JPH06329673A - ４―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規４―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ （式中、Ｒ¹ は水素原子、メチル基あるいはアリル基を
表し、Ｒ² はアリル基、２―メチルアリル基あるいはシ
クロプロピルメチル基を表し、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状脂
肪族炭化水素基を表す。）で示される４―アルキルアミ
ノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
にその薬学的に許容される酸付加塩、およびこれらを有
効成分として含んでなる医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４―アルキルア
ミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体に関
する。

【０００２】さらに詳しくは、ピリミジン環の２位に４
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な４―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピ
リミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加
塩、ならびにそれを含んでなる医薬製剤、特に種々の呼
吸器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防および治療）に
有効な医薬製剤に関する。

【０００３】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：

【０００４】

【化２】

【０００５】を有する化合物には種々の興味ある薬理作
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［英国特許第８１
２，３３６号明細書；Townsend, L.B.ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.) V
ol.３１，１５０１（１９８８）等］、さらにそれらの
アミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ除草剤お
よび抗生剤としての化合物も公知である［奥田ら、日本
農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）；Pedersen, E.B.
ら、ケミカ・スクリプタ（Chemica Scripta) Vol. ２
８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の２位お
よび４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有する
抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例えば、ヨ
ーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。

【０００６】さて、特に、７位にアルキル基またはアル
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防および治療剤として開示している［国際公
開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。この開示において
４位置換のアルキルアミノ基については、シクロヘキシ
ルアミノ基、２―モルホリノエチルアミノ基、２―ピペ
リジノエチルアミノ基、２―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミ
ノ）エチルアミノ基の例示がある。

【０００７】本発明者らは、４―アルキルアミノ置換―
ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体についてさらに
鋭意研究を継続した結果、特に下記式［Ｉ］で示される
ものが前記の佐久間らの出願で例示されている４位アル
キルアミノ置換化合物に比較して、薬効、毒性および物
性の点から明らかに有為な特徴を有することを知見し、
本発明を完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式［Ｉ］

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は水素原子、メチル基あるい
はアリル基を表し、Ｒ² はアリル基、２―メチルアリル
基あるいはシクロプロピルメチル基を表し、ＺはＣ₁ 〜
Ｃ₆ の鎖状脂肪族炭化水素基を表す。）で示される４―
アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩、およ
びこの誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を
有効成分として含んでなる医薬製剤である。

【００１１】式［Ｉ］におけるＲ¹ は、水素原子、メチ
ル基あるいはアリル基を表す。特に好ましくはメチル基
を表す。

【００１２】一般式［Ｉ］におけるＲ² は、アリル基、
２―メチルアリル基あるいはシクロプロピルメチル基を
表す。特に好ましくはアリル基を表す。

【００１３】一般式［Ｉ］におけるＺは、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ の
鎖状脂肪族炭化水素基を表す。かかるＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状
脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ，ｉ―プロピル基、ｎ―，ｉ―，ｔ―，ｓ―ブチ
ル基、ｎ―，ｉ―ペンチル基、ヘキシル基等を例示する
ことができる。好適な具体例としては、イソプロピル
基、１―メチルエチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ―ブ
チル基、１，１―ジメチルエチル基、１，２―ジメチル
エチル基、２―エチルエチル基などが挙げられる。特に
好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ―ブチル基が挙
げられる。

【００１４】本発明による一般式［Ｉ］で示される４―
アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体の好適な具体例としては次の表１に示される各置
換基を含有する化合物が挙げられる。なお、本発明の化
合物構造式中に不斉炭素を有するときは、そのすべての
光学異性体を含む。

【００１５】

【化４】

【００１６】

【表１】

【００１７】本発明の４―アルキルアミノ置換―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であっても
よく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンファース
ルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。中でも
塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンス
ルホン酸が好ましい。

【００１８】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る４―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は
例えば前記ＷＯ９１／０４２５４号明細書に記載された
方法等いかなる方法で製造してもかまわないが、一般的
な製造工程を包含する全反応工程スキームは次のように
表すことができる。

