CN1938258A - 大黄酸的酯衍生物以及它们的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

可具有抗炎活性的化合物是通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物；其中X1是H或COR1，且X2是H或COR2，但X1和X2不都是H；R1和R2相同或不同且各自是被R3取代的C1－4烷基，或可被R8任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O) n和NR9的附加杂原子的4－7元环；R3是F、CF3、OR4、NR5R6O、S(O) nR7；R4、R5和R6相同或不同且各自是H或被R3任选取代的C1－4烷基，或NR5R6是含有一个或多个选自O、NR8和S(O) n的杂原子的C4－6杂环烷基环；各n是0－2；R7是C1－4烷基；R8是如R3所定义的或是被R3或卤素任选取代的C1－4烷基；且R9是H或C1－4烷基。

Description

大黄酸的酯衍生物以及它们的治疗用途
发明领域
本发明涉及新的二羟基蒽醌，其是大黄酸的酯衍生物，还涉及它们的治疗用途。
发明背景
已知T-淋巴细胞在许多炎性和自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎的发病机理中起重要作用。抗原-呈递细胞所致的T-细胞活化是炎性过程开始的初级事件，其随后导致其它炎性细胞活化，且依次导致促炎细胞因子、趋化因子和基质降解酶的释放。
多发性硬化是中枢神经系统的慢性脱髓鞘性炎性疾病。T-细胞增殖导致促炎细胞因子(主要是IL-2和IFN-γ)的释放和白细胞(包括巨噬细胞)的募集，其协调炎性反应。
在慢性阻塞性肺病(COPD)中，CD8+T-细胞增殖所致的嗜中性白细胞和巨噬细胞活化导致促炎细胞因子和弹性蛋白降解酶的释放，其引起肺组织的慢性和进行性降解且最终引起呼吸功能下降。
克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是肠的慢性炎性疾病，其被统称为炎性肠病(IBD)。很可能这两种疾病事实上是具有不同原因的不同类型的疾病，但共有相似的永久性刺激物和共同的组织损伤途径。另外，T-细胞对这种疾病集合的进展至关重要，导致免疫、间质和上皮细胞的活化，循环效应细胞的募集和最终的胃肠组织损害。
在牛皮癣中，朗格罕氏细胞对CD4+T-细胞的抗原呈递导致刺激角质细胞增殖的细胞因子的合成，及内皮细胞和角质细胞对粘着分子的表达。角质细胞依次受到刺激产生它们自身的细胞因子，其能够以自分泌和/或旁分泌的方式起作用，从而维持牛皮癣过程。
T-细胞在许多其它炎性疾病，包括系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘、狼疮肾炎、肾小球性肾炎、IgA肾病、齿龈炎、牙周病、特应性皮炎、硬皮病和移植物抗宿主疾病(GVHD)中的重要参与存在类似强有力的理论基础。因此，T-细胞增殖的抑制剂可用于治疗一系列炎性和自身免疫疾病。
大黄酸(1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸)是一种详细描述过的抗炎剂，公认用于一系列炎性疾病。尽管该药剂还没有被证实抑制T-细胞增殖，但是已知它可抑制促炎细胞因子(IL-1β和TNFα)在人骨关节炎滑膜和软骨细胞中产生(J.Martel-Pelletier等人，Journal ofRheumatology，1998，25(4)，753-762)并抑制细胞因子基因在狼疮肾炎模型中表达(S.Lemay等人，Kidney International，1996，50(1)，85-93)。与四环素一样，大黄酸及其前体药物双醋瑞因已经显示负调节促基质金属蛋白酶(促-MMPs-1、-3、-9和-13)的产生，同时正调节金属蛋白酶-1(TIMP-1)的组织抑制剂自兔关节软骨细胞的产生(T.Tamura等人，Osteoarthritis and Cartilage，2001，9(3)，257-263)。
已经公开了大黄酸用于关节炎和多发性硬化(US4346103)及糖尿病性肾病(EP0990441A1)、其中特别涉及IL-1β过量产生的疾病。大黄酸的普遍使用已经多少受到它相当差的物理化学性质的限制。使用详细描述过的前体药物双醋瑞因不能完全克服该问题，其在临床环境中的使用再次受到较差物理化学性质的限制(P.Nicolas等人，Clin.Pharmacokinet.，1998，35(5)，347-359)。
发明概述
本发明涉及简单的大黄酸酯衍生物在测定法中能够抑制细胞因子产生和T-细胞增殖的观察，其中大黄酸本身和其它简单的衍生物不能产生反应。很可能这些药剂临床用于上述各种各样的炎性和自身免疫疾病是由于它们的物理性质较之母体化合物有所改善。
本发明包括新的二羟基蒽醌，其可抑制细胞因子产生和T-细胞增殖，且因此用于治疗T-细胞介导的疾病，包括上述那些。
在本发明第一方面，新的化合物是通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和水合物：
其中X1是H或COR1，且X2是H或COR2，但X1和X2不都是H；
