TW202328134A

TW202328134A - ６－胺吡唑并嘧啶化合物及其醫藥用途

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Publication number: TW202328134A
Application number: TW111132739A
Authority: TW
Inventors: 大場雄介; 足達馨; 西丸達也; 櫻井健太朗; 生越洋介; 佐藤晋平
Original assignee: 日商日本煙草產業股份有限公司
Priority date: 2021-08-31
Filing date: 2022-08-30
Publication date: 2023-07-16
Also published as: CA3229401A1; JP2023036007A; AU2022340126A1; WO2023032987A1; AR126912A1; KR20240055035A; IL310062A

Abstract

本發明係提供具有NLRP3發炎體阻礙活性之6-胺吡唑并嘧啶化合物或其製藥上可容許的鹽，包含此等之醫藥組成物，及其醫藥用途等。一種式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽；

{式中，

部分結構：

為下式所示之結構等：

{式中，R⁴為氫或C_1-4烷基(在此處，該烷基可經羥基或氰基取代)}，環基Cy^A為下式所示之基等：

(式中，R⁶及R⁷各自獨立地為氫、羥基、氰基、C_1-6烷基等，R⁸及R⁹各自獨立地為氫、C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，R¹⁰為氫、氰基、C_1-6烷基等)，

R¹為氫或C_1-4烷基，

R^2A及R^3A各自獨立地為氫、C_1-6烷基等，或者

R^2A及R^3A亦可與此等所鍵結之氮原子一起形成-NR^2AR^3A基可經取代之4至7員雜環烷基等}。

Description

6-胺吡唑并嘧啶化合物及其醫藥用途

本發明係關於具有NLRP3發炎體阻礙活性之6-胺吡唑并嘧啶化合物或其製藥上可容許的鹽，包含此等之醫藥組成物，及其醫藥用途等。

NLRP3(NOD-,LRR-and pyrin domain-containing protein 3)為隸屬於NLR(NOD-like receptors)家族之模式識別受體，不僅是巨噬細胞、小神經膠細胞等吞噬系細胞，亦表現在絲球體上皮細胞或腎小管上皮細胞等非免疫細胞。

NLRP3識別屬於細胞障礙因子(ATP、HMGB1、S100、尿酸結晶、氧化矽等)特異性分子模式之DAMPs(Danger Associated Molecular Patterns)，或屬於病原微生物(病毒、細菌、真菌等)特異性分子模式之PAMPs(Pathogen Associated Molecular Patterns)，與此等分子進行結合而受到活化。

經活化之NLRP3係與屬於轉接蛋白質之ASC(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain)及屬於半胱胺酸蛋白酶之凋亡蛋白酶1藉由蛋白質-蛋白質相互作用進行締合，形成屬於細胞內蛋白質複合體之NLRP3發炎體。藉由形成NLRP3發炎體，複合體內之凋亡蛋白酶1轉換成活性型，活性型凋亡蛋白酶1分別將屬於炎症誘發性細胞介素之IL-1β的前驅物proIL-1β轉換成活性型IL-1β，將IL-18的前驅物proIL-18轉換成活性型IL-18。分泌至細胞外之活性型IL-1β係經由透過周圍的細胞誘導產生炎症性細胞介素/趨化介素或活化T細胞等免疫細胞而引起炎症反應。

在多發性硬化症患者的腦及腦脊髓液中，可看出DAMPs量的增加(非專利文獻1)，或病灶部的凋亡蛋白酶1表現量、腦脊髓液中之IL-1β量的增加(非專利文獻2)。此外，在本疾患的慢性進行期的病灶存在活化小神經膠細胞(非專利文獻3)，經受DAMPs的刺激之活化小神經膠細胞會產生IL-1β等炎症性細胞介素並誘發神經炎症或神經障礙(非專利文獻4)。從而，NLRP3發炎體被認為參與多發性硬化症的病態表現。

在以髓鞘少突膠質細胞醣蛋白(MOG；Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)使小鼠致敏所製作而得之MOG_35-55EAE模型小鼠中，會表現出類似於多發性硬化症之運動機能障礙。但是，就NLRP3基因剔除小鼠而言，在MOG_35-55EAE模型中，運動機能障礙的發病受到抑制(非專利文獻5)。此外，在將屬於銅螯合化合物之銅立榮(Cuprizone)投予至小鼠所製作而得之銅立榮模型小鼠中，會表現出類似於多發性硬化症之中樞神經的脫髓，但就NLRP3基因剔除小鼠而言，在銅立榮模型中，脫髓的進行延遲(非專利文獻6)。屬於NLPR3發炎體阻礙藥之JC-171在 MOG_35-55EAE模型中，在發病後投予下會抑制運動機能障礙(非專利文獻7)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是多發性硬化症的治療藥。