【００１９】

【化５】

【００２０】なお、上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、およびＺ
は前記定義に同じであり、Ｘは例えば塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表し、ＴＢＤＭＳＯ
Ｔｆはｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートを表す。

【００２１】上記式［Ｉ］の化合物に至る反応工程を概
述すると以下の通りである。

【００２２】式（３）の化合物は、アセタール（１）と
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。

【００２３】式（４）の化合物は、上記で得られる式
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。

【００２４】なお、化合物（１）と（２）から（４）を
合成する具体的な方法としては、例えばJ.Davall, J. C
hem. Soc.,１９６０，１３１；F.Seela et. al., Liebi
gs.Ann. Chem., １９８３，１３７；F.Seela et. al.,
Liebigs. Ann. Chem., １９８６，１５等に記載があ
る。

【００２５】式（５）の化合物は、上記で得られる式
（４）の化合物をＴＢＤＭＳＯＴｆによりシリル化し、
次いでアルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を
作用させることで得ることができる。

【００２６】式（６）の化合物は、上記で得られる式
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ² Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させた後、塩酸により脱シリル化し
て得ることができる。

【００２７】別法として、式（４）の化合物をＰ―アニ
シルクロロジフェニルメタンにより４―メトキシトリチ
ル化した後、アルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原
子）、次いで強アルカリ条件下でＲ² Ｘ（Ｘはハロゲン
原子）を反応させ、最後に塩酸により脱４―メトキシト
リチル化することによって式（６）の化合物を得ること
ができる。

【００２８】最後に上記式（６）の化合物をアルカリ条
件下で下記式［II］のアミンを反応させることで上記式
［Ｉ］の化合物を得ることができる。

【００２９】Ｚ―ＮＨ₂ …［II］ （式中、Ｚは前記式［Ｉ］の定義に同じ。） 本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血症
に対して優れた薬理作用を有する。

【００３０】一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにお
いては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素
分圧（ＰａＯ₂ ）が低下することが知られており、疲労
感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識障害などの症状を呈する。また、
これらの疾患においては、ＰａＯ₂ の低下と共に動脈血
中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ₂ ）の上昇を伴うことがしば
しば認められる。

【００３１】そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患
によって生じたＰａＯ₂ の低下およびＰａＣＯ₂ の上昇
を改善する薬剤、すなわち、ＰａＯ₂ の上昇作用とＰａ
ＣＯ ₂ の低下作用を併せ持つ薬剤が求められてきた。

【００３２】本発明の化合物は、肺における呼吸機能を
高め、ＰａＯ₂ の上昇とともにＰａＣＯ₂ を低下させる
作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素
血症の処置に用いることができる。

【００３３】本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ₂ の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［宗方ら、第３５回日本麻酔学会総会講
演要旨１７９頁（１９８８）］、また、粘膜起炎性を有
する酢酸またはクロトン酸などを経気道的に投与するこ
とにより、同様にＰａＯ₂ の低下した急性低酸素血症病
態モデルを作成できる。あるいは、肺の線維化作用を有
する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与することによ
り、ＰａＯ₂ の低下した慢性低酸素血症病態モデルを作
成できる。

【００３４】本発明の４―アルキルアミノ置換―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体およびその酸付加体は
経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸
内等非経口的に投与することができる。

【００３５】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。

【００３６】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。

【００３７】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。

【００３８】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。

【００３９】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。

【００４０】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の坐剤が用いられる。

【００４１】本発明の４―アルキルアミノ置換―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種
類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによ
って異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日
である。