R1和R2相同或不同且各自是被R3取代的C1-4烷基，或可被R8任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)n和NR9的附加杂原子的4-7元环；
R3是F、CF3、OR4、NR5R6或S(O)nR7；
R4、R5和R6相同或不同且各自是H或被R3任选取代的C1-4烷基，或NR5R6是含有一个或多个选自O、NR8和S(O)n的杂原子的C4-6杂环烷基；
各n是0-2；
R7是C1-4烷基；
R8是如R3所定义的或是被R3或卤素任选取代的C1-4烷基；且
R9是H或C1-4烷基。
本发明的化合物可以是二酯(X1是COR1且X2是COR2；下文式1)或单酯，其中X1是H(式2)或X2是H(式3)。
本发明的其它方面包括含式1化合物的药物组合物，它们在治疗中的用途且，更具体而言，它们治疗炎性疾病的用途。
发明描述
应认识到本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子。式(1)、(2)和(3)化合物中一个或多个这些不对称中心的存在可产生立体异构体，且在各情况下，本发明应被理解为扩展到所有这种立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物。
术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基等。
术语“C4-6杂环烷基”是指具有3-6个碳原子和1个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，且包括例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
式(1)、(2)和(3)化合物的盐包括药学可接受的盐，例如从无机或有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴化物、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
还可以与碱形成盐。这种盐包括从无机或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
可以很容易裂解的酯，如甲基、乙基、苄基或叔-丁基酯形式保护羧基。
式(1)、(2)和(3)的化合物可通过本领域已知的任何适宜方法和/或通过下列方法制备。应认识到当需要式(1)、(2)或(3)的特定立体异构体时，可使用此处所述的合成方法以及适宜的纯手性起始物质，和/或可使用常规分离技术(例如，HPLC)从混合物中拆分异构体。
本发明的化合物可通过下列方法制备。在下面的描述和通式中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是如上面所定义的。应认识到在任何反应开始之前，存在于下述各种化合物中且希望保留的官能团，如氨基、羟基或羧基可能需要是被保护的形式。在这种情况下，保护基团的除去可以是特定反应中的最后一步。这种官能度的适宜保护基团对本领域技术人员而言是显而易见的。具体细节见“Protective Groups in Organic Synthesis”，WileyInterscience，T W Greene，PGM Wuts。
用于制备式(1)化合物的方法包括在有碱存在条件下的活化酯的转化(如双醋瑞因向大黄酸转化)，接着与所需的活化酸如酰基氯或酸酐反应。羧酸可被还原产生醇且羟基可被进一步取代，或所需酰胺可通过使羧酸或活化酸与适宜的胺反应而形成。双醋瑞因和相应的活化酸或者市售获得或由合成有机化学领域的技术人员自市售获得的物质容易地得到。
用于制备通式(2)和(3)化合物的方法与相对于(1)描述的相似，但需要在与酰基氯反应之前，选择性保护其中一个羟基的附加步骤，且不得不接着进行脱保护步骤以显示目标化合物。
可根据组分的物理-化学差异，按已知的方式，将所得终产物或中间体的任何混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏法、分步结晶，或在适当或可能的情况下形成盐。
本发明的化合物对T-细胞增殖显示体外抑制活性。本发明的化合物还显示体外抑制促炎细胞因子释放。化合物的活性可通过利用适宜的细胞测定法，例如下面所述测定。
本发明还涉及一种针对患有先前所述的可能由T-细胞增殖所致的疾病或病症的患者(包括人和/或乳牛场、肉类或皮毛加工厂饲养的哺乳动物或宠物)的治疗方法，更具体而言，涉及包括给予作为活性成分的式(1)、(2)或(3)的T-细胞增殖抑制剂的治疗方法。
如上所述，式(1)、(2)和(3)的化合物用于人用或兽用药物，因为它们作为T-细胞增殖抑制剂是有活性的。因此另一方面，本发明涉及：
一种控制(指治疗或预防)哺乳动物，特别是人中由T-细胞介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的上面式(1)、(2)或(3)的化合物，或其药学可接受的盐；和
用于人用或兽用药物，特别是用于控制(指治疗或预防)由T-细胞介导的疾病或病症的式(1)、(2)或(3)的化合物；和
式(1)、(2)或(3)的化合物用于制备控制(指治疗或预防)由T-细胞介导的疾病或病症的药剂的用途。