已報導在慢性腎臟病患者的腎臟中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻8、9)。再者，已報導在屬於非臨床慢性腎臟病模型之5/6腎臟摘出模型中，NLRP3基因剔除所引發之蛋白尿及腎小管間質纖維化的抑制效果(非專利文獻10)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是慢性腎臟病的治療藥。

已報導在炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症(Crohn's disease))患者的腸中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻11)。已報導藉由NLRP3的活化所產生之IL-1β在IBD患者的腸黏膜中增加，IL-1β從大腸部位之分泌量增加與病態的惡化可看出正相關(非專利文獻11)。此外，已報導由於負向控制發炎體活性之CARD8的機能不全，對克隆氏症之感受性會提高，NLRP3發炎體活化，從單核球產生IL-1β會亢進(非專利文獻12)。已報導在屬於大腸炎模型之TNBS誘發大腸炎模型中，NLRP3缺損會抑制腸病態(非專利文獻13)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是炎症性腸疾患的治療藥。

已報導在心肌梗塞患者的冠狀動脈的動脈硬化部位中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻14)。此外，已報導在屬於動脈硬化症模型之高脂肪飲食負荷low-density lipoprotein receptor(LDL)受體缺損小鼠中，NLRP3基因剔除所引發之病變形成的抑制效果(非專利文獻15)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是動脈硬化症的治療藥。

隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(CAPS：Cryopyrin-associated periodic syndrome)為因NLRP3基因的活化變異所引起之自體炎症性疾患的總稱，可分類成輕症型的家族性寒冷性自體炎症性症候群(FCAS：Familial cold autoinflammatory syndrome)、中等症的穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells Syndrome MWS)、重症型的慢性嬰兒神經皮膚關節症候群(CINCA：Chronic infantile neurologic cutaneous,and articular syndrome)或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患(NOMID：Neonatal onset multisystem inflammatory disease)3種病型(非專利文獻16)。在CAPS中，已報導NLRP3基因的200種以上突變(非專利文獻17)。此等NLRP3基因變異係即便在活化訊息不存在之狀態下亦發生NLRP3發炎體的形成及活化。在表現出CAPS相關NLRP3變異之小鼠中，係顯現出依存於NLRP3發炎體以及下游訊息傳遞分子IL-1β及IL-18之全身性致死性炎症(非專利文獻18)。在表現出CAPS相關NLRP3變異之小鼠系統中，屬於NLRP3發炎體阻礙藥之CY-09會抑制全身性致死性炎症，改善生存率(非專利文獻19)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是CAPS的治療藥。

已報導在非酒精性脂肪肝炎(NASH：nonalcoholic steato-hepatitis)患者的肝臟組織中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻20)。此外，已報導在屬於NASH模型之缺乏膽鹼之胺基酸替代飲食負荷模型中，NLRP3基因剔除所引發之肝纖維化的抑制效果(非專利文獻20)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是NASH的治療藥。

在痛風/痛風性關節炎中，沉積於關節及關節周圍組織中之尿酸結晶會引起炎症(非專利文獻21)。尿酸結晶將巨噬細胞的NLRP3活化而使IL-1β及IL-18產生(非專利文獻22)。在將尿酸注入關節內之關節炎模型中，屬於NLRP3發炎體阻礙藥之OLT1177會抑制關節炎(非專利文獻23)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是痛風/痛風性關節炎的治療藥。

已報導在類風濕性關節炎患者的關節滑膜、末梢血液單核細胞中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻24)。此外，已報導在屬於類風濕性關節炎模型之膠原蛋白誘發性關節炎中，滑膜中之NLRP3發炎體相關基因的表現亦上升(非專利文獻25)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是類風濕性關節炎的治療藥。

已報導誘發接觸性皮膚炎之三硝基苯基氯(trinitrochlorobenzene)係經由活化NLRP3而增加從人類皮膚角質細胞產生IL-1β，在屬於接觸性皮膚炎模型之三硝基苯基氯誘發皮膚炎模型中，皮膚炎的發病亦因NLRP3基因剔除而受到抑制(非專利文獻26)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是接觸性皮膚炎的治療藥。