【００４２】

【実施例】以下、参考例、実施例によって本発明をより
具体的に説明する。

【００４３】

【参考例】２―アリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジンの合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．００ｇ（２９．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９６ｍｌ（１．２ｅ
ｑ）、ｐ―アニシルクロロジフェニルメタン１０．０８
ｇ（１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６
５ｍｌを溶媒として、室温で攪拌しながら３０分間反応
させた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル４．５０ｍｌ
（２．４４ｅｑ）、水素化ナトリウム３．００ｇ（２．
５３ｅｑ）を順次加えて１時間反応させた。さらに、ヨ
ウ化アリル５．３６ｍｌ（１．５ｅｑ）、水素化ナトリ
ウム２．００ｇ（１．７ｅｑ）を順次加えて１時間反応
させた。２Ｎ塩酸２００ｍｌ、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加えて室温でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３
回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）の混合溶媒で溶出
すると、目的とする２―アリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）が３．５１ｇ（収率５３．１％）得られた。

【００４４】＜方法Ｂ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（４）２６．９ｇ
（１５９．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１１１ｍ
ｌ（５ｅｑ）を塩化メチレン３００ｍｌに加えて−３０
℃で攪拌した。これにｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート３６．７ｍｌ（１．１
ｅｑ）をゆっくり滴下し、その後室温に戻して１．５時
間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡茶褐色溶液とな
った。反応溶液をシリカゲル２００ｇを敷いたグラスフ
ィルターで濾過し、さらに塩化メチレン１リットルで溶
出したものと合わせて溶媒留去した。得られた油状物質
に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを加えてヘキサン
（５００ｍｌ×４回）で抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶す
ると、２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４
―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンが淡
茶褐色板状晶（ｍｐ１１４℃）として、３５．２７ｇ
（収率７８．２％）得られた。 物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．３０（ｓ，６
Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．５（ｂｒ―ｓ，１
Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），８．
３（ｂｒ―ｓ，１Ｈ）． こうして得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン４３．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メ
チル１３．５６ｍｌ（１．４ｅｑ）をＤＭＦ１５０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム３４．４０ｇ（１．６ｅｑ）を
加え室温で激しく攪拌しながら１５時間反応させた。反
応液に水３００ｍｌを加えてヘキサン（２００ｍｌ×４
回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―ｔ
ｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）が淡黄色結晶として４５．８７ｇ（１５４．５ｍ
ｍｏｌ）（定量的）得られた。

【００４５】次いで、得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジ
メチルシリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―
ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（５）をヨウ化アリル
２１．１９ｍｌ（１．５ｅｑ）と共にＤＭＦ３００ｍｌ
に加えて溶かし、窒素気流下０℃に冷却し激しく攪拌し
た。これに、ヘキサンでよく洗った水素化ナトリウム
（６０％）９．２７ｇ（１．５ｅｑ）を、ヘキサン懸濁
液として少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら反応さ
せた後、水３００ｍｌをゆっくり加えて反応を停止し
た。ヘキサン（３００ｍｌ×４回）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が５３．
５ｇ得られた。これをジエチルエーテル３０ｍｌに溶か
し０℃で攪拌しながら濃塩酸５０ｍｌを加え１０分間反
応させた。反応終了後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ
×２回）を加え有機層を分離した。水層を氷水２００ｍ
ｌで希釈し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、生
じた沈澱を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―アリル
アミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン（６）が淡黄色結晶として３３．５
７ｇ（収率９７．６％）得られた。これをエチルアルコ
ールより再結晶すると、微黄色板状結晶（ｍｐ１１３〜
１１４℃）として前記化合物が３２．５７ｇ（収率９
４．０％）得られた。 物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６７（ｓ，１
Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．９〜５．４
（ｍ，３Ｈ），５．７５〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）． 元素分析： Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₄ Ｃｌとして計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，
４．９８；Ｎ，２５．１６ 実験値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
１

