる。これらの製剤は本発明の化合物のみならず
経腸的、局所的または非経口的投与に適した、有機また
は無機の、固状または液状の賦形剤をも含有する。賦形
剤として適当な材料は本発明の新規化合物と反応しない
もの、たとえば水、ゼラチン、ラクトース、デン粉、ス
テアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、滑石
、ｍ物油、ベンジルアルコール、ゴム、プロピレングリ
コール、Ｉリアルキレンダリコール、白色石油ゼリー、
コレステロールまたはその他の公知賦形剤である。製剤
はたとえば錠剤、糖衣光、軟ζう、クリームま九はカプ
セルの形、もしくは水剤、懸濁剤を九は乳剤のような液
体の形であることができる。製剤は場合により滅菌され
、かつ（もしくは）助剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤
剤または乳化剤、可溶化剤または浸透圧調整用塩類また
は緩衝剤を含有する。それはまたその他の治療上価僅あ
る物質をも含有してよい、製剤は慣用の方法によって作
られる。

新規化合物はまた、たとえば前記の形式の１つを取って
、家畜用医薬として使用し得る。

本発明はまた、工程の任意の段階で中間生成物として得
られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工
程を実施するか、あるいは出発物質を反応条件下で形成
する、新規な３−７２ノ一リフアマイシン化合物を製造
するための前Ｖの方法の実施態様に関する。

以下、実施例によって本発明を説明する。

以下余白 例１ エタノール５５鳳ｌと水１ｙと臭化シタロブチルメチル
１．１５ｇ（２ａ量）とヒ、−ニツヒの塩基（エチルー
ジイソグロビルアンン）２．５１１１４（はぼ２当量）
との混合物ｔ−３−（１−ピペラジニル）−リファマイ
シンＳＹ　３９　Ｋ加え、得られる溶液を還流下で２０
時間温める。それから水を加え、混合−をクエン酸で酸
性化してから、反応生成物音クロロホルムで取り出す。

クロロホルム溶液を塩化ナトリウム漆液で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ついで蒸発させる。５１１１分【メ
タノールに溶かし、それに湊アスコルビン酸水溶液数滴
を加え、それから混合物を放置する。しばらくすると、
３−（４−シクロブチルメチル−１−ピペラジニル）−
リファマイシンＳｖが黄色結晶として分離し、−ｔ−レ
ｔクロロホルムーメタノールー水から２回再結晶したも
のは１９５℃以上の温度で徐徐に分解する。この化合物
は最後の２つの母液中にも溶けて残りている。

０．０１Ｎアルコール塩酸中における紫外スペクトルＣ
）ａｍ単位で表わし喪極大値（ｌｏｇｓ）は２３０（４
，５８）、２９９（４，３０）および４３５　（３，９
０）である。

例２ イソ！チルトシレードア３０Ｍ９、無水メタノール１１
１１１中ＱＮ−エチルゾイソ！ロビルアずン９３０１１
Ｉ９及び３（１−ピペラジニル）リファマイシン８ｖ￥
ｒｆｉｌ素雰棚気下に４８時間還流で煮沸する。

その稜溶媒を蒸留して取シ除き、残分をシリカダル（メ
ルク：　７０−２３０１．／、１２００Ｊｉｌでクロマ
トグラフ　４−Ｋかける。溶離剤として９；１の比のク
ロロホルム−メタノールを用いる・薄層クロマトグラフ
イ分析で所望の反応生成物の存在を示す留分を集め、メ
タノール１５ｉｕ及びクロロホルム１５ｍに溶かし、こ
れに窒素雰囲気下に７スコルピン酸ナトリウム溶液（１
０％）３１を加える。１５分間攪拌し、ついでクロロホ
ルム及び水で振盪する。硫酸す、トリウムで有機相を乾
燥し、残分を少量のクロロホルム及び８ｏ−メタノール
から再結晶させる。かくして３−（４−イソブチル−１
−ピペラジニル）−リファマイタンａＶが１７０℃で溶
融する黄色の結晶として得られる。０．０１Ｎアル；−
ル塩酸中における紫外スペクトルのａｍ単位で表わした
極大値＜ｔａｇｓ）は２２８（４５３）、２９８（４，
２８）、４３３（３，９０）である。