上面所提到的疾病或病症，包括炎性和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎、齿龈炎、移植物抗宿主反应、牛皮癣、硬皮病、特应性皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、肾病和慢性阻塞性肺病(COPD)。可治疗的皮肤病包括上面所列那些，且还包括牛皮癣性关节炎、大疱性表皮松懈、特应性皮炎和脉管炎。抗-血管生成活性可治疗疾病如与年龄有关的黄斑变性和癌症。
对于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化和由于T-细胞活性过高所致的其它疾病和适应征，如上面强调的那些，可以含有无毒的药学可接受的载体、助剂和赋形剂的单位剂量制剂形式口服、局部、非肠道、通过吸入或鼻喷雾或直肠给予式(1)、(2)或(3)的化合物。此处所用术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗热血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明化合物还可有效治疗人。
含活性成分的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、含水或含油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预定用于口服使用的组合物可按照制备药物组合物领域已知的任何方法制备，且这种组合物可含有一种或多种选自下列的物质：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，从而提供药物美观且可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于片剂制备的无毒的药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或可利用已知的技术将它们包衣，从而延迟在胃肠道中崩解和吸收，由此长时间提供持续作用。例如，可使用时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可通过US4256108、US4166452和US4265874描述的技术将它们包衣，从而形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬液含有活性物质以及适于制备含水混悬液的赋形剂。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的聚合产物，例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的聚合产物，例如十七烷亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的聚合产物，如聚氧化乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的聚合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基或正-丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
含油混悬液可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油如液体石蜡中而配制。该含油混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如上面列出的那些，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而防腐。
适于通过加入水而制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒可提供活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂是举例说明的，例如还可存在甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的聚合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的含水或含有混悬液形式。该混悬液可按照已知技术，使用上面提到的那些适宜的分散或润湿剂和悬浮剂配制。该无菌可注射的制剂还可以是溶于无毒的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上可将无菌的不挥发油用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
还可以栓剂的形式给予式(1)、(2)和(3)的化合物，用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，且因此在直肠中融化，从而释放药物。这类物质是可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，可使用含式(1)、(2)和(3)化合物的乳膏、软膏、胶剂、溶液或混悬液等。就本说明书而言，局部应用包括漱口剂和含漱剂。