【００４６】

【実施例１】２―アリルアミノ―４―ｔｅｒｔ―ブチルアミノ―７―
メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよび
塩酸塩（Ｎｏ．１０１）の合成 参考例の＜Ｂ＞によって得られた２―アリルアミノ―４
―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピ
リミジン（６）６０．０ｇ（２６９．０ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム９３．１ｇ（０．６７ｍｏｌ）およびヨウ化
リチウム４６．９ｇ（０．３５ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ―
ブチルアミン３００ｍｌ（２．８６ｍｏｌ）に加え、攪
拌機のついたオートクレーブ中、窒素雰囲気下で１８０
℃に加熱して９０時間反応させた（内気圧：約５ｋｇｆ
／ｃｍ² ）。反応液を室温に戻した後、水４００ｍｌを
加え、酢酸エチル（３００ｍｌ×３回）で抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去すると未精製の２―アリルアミノ―
４―ｔｅｒｔ―ブチルアミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン［Ｎｏ．１０１、遊離塩
基］が５５．８ｇ（収率８０％）得られた。この遊離塩
基５５．８ｇ（２１５．２ｍｍｏｌ）をエタノール１０
０ｍｌに溶かし、この溶液に６規定の塩酸／エタノール
溶液を８０ｍｌ加えて塩酸塩とした。エタノールと過剰
の塩酸を留去し、得られた淡黄色結晶をアセトニトリル
５５０ｍｌから再結晶すると２―アリルアミノ―４―ｔ
ｅｒｔ―ブチルアミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸塩［Ｎｏ．１０１、塩酸
塩］が淡黄色針状晶として３８．２ｇ（未精製の遊離塩
基より収率６０％）得られた。 物性値 遊離塩基¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５２（ｓ，９
Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．０７〜４．１２
（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．６８
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０９（ｄｑ，１
Ｈ，Ｊ＝１．７，１０．２Ｈｚ），５．２５（ｄｑ，１
Ｈ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），５．９４〜６．０９
（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．¹³ Ｃ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２９．５１，３０．６
８，４４．６７，５１．６３，９６．５５，９７．３
６，１１４．９３，１２１．２０，１３６．６４，１５
２．０９，１５６．５９，１５９．１６． 塩酸塩 ＩＲ（ｎｅａｔ）νｍａｘ，ｃｍ^-1：３２７２，３１１
３，２９７３，２２１４，１６４０，１６１３，１５６
４，１４６０，１２９４，１２１１，１１００，９９
５，９２０，８４３，７３１． ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２９４，２３１． ＦＤ―ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ⁺ ）検出 元素分析：Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₅ Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，７．５０；Ｎ，２３．６
７；Ｃｌ，１１．９８ 実験値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，７．４７；Ｎ，２３．６
７；Ｃｌ，１２．１０

【００４７】

【実施例２〜６】以下の例では、本発明の化合物を実施
例１の方法に準じ、それぞれに対応する出発原料（６）
および反応体（アミン［II］）を使用し、そして表２〜
３に個別に示す反応溶媒、添加物、ならびに反応温度、
反応時間を使用する条件下で製造した。

【００４８】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｎｏ．１０２〜１０６）の物性値を併せて表２〜３に
示した。

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【実施例７〜８】動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをハロセン
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ₂ ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、実施例１で合成
した化合物［Ｎｏ．１０１、塩酸塩］（実施例７）また
は実施例２で合成した化合物［Ｎｏ．１０２、塩酸塩］
（実施例８）を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静
脈内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値
（ＰａＯ₂ ，ＰａＣＯ₂ ）を測定した。

【００５２】結果を下記の表４に示す。

【００５３】

【表４】

【００５４】活性表示 ΔＰａＯ₂ ＝被験化合物（投与直後のＰａＯ₂ ―投与前
のＰａＯ₂ ） ΔＰａＣＯ₂ ＝被験化合物（投与直後のＰａＣＯ₂ ―投
与前のＰａＣＯ₂ ） 表４から、本発明の化合物は、急性低酸素血症病態モデ
ルにおいて非経口投与の場合に投与直前に比して著明な
ＰａＯ₂ 上昇作用と著明なＰａＣＯ₂ 低下作用を有する
ことが明らかである。

【００５５】

【実施例９〜１０】動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投与系） 以下に示すような方法で亜急性低酸素血症病態モデルを
作成した。