例３ （原出願の実施例１６に同じ、但し同集施例中の「例１
５Ｊ及び「例８」の記載を共Ｋ「例１」と訂正する） 例４ 例５の記述に準じて、即ちエチルアルコール２５０ｍ中
で反応成分を還流で４８時間温め、例５に記載したよう
に処理することｋよって、次表に表示した有機臭化−を
３−（１−ピペラジニル）−リファマイシンＳｖと反応
させると、３位でドー置換１−ピペ２ジニル残基によっ
て置換されたり７アマイシンＳｖ誘導体が得られ、この
誘導体は次表に示した物理的数値を有する。この表に記
載し九反応は３（１−ピペラジニル）−！ｊ７ｙマイシ
ン８　Ｖ　１／１００モルｃ　７．９５１　）及び夫々
の有機臭化物１７１００モル＋１０−過剰管用いた場合
の反応であり、使用するＮ−エチル−ジイソプロピルア
２ンの量は常Ｋ　１．３９である。　以下余白例５ エチルアルコール２５０１１／中の３−（３−メチル−
１−ピ（ラジニル）−リファマイシン８ｖ７．９５ｊ％
Ｎ−エチルジイソプロｆルア電ン１’３１及びイソブチ
ルプロミド１．５１の混合物を４８時間還流で加熱する
。その彼この混合物を蒸発乾固し、残分をメタノールか
ら３回再結晶させる。

３−（３−メチル−４−イソブチル−１−ｔペラジニル
）−リファマイシン５ＶＬＩＪＦが１７０〜１８０℃で
分解下に熔融する黄色の結晶が得られる・ 例６ 下記のリファライシン８１１導体をこれに対応するりフ
ァマイシンＳｖ化合物から以下に記軟した方法で得る。

３−（４−インブチル−１−ピｉ５ジニル）−リファ１
イシンＳ　　　　融点１７８℃〜１７９℃３−Ｃ４−（
２−メチルブチル）−１−ピペラジニルコーリファマイ
シン　　　１１１４１６８℃〜１６９℃３−（４−シク
ロヘキシルメチル−１−♂ぺ５１）ニル〕−ノ７アマイ
シン　　　　融点１８８℃ヒト■キノン化合物をナトリ
ウム−炭化水素のメタノール水溶液に溶かし、この溶液
をクロロホルムと過剰の７エリシアン化カリウム水溶液
と５時間強く混合し、クエン酸で徴性化し、クロロルム
相を分離する。クロロホルムを蒸発して取り除き、残分
をエーテルから結晶させる。

特許出願人 チパーガイギ−７クチエングゼルシヤフト特許ｔｋＪ願
代理人 弁理士青水　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　山　口　昭　之