达到约0.05mg-约140mg/kg体重/天数量的剂量水平可用于治疗上述疾病(约2.5mg-约7g/患者/天)。例如，可通过给予约0.01-50mg化合物/kg体重/天(约0.5mg-约3.5g/患者/天)有效治疗炎症。
可与载体物质组合产生单一剂量形式的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的给药方式。例如，计划用于人类口服给药的制剂可在约5-约95％总组合物之间变化。剂量单位形式将通常含有约1mg-约500mg活性成分。
然而，应了解对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。
下列实施例举例说明本发明。
实施例1  4，5-双(四氢吡喃-4-碳酰氧基)-9，10-二氧代-二氢蒽-2-羧酸
1.4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸
将双醋瑞因(150g，0.41mol)在10％(w/w)Na2CO3溶液(4L)中搅拌，得到红色混合物。搅拌过夜后，用5M HCl溶液将混合物酸化至pH2，得到黄色沉淀。将其过滤并在真空烘箱中50℃干燥(168g，＞100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：7.40(1H，dJ＝8Hz)，7.71-7.76(2H，m)，7.82(1H，tJ＝8Hz)，8.11(1H，dJ＝1.6Hz)。
2.四氢吡喃-4-基羧酸
将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(270g，1.87mol)在乙醇(2L)中稀释。室温加入1M LiOH水溶液(1870ml，1.87mol)(轻微放热)并搅拌反应物3小时。将反应混合物浓缩至约1L并用5M HCl溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯(3×600ml)萃取水溶液并干燥(MgSO4)有机层，蒸发至干得到白色固体(230.3g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.71-1.89(4H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.38-3.48(2H，m)，3.91-3.99(2H，m)。
3.四氢-4-吡喃基氯
将四氢吡喃-4-基-羧酸(230g)溶于亚硫酰氯(1500ml)中并回流2.5小时。该时间后，将混合物冷却至室温并蒸发至干。向所得油中加入甲苯(500ml)并蒸发该混合物至干，得到淡绿色油。其在没有纯化的情况下用于下一步中。
4.4，5-双(四氢吡喃-4-碳酰氧基)-9，10-二氧代-二氢蒽-2-羧酸
室温下，将4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(168g)在吡啶(5L)中搅拌，得到棕色混悬液。在10分钟内加入酰基氯(209g，1.41mol)并室温搅拌反应物48小时。将反应混合物分成5等份，将每份缓慢加入到冰冷却的3M HCl溶液(3.75L)中，得到黄色沉淀。过滤混合物并用丙酮(2×600ml)研制合并的固体。在真空烘箱中50℃干燥所得固体(173g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：1.78-1.86(4H，m)，1.97-2.01(4H，m)，2.91-2.93(2H，m)，3.43-3.46(4H，m)，3.92-3.96(4H，m)，7.59(1H，dJ＝7.6Hz)，7.85-7.91(1H，tJ＝7.6Hz)，8.00(1H，s)，8.10(1H，dJ＝7.6Hz)，8.52(1H，s)。ESI：509(M+H+)。
下列实施例以类似方式进行。
实施例2  4，5-双丁酰氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸
将4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(3.0g)混悬于吡啶(100ml)中并室温搅拌30分钟。加入丁酰氯(3.6g，5当量)，得到澄明的反应混合物，其在周末室温搅拌。减少反应混合物至较小体积，并用2M HCl(200ml)淬火，调节pH至pH2。过滤分离出橙色固体。在水(30ml)、接着是乙酸乙酯(30ml)和二氯甲烷(30ml)中将该固体调成浆，过滤分离出黄色固体(2.0g，45％)。
1H NMR(DMSO)：1.1(6H，m)，1.8(4H，m)，2.6(4H，m)，7.7(1H，d)，7.9-8.1(2H，m)，8.3(1H，m)，8.6(1H，d)。ESI[M+H]+425
实施例3  4，5-双(2-苄氧基乙酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸
将4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(3.0g)混悬于吡啶(100ml)中，室温搅拌30分钟。加入苄氧基乙酰基氯(3.6g，5当量)，得到澄明的反应混合物，其在周末室温搅拌。减少反应混合物至较小体积，并用2M HCl(200ml)淬火，调节pH至pH2。过滤分离出橙色固体。在水(30ml)、接着是乙酸乙酯(30ml)和二氯甲烷(30ml)中将该粗固体调成浆。过滤分离出黄色固体(3.6g，61％)。