【００５６】すなわち体重約３５０ｇのＷｉｓｔａｒ系
雄性ラットをハロセン麻酔し、次いで２．０％酢酸０．
６ｍｌ／ｋｇを気道内に注入することにより呼吸不全状
態とした。酢酸投与後２日目から一昼夜絶食し、３日目
にラットをハロセン麻酔し、股動脈にカニューレを装着
した。麻酔が覚醒した後、低酸素血症状態（ＰａＯ₂：
６０〜８０ｍｍＨｇ）を確認し、実施例１で合成した化
合物［Ｎｏ．１０１、塩酸塩］（実施例９）または実施
例２で合成した化合物［Ｎｏ．１０２、塩酸塩］（実施
例１０）を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。６０分後に動
脈血ガス分圧値（ＰａＯ₂ ，ＰａＣＯ₂ ）を測定した。
結果を下記表５に示す。

【００５７】

【比較例１〜２】従来の化合物の動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投
与系） 被験化合物として実施例１で合成した化合物［Ｎｏ．１
０１、塩酸塩］にかえて従来知られた化合物Ａ（比較例
１）またはＢ（比較例２）を用いるほかは、実施例９と
同様にして動脈血ガス分圧値（（ＰａＯ₂ ，ＰａＣ
Ｏ₂ ）を測定した。結果を表５に併せて示す。

【００５８】なお、比較化合物ＡおよびＢは下記構造式
で示される。

【００５９】比較化合物Ａ；２―アリルアミノ―４―シ
クロヘキシルアミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン塩酸塩

【００６０】

【化６】

【００６１】比較化合物Ｂ；２―アリルアミノ―４―
（２―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）エチル）アミノ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸
塩

【００６２】

【化７】

【００６３】

【表５】

【００６４】活性表示 ΔＰａＯ₂ ＝被験化合物（投与６０分後のＰａＯ₂ ―投
与前のＰａＯ₂ ） ΔＰａＣＯ₂ ＝被験化合物（投与６０分後のＰａＣＯ₂
―投与前のＰａＣＯ₂ ）表５から、本発明の化合物は、
亜急性低酸素血症病態モデルにおいて経口投与の場合
に、投与前値に比して著名なＰａＯ₂ 上昇作用を有する
ことが判る。

【００６５】また、以上の実施例で用いられた被験化合
物の急性毒性は、いずれもＬＤ₅₀は２ｇ／ｋｇ以上（ラ
ット、Ｐ．Ｏ．）であった。また蓄積毒性については細
胞内蓄積毒性について検討を行った結果、本発明の化合
物の毒性強度は極めて低いと判定された。

【００６６】

【実施例１１】錠剤の製造 実施例１の化合物を３０ｍｇ含有する錠剤を下記処方に
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ

【００６７】

【実施例１２】注射剤の製造 １ｍｌ中に実施例１の化合物を０．３ｍｇ含有する注射
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古屋 実 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 門田 孝志 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 堀内 秀樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山中 義弘 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、メチル基あるいはアリル基を
   表し、Ｒ² はアリル基、２―メチルアリル基あるいはシ
   クロプロピルメチル基を表し、ＺはＣ₁ 〜Ｃ₆ の鎖状脂
   肪族炭化水素基を表す。）で示される４―アルキルアミ
   ノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならび
   にその薬学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がメチル基である請求項１記載の４
   ―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
   ン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² がアリル基である請求項１記載の４
   ―アルキルアミノ置換―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
   ン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ² がアリル基
   であり、Ｚがイソプロピル基、１―メチルエチル基、イ
   ソブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、１，１―ジメチルエ
   チル基、１，２―ジメチルエチル基または２―エチルエ
   チル基である請求項１記載の４―アルキルアミノ置換―
   ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬
   学的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の４―アルキルアミノ置換
   ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬
   学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる
   医薬製剤。
6. 【請求項６】 低酸素血症の処置に有効な請求項５記載
   の医薬製剤。