已報導在乾眼症患者的淚液或眼表面中，NLRP3發炎體相關基因的表現上升(非專利文獻27、28)。此外，已報導若使培養人類角膜上皮細胞負荷高滲透壓力來誘發乾眼症狀態，則可看出NLRP3發炎體相關基因的表現上升及IL-1β產生增加，IL-1β產生因NLRP3基因的減弱而受到抑制(非專利文獻28)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是乾眼症的治療藥。

已報導在浸潤於急性心肌梗塞患者的心肌組織之巨噬細胞、嗜中性球中，NLRP3發炎體的ASC結構域的表現上升(非專利文獻29)。此外，已報導在屬於心肌梗塞模型之缺血再灌流模型中，可看出在梗塞部位之NLRP3發炎體相關基因的表現上升，梗塞面積的減少及心肌收縮力降低因NLRP3基因的減弱而受到抑制(非專利文獻30)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是急性心肌梗塞等缺血性心疾患的治療藥。

已報導在全身性紅斑性狼瘡(SLE：systemic lupus erythematosus)患者的血清或絲球體中，IL-1β或IL-18的表現增加(非專利文獻31、32)，在巨噬細胞中，NLRP3基因的表現及IL-1β的產生增加(非專利文獻33)。此外，在具有NLRP3基因的活化變異之Nlrp3-R258W小鼠中，因姥鮫烷(pristane)的投予所表現出之類狼瘡性腎炎症狀惡化(非專利文獻34)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是SLE治療藥。

除了上述疾患以外，作為藉由NLRP3發炎體阻礙藥可期待有效性之疾患，可列舉全身型幼年性特發性關節炎(非專利文獻35)、復發性心膜炎(非專利文獻36)、成人發病史迪爾氏症(Still's disease)(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)(非專利文獻37)、薛尼茲勒氏症候群(Schnitzler's syndrome)(非專利文獻38)、IL-1受體拮抗分子缺損症(非專利文獻39)、家族性地中海熱(非專利文獻40)、甲羥戊酸激酶缺損症(非專利文獻40)、高IgD症候群(非專利文獻40)、TNF受體相關週期性症候群(非專利文獻40)、貝西氏症(Behcet's disease)(非專利文獻41)、肺癌(非專利文獻42)等。關於此等疾患，已報導卡那單抗(canakinumab)等抗IL-1β抗體或里洛希普(rilonacept)等IL-1阻礙藥所引發之治療效果。由於 NLRP3發炎體參與IL-1β等炎症性細胞介素的產生，因而NLRP3發炎體阻礙藥被認為是此等疾患的治療藥。

已報導NLRP3 rs10733113基因型在乾癬患者中顯著地增加，對乾癬之感受性提高(非專利文獻43)。此外，已報導在屬於乾癬模型之IL-23誘發乾癬模型中，NLRP3缺損會抑制乾癬症狀(非專利文獻44)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是乾癬的治療藥。

在與NLRP3發炎體活化相關之痛風或動脈粥狀性硬化症(動脈硬化症)及慢性腎臟病中，伴隨著高血壓。已報導NLRP3缺損會抑制小鼠左腎動脈狹窄模型中之高血壓(非專利文獻45)。此外，已報導屬於NLRP3發炎體阻礙藥之MCC950會抑制乙酸去氧皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)食鹽小鼠模型中之高血壓(非專利文獻46)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是高血壓的治療藥。

已報導在糖尿病性網膜症患者的增殖膜中，NLRP3的表現亢進(非專利文獻47)。此外，屬於糖尿病性網膜症模型之STZ誘發網膜症模型中，NLRP3的表現亢進(非專利文獻48)。已報導在本模型中，NLRP3 shRNA所引發之NLRP3表現降低係顯現出IL-1β及VEGF分泌減少、神經節細胞量增加及網膜障礙恢復(非專利文獻49)。由以上結果，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是糖尿病性網膜症的治療藥。

在阿茲海默症(Alzheimer's disease)患者、MCI(輕度認知障礙)患者及屬於阿茲海默症模型小鼠之APP/PS1小鼠中，會發生腦中之NLRP3發炎體活化，空間記憶障礙的表現因APP/PS1小鼠中之NLRP3缺損而受到抑制(非專利文獻50)。屬於NLRP3阻礙藥之MCC950在APP/PS1 小鼠中會抑制小神經膠細胞中之NLRP3活化，改善認知機能障礙(非專利文獻51)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是阿茲海默症及MCI治療藥。