1H NMR(DMSO)：4.6(4H，s)，4.7(4H，s)，7.3-7.5(10H，m)，7.7(1H，d)，8.0(1H，m)，8.2(2H，m)，8.6(1H，d)
实施例4  4，5-双(4-甲氧基丁酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸
1.4-甲氧基丁腈
将甲醇钠(22g)填充到反应容器中，加入甲醇，室温搅拌反应混合物30分钟。将该混合物冷却至＜5℃(冰浴)，并滴加4-溴丁腈(20g)溶于甲醇(100ml)的搅拌溶液。完全加入后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后在没有分离的情况下立即将反应混合物水解。
2.4-甲氧基丁酸
向4-甲氧基丁腈的搅拌溶液中滴加氢氧化钾(22g)的水(220ml)溶液。完全加入后，加热反应物至回流温度并在该温度下保持过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过加入2M HCl将pH调节至pH2。然后用乙酸乙酯(2×500ml)萃取反应混合物。在硫酸镁上干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需无色油状物质(10.2g，62％，经过2步)。
3.  4-甲氧基丁酰氯
在冰浴温度下，将4-甲氧基丁酸(10g)溶于甲苯(50ml)的溶液滴加到草酰氯(8ml)溶于甲苯(50ml)的搅拌溶液中。完全加入后，将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，得到产物，并立即使用。
4.  4，5-双(4-甲氧基丁酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸
向4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(1g)于吡啶(30ml)的搅拌混悬液中加入4-甲氧基丁酰氯(2g)。室温搅拌反应物2天，当TLC显示起始酸仍然存在时，再加入2g酰基氯。室温下另外2天后，反应完全。将反应混合物蒸发至干并在2M HCl(30ml)中搅拌30分钟。过滤分离出所得粗固体。然后用水(30ml)，接着用乙酸乙酯(30ml)将其调成浆。过滤分离出固体并在烘箱中干燥过夜，得到1.0g(59％)。
ESI[M+H]+484。1H(DMSO)：1.8-2.0(4H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.3(6H，s)，3.4-3.5(4H，m)，7.6(1H，d)，7.9(1H，m)，8.0(1H，d)，8.1(1H，d)，8.5(1H，d)
实施例5  4，5-双(四氢呋喃-3-碳酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸
在冰浴温度下，将四氢糠酸(10g)溶于甲苯(50ml)的溶液滴加到草酰氯(8.1ml)溶于甲苯(50ml)和DMF(1滴)的溶液中。完全加入后，将反应物温热至室温，并搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物，得到黄色油状的四氢-3-呋喃基氯(9.4g，81％)。
在冰浴温度下，向4，5-二羟基-9，10-二氧代蒽-2-羧酸(2g)于吡啶(100ml)的搅拌混悬液中滴加四氢-3-呋喃基氯(2.1g)溶于二氯甲烷(10ml)的溶液。完全加入后，在惰性气氛下室温搅拌反应混合物过夜。然后加入另外2.2当量的酰基氯以推动反应完成。室温下3小时后，将反应混合物减少至较小体积(约20ml)，并加入2M HCl(100ml)。然后将反应混合物过滤，得到黄色固体，在乙酸乙酯(25ml)，接着是水(50ml)中将其调成浆。过滤分离出固体，得到黄色固体(16)(2.1g，60％)。
ESI[M+H]+481
本发明其它举例说明的化合物是：
4，5-双(1，1-二氟环己基-4-碳酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸；
4，5-双(氮杂环丁烷-3-碳酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸；和
4，5-双(吗啉-4-乙酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸。
实施例1的化合物已在LPS小鼠和大鼠EAE模型中显示具有功效。
LPS小鼠测定法
喂饲7周大的Ba1b-c小鼠(n＝8)并使其随意喝水，在0时间点，通过口服管饲法，以1％甲基纤维素载体(10ml/kg)中的3、30和300mg/kg给予实施例1的化合物。药物治疗后30分钟，腹膜内给予小鼠1mg/kg LPS(5ml/kg，溶于生理盐水中)。LPS攻击后2小时，在异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺采集血液样品。使血液样品在室温下凝结10分钟，然后放在冰上，4℃下6000g旋转3分钟，然后在-20℃储存，直到通过ELISA分析TNFα和IL-1β水平。TNFα和IL-1β水平以pg/ml血清(平均值+-SEM)记录。显著性通过Dunnett′s检验，接着是Kruskal-Wallis一种方式分析，接着是Dunn′s检验评价。