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　３−位置において脂肪族置換基をもつア建ノ基に
   よって置換されている式 〔式中ムは４Ｒ−１−ピペラジニル基であって、そＯ基
   Ｒは式　　　　　　　　　以下全白−ＯＨ２−ＣＩ　Ｗ
   　ＯＨｉ （式中力はＯま大は１であル、 ２、は置換されていないかまたは最大３個Ｏメチル基で
   置換されている７８ニル基によシ、置換されていないか
   または最大３個のメチル基で置換されている１１個の環
   炭素原子を有するシクロアルキル基によル、を九は置換
   されていないかｔたは最大３個のメチル基で置換されて
   いる５〜８個の積縦素原子を有するシクロアルキル基に
   よ〕置換されていることのある羨素数１〜４のアルキル
   またはアルケニル基であるか、わるいは置換されていな
   いまたは最大３個のメチル基で置換されているフａｃ”
   ル基、置換されていまいかｔたけ最大３個のメチル基で
   置換されているシクロアルキル基★たは置換されていな
   いかまたは最大３個のメチル基で置・換されているシク
   ロアルケニル基であシ。 ｚ２は水素原子または炭素数１〜４のアルキルｔたはア
   ルケニル基であ）、 ２、は炭素数１〜４のアルキルまたはアルケニル基であ
   シ、 モして２．と２．とは−しょに′＆りて羨−数１〜４の
   アルキリデンまたはアルキリデン基を形成していてもよ
   く、 そして２．と２．とはそれらが結合している択素夏子と
   −しょになりて羨ｇ数３〜８のシフ四アルキルｌｌまた
   は５〜８個の製炭素原子を有するシクロアルケニル環を
   形成していてもよく、そしてこれらは最大３個のメチル
   基により置換されていてもよく又は２＠の非Ｓ接漂炭素
   原子を結合している原子価結合によ多形成されたツリ、
   ジ又は２個のそのような製炭素原子を結合している炭素
   数１〜４のアルキレジ又はアルキリデン基からなるツリ
   ツリを有していてもよく、この場合２！は同時に水素原
   子であシ、 ガは水素原子又は、ｎが００場合には、炭素数１〜４の
   アルキル基である） で表わされる炭化水素基である〕 で表わされるリファマイシン８化合物（化金物りまたは
   相幽するヒドロキノン体すなわちリファマイシンＳｖ誘
   導体（化合物璽）およびそれらの塩を製造するに尚シ、
   ３−（１−ピペラジニル）−リファマイシンＳまたは８
   ｖとピペラジンをＮ−アルキル化して基Ｒ（Ｒは前記の
   意味をもつ）を導入するのに適轟なアルキル化剤とを反
   応させ、そして得られるリファマイシンｇｔたは８ｖの
   ３−アミノ置換生成物を単離し、そして（または）所望
   によ）、単離の前または後に、得られたヒドロキノンを
   キノンに酸化し、そして（ｔたは）得られた化合物をそ
   の塙に変えることを特徴とする方法。 ２、．３−位置において脂肪°族置換基をもつア？ノ基
   によって置換されている式 ％式％ 〔式中ムは４Ｒ−１−ピペラジニル基であ−うて、その
   基ｌは式 ％式％ （式中１はｏｔ九は１であシ、 ２、は置換されていないかまたは最大３個のメチル基で
   置換されている７８ニル基によＬＩｔ＃されていないか
   ｔ九は最大３−のメチル基で置換されている３〜８個の
   環炭素１子を有するシクロアルキル基によシ、壕九は置
   換されていないかｔ九は最大３個のメチル基で置換され
   ているＳ〜８個の種度素原子を有するシクロアルケニル
   基によシ置換されていることのある炭素数１〜４０アル
   キルまたはアルケニル基であるか、あるいは置換されて
   いないｔ九は最大３個のメチル基で置換されているフェ
   ニル基、置換されていないかまたは最大３個のメチル基
   で置換されているシクロアルキル基または置換されてい
   々いかまたは最大３個のメチル基で置換されているシク
   ロアルケニル基であ夛・ ２、は水素原子壕九は炭素数１〜４のアルキルまたはア
   ルケニル基であシ、 ｚｓは炭素数１〜４のアルキルまたはアルケニル基でＴ
   ｏυ、 そして２．と２．とは−しよになりて炭素数１〜４のア
   ルキリデンまたはアルキリデン基を形成していてもよく
   、 そして２．と２ｓとはそれらが結合している炭素原子と
   −しよになって炭素数３〜Ｂのシクロアルキル＠または
   ５〜８個のＩｌ！Ｒ素原子を有すゐシクロアルキル環を
   形成していてもよく、そしてこれらは最大３＠！ｌのメ
   チル基によル置換されていてもよく又は２個の非１１警
   １１脚素原子を結合している原子価結合によ多形成され
   た。ブリッジ又は２＠のそのような３ｊ炊素原子を結合
   している炭素数１〜４のアルキレン又はアルキリデン基
   からなるブリ、ジを有していてもよく、この場合２．は
   同時に水素原子で＃）夛、 ガは水素原子又は、ｎがＯの場合には、炭素数１〜４の
   アルキル基である） で表わされる炭化水素基である〕 で表わされるリファマイシン８化合物（化合物■）また
   は相轟するヒドロキノン体すなわちリファマイシン８ｖ
   誘導体（化會物璽）およびそれらＯ塩を製造するに当シ
   、３−（１−ピペラジニル）−リファマイシン８ｔたは
   ８ｖとピペラジンをＮ−アルキル化して基Ｒ（Ｒは前記
   の意味をもつ）を導入するのに適轟なアルキル化剤とを
   反応させ、そして得られるり７アマイシンＢｔたは８ｖ
   の３−アミノ置換生成物を単離し、そして（ｔた幌西望
   によ〕、単離の前または後に、得られたキノンをヒドロ
   キノンに還元し、そして（ｉたは）得られた化合物をそ
   の塩に変えることを物像とする方法・