在帕金森氏症(Parkinson's disease)患者及屬於帕金森氏症病態模型之α-突觸核蛋白(synuclein)PFF(預形成之原纖維(pre-formed fibril))注入小鼠的黑質中，會發生小神經膠細胞中之NLRP3發炎體相關分子的表現增加及NLRP3發炎體活化(非專利文獻52)。屬於NLRP3阻礙藥之MCC950在α-突觸核蛋白PFF注入小鼠中會抑制黑質中之NLRP3活化，抑制黑質的多巴胺神經元的神經細胞死亡(非專利文獻52)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是帕金森氏症治療藥。

在亨丁頓氏症(Huntington's disease)患者中，屬於NLRP3發炎體相關細胞介素之IL-1β的腦脊髓液中濃度增加(非專利文獻53)。在屬於亨丁頓氏症的病態模型之R6/2小鼠中，在紋狀體中之NLRP3發炎體表現量增加(非專利文獻54)。屬於NLRP3阻礙藥之MCC950會抑止R6/2小鼠的紋狀體中之NLRP3發炎體活化，抑制紋狀體中之神經細胞死亡，抑制症狀進行(非專利文獻55)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是亨丁頓氏症治療藥。

在肌肉萎縮性側索硬化症(ALS：Amyotrophic lateral sclerosis)患者的脊髓中，NLRP3發炎體、IL-18及活性型caspase 1的表現增加(非專利文獻56)。在屬於ALS模型小鼠之SOD1G93A小鼠及TDP-43Q331K小鼠的脊髓中，IL-1β、Nlrp3、Pycard及Casp1的mRNA表現增加(非專利文獻57)。屬於NLRP3阻礙藥之MCC950會抑制SOD1G93A 及TDP-43蛋白所誘導之小神經膠細胞中之NLRP3活化，降低IL-1β產生(非專利文獻57)。在SOD1G93A小鼠中，若使IL-1β或caspase1缺損，則生存期延長，若投予IL-1β受體抗體，則病態進行受到抑制，生存期延長(非專利文獻58)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是ALS治療藥。

在外傷性腦損傷(TBI；traumatic brain injury)患者的腦組織或腦脊髓液中，NLRP3發炎體的表現量增加(非專利文獻59、60)。在TBI模型大鼠的腦組織中，NLRP3發炎體的表現量增加，IL-1β或IL-18的表現量亦增加(非專利文獻61)。屬於NLRP3阻礙藥之MCC950會抑制TBI模型小鼠中之IL-1β產生，抑制腦外傷後之神經症狀表現(非專利文獻62)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是TBI治療藥。

在腦梗塞患者、屬於腦梗塞模型之中大腦動脈閉塞(MCAO；middle cerebral artery occlusion(MCAO))小鼠及腦內出血模型大鼠的腦組織中，NLRP3發炎體、IL-1β及IL-18的表現增加(非專利文獻63、64)。此外，屬於NLRP3阻礙藥之MCC950在MCAO模型、腦內出血模型大鼠中顯現出神經保護作用。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是腦梗塞治療藥及腦出血治療藥。

在顳葉癲癇患者的腦組織及毛果芸香鹼(Pilocarpine)誘發癲癇模型小鼠中，NLRP發炎體的表現增加(非專利文獻65、66)。此外，在毛果芸香鹼誘發癲癇模型小鼠中，NLRP3發炎體的缺損及屬於NLRP3阻礙藥之MCC950投予會抑制成為癲癇表現的原因之海馬迴神經細胞的細胞凋亡(非專利文獻66)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是癲癇治療藥。

在憂鬱症患者的末梢血中，NLRP3發炎體表現量、IL-1β濃度及IL-18濃度增加，IL-1β濃度與憂鬱症症狀得分係顯現出相關性(非專利文獻67)。在屬於憂鬱症的病態模型之LPS誘發模型、慢性壓力誘發模型或社會失敗模型中，會發生腦組織中之NLRP3發炎體、IL-1β或IL-18的表現量的增加，或者NLRP3發炎體活化(非專利文獻68、69、70)。此外，在病態模型中，屬於NLRP3阻礙藥之MCC950的投予或NLRP3缺損係顯現出憂鬱症狀的改善作用(非專利文獻69、70)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是憂鬱症治療藥。