实施例1的化合物显示全部三种剂量以剂量依赖性的方式对LPS攻击后降低TNFα水平具有显著功效。用实施例1的化合物治疗，前两个剂量可降低IL-1β水平。在本测定法中，双醋瑞因用作内部阳性对照。
实验性自身免疫性脑炎(EAE)
给雄性Lewis大鼠(250-290g)(n＝10)两个后足垫注射0.1ml含等份豚鼠脊髓、磷酸盐缓冲的盐水和不完全弗氏佐剂的乳液，其中含8mg/ml结核分枝杆菌H37Ra。从接种那天开始，每天两次，口服给予溶于10％阿拉伯树胶载体(1ml/kg)中的实施例1化合物(150mg/kg)。
从接种后笫7天开始，每天观察体重和神经病学得分。计算每组总的每日得分，并相对于时间绘制曲线图。使用非参数统计学分析(Kruskal-Wallis)一种方式分析，接着是Dunn′s检验。实施例1的化合物显示对治疗EAE模型中诱导的临床病征具有显著功效。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物：
其中X1是H或COR1，且X2是H或COR2，但X1和X2不都是H；
R1和R2相同或不同且各自是被R3取代的C1-4烷基，或可被R8任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)n和NR9的附加杂原子的4-7元环；
R3是F、CF3、OR4、NR5R6或S(O)nR7；
R4、R5和R6相同或不同且各自是H或被R3任选取代的C1-4烷基，或NR5R6是含有一个或多个选自O、NR8和S(O)n的杂原子的C4-6杂环烷基；
各n是0-2；
R7是C1-4烷基；
R8是如R3所定义的或是被R3或卤素任选取代的C1-4烷基；且
R9是H或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X1是COR1且X2是COR2。
3.权利要求1的化合物，其中X1是H且X2是COR2。
4.权利要求1的化合物，其中X1是COR1且X2是H。
5.前述任一权利要求的化合物，其中R3是CF3、OR4、NR5R6或S(O)nR7。
6.权利要求1的化合物，其是
4，5-双(四氢吡喃-4-羰氧基)-9，10-二氧代-二氢蒽-2-羧酸。
7.权利要求1的化合物，其是
4，5-双丁酰氧基-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸；
4，5-双(2-苄氧基乙酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸；
4，5-双(4-甲氧基丁酰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸；或
4，5-双(四氢呋喃-3-羰氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸。
8.一种用于治疗的药物组合物，包含权利要求1-7任何一项的化合物以及药学可接受的稀释剂或载体。
9.权利要求1-7任何一项的化合物用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是慢性变性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是慢性脱髓鞘性疾病，如多发性硬化。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是呼吸疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
13.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是炎性肠病(IBD)，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
14.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是皮肤病，如牛皮癣、硬皮病或特应性皮炎。
15.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是牙病，如牙周病或齿龈炎。
16.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是糖尿病性肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球性肾炎。
17.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。
18.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病是移植物抗宿主疾病。
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