在自閉症類群障礙(ASD；Autism Spectrum Disorder)患者的末梢血中，NLRP3發炎體表現量或IL-1β及IL-18濃度增加(非專利文獻71)。在母體免疫活化(Maternal immune activation(MIA))模型中，係藉由對妊娠動物投予PolyIC而在子代中表現出ASD症狀，而在本模型的胎兒腦中，IL-1β表現增加，若將屬於NLRP3阻礙藥之MCC950投予至母體，則子代的ASD症狀表現受到抑制(非專利文獻72)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是ASD治療藥。

在脊髓已損傷之小鼠的脊髓中，NLRP3發炎體或IL-1β表現增加，可看出NLRP3活化(非專利文獻73、74)。此外，若將屬於NLRP3阻礙藥之MCC950投予至脊髓損傷後之小鼠，則會抑制脊髓中之NLRP3活化或IL-1β表現，運動機能的恢復受到促進(非專利文獻73)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是脊髓損傷的治療藥。

在屬於敗血症模型動物之腸管穿孔模型中，會發生在腦內之NLRP3發炎體或IL-1β的表現增加及活化，呈現出海馬迴神經細胞的障礙或屬於敗血症性腦症的症狀之記憶障礙(非專利文獻75、76)。若將屬於NLRP3阻礙藥之MCC950投予至腸管穿孔模型，則NLRP3發炎體活化受到抑制，記憶障礙獲得改善(非專利文獻76)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是敗血症性腦症的治療藥。

在屬於神經障礙性疼痛模型動物之慢性壓迫損傷(chronic constriction injury(CCI))模型中，在脊髓內神經膠質細胞或神經元中，IL-1β或NLRP3發炎體相關分子的表現量增加(非專利文獻77)。此外，在屬於抗癌劑誘發神經障礙中之神經障礙性疼痛模型之太平洋紫杉醇(Paclitaxel)誘發疼痛模型中，在脊髓後根神經節或坐骨神經中，NLRP3發炎體相關分子的表現量增加(非專利文獻78)。此外，在三叉神經痛模型動物中，脊髓後角中之NLRP3發炎體表現量增加，藉由使脊髓內NLRP3缺損，脊髓內NLRP3發炎體活化及對機械性刺激之觸摸痛(allodynia)便受到抑制(非專利文獻79)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是神經障礙性疼痛的治療藥。

在經感染SARS-CoV-2之小鼠中，在肺組織中，可看出IL-1β或NLRP3發炎體相關分子的表現量的增加。另一方面，在NLRP3基因剔除小鼠中並未看出該等表現量的增加，起因於SARS-CoV-2之嚴重的呼吸器官炎症受到抑制。此外，若對經感染SARS-CoV-2之小鼠投予屬於NLRP3阻礙藥之MCC950，則肺中之NLRP3發炎體的活化或過量的免疫反應受到抑制(非專利文獻80)。從而，NLRP3發炎體阻礙藥被認為是起因於SARS-CoV-2之COVID-19的治療藥。

〔先前技術文獻〕

〔非專利文獻〕

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本發明係提供具有NLRP3發炎體阻礙活性之6-胺吡唑并嘧啶化合物或其製藥上可容許的鹽，包含此等之醫藥組成物，及其醫藥用途等。即，本發明包含以下所例示之態樣。

[第1項]

一種式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽(以下，在本說明書中亦將「式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽」稱為「化合物[I]」)；

{式中，

部分結構：

為

(1)下式所示之結構：

{式中，

R⁴為氫或C_1-4烷基(在此處，該烷基可經羥基或氰基取代)}，

或

(2)下式所示之結構：

〔式中，

R⁵為C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_3-6環烷基}或C_1-4鹵烷基〕，

環基Cy為

(1)下式所示之基：

(式中，

R⁶及R⁷各自獨立地為

(a)氫，

(b)羥基，

(c)氰基，

(d)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，及

(3)C_3-6環烷基}，

(e)C_1-6烷氧基(在此處，該烷氧基可經C_3-6環烷基取代)，

(f)鹵素，

(g)C_1-4鹵烷基，

(h)-CHO，

(i)-O-C_1-4鹵烷基，

(j)-O-C_3-6環烷基，

(k)-CO-C_1-4烷基，

(m)-CO-C_3-6環烷基，

(n)-NR¹¹R¹²(在此處，R¹¹及R¹²各自獨立地為氫或2,4-二甲氧基苄基，或者，R¹¹及R¹²亦可與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR¹¹R¹²基形成含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之5至6員雜環烷基)，或

(o)C_3-6環烷基，

R⁸及R⁹各自獨立地為

(a)氫，

(b)C_1-4烷基，或

(c)C_1-4鹵烷基，

R¹⁰為

(a)氫，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基，

(d)C_2-6烯基，

(e)C_2-5炔基，

(f)C_1-4烷氧基，

(g)鹵素，

(h)C_1-6鹵烷基，

(i)C_2-6鹵烯基，

(j)-O-C_1-4鹵烷基，

(k)C_3-6環烷基(在此處，該環烷基可經C_1-4鹵烷基取代)，

(m)C_5-6環烯基，或

(n)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基)，

(2)下式所示之基：

{式中，

R¹³及R¹⁴各自獨立地為氫或C_1-4烷基，

R¹⁵為C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基}，

(3)下式所示之基：

(式中，

R¹⁶為C_1-6烷基或鹵素，

R¹⁷為鹵素或C_1-4鹵烷基)，

或

(4)下式所示之基：

R¹為氫或C_1-4烷基，

R²及R³各自獨立地為

(1)氫，

(2)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)C_1-4烷氧基，

(b)C_3-6環烷基，或

(c)苯基(在此處，該苯基可經C_1-4烷氧基取代)}，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)C_1-4鹵烷基，

(5)-CD₃，

(6)-CO-C_1-4烷基，

(7)C_3-6環烷基，

(8)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基(在此處，該雜環烷基可經C_1-4烷基取代)，

(9)苯基，或

(10)下式所示之基：

或者，R²及R³亦可與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR²R³基形成

(a)含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基〔在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基}，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基：

(19)側氧基〕，

(b)含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基(在此處，該螺雜環烷基可經羥基取代)，

(c)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基{在此處，該縮合環基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，及

(3)-CO-C_1-6烷氧基}，或

(d)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基{在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(3)-SO₂-C_1-4烷基}}。

[第2項]

如第1項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

部分結構：

為

(1)下式所示之結構：

(式中，R⁴係與第1項同義)。

[第3項]

如第1或2項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R¹為氫。

[第4項]

如第1至3項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁴為氫。

[第5項]

如第1至4項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy為

(1)下式所示之基：

(式中，各記號係與第1項同義)。

[第6項]

如第1至5項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[II]表示；

(式中，各記號係與第1項同義)。

[第7項]

如第1至6項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁸及R⁹為氫。

[第8項]

如第1至7項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[IIa]表示；

(式中，R⁶、R⁷及R¹⁰係與第1項同義，

環基Cy¹為

(1)含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基〔在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，或

(3)苯基}，

(d)C_1-4烷氧基，

(e)鹵素，

(f)C_1-4鹵烷基，

(g)-O-C_1-4鹵烷基，

(h)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(i)-CO-C_1-6烷氧基，

(j)-CO-C_3-6環烷基，

(k)-CONH-C_1-4烷基，

(m)-NHCO-C_1-4烷基，

(n)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(o)-SO₂-C_1-4烷基，

(p)-SO₂-C_3-6環烷基，

(q)C_3-6環烷基，

(r)苯基，

(s)下式所示之基：

(t)側氧基〕，

(2)含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基(在此處，該螺雜環烷基可經羥基取代)，

(3)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基{在此處，該縮合環基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基，及

(c)-CO-C_1-6烷氧基}，或

(4)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基{在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(c)-SO₂-C_1-4烷基})。

[第9項]

一種醫藥組成物，其包含第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，及製藥上可容許的載體。

[第10項]

一種NLRP3發炎體阻礙劑，其包含第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。

[第11項]

一種疾患的治療劑或預防劑，其包含第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第12項]

一種阻礙NLRP3發炎體之方法，其包含將治療上有效量的第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物。

[第13項]

一種治療或預防疾患之方法，其包含將治療上有效量的第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第14項]

一種第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造NLRP3發炎體阻礙劑。

[第15項]

一種第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造疾患的治療劑或預防劑，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第16項]

如第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於阻礙NLRP3發炎體。

[第17項]

如第1至8項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於治療或預防疾患，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第18項]

一種商業用包裝，其包含第9項所記載之醫藥組成物，及記載有可將該醫藥組成物使用於治療或預防疾患之關於該醫藥組成物之記載物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第19項]

一種商業用套組，其包含第9項所記載之醫藥組成物，及記載有可將該醫藥組成物使用於治療或預防疾患之關於該醫藥組成物之記載物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群及慢性嬰兒神經皮膚關節症候群/新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群及TNF受體相關週期性症候群。

[第1A項]

一種式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽(以下，在本說明書中亦將「式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽」稱為「化合物[IA]」)；

{式中，

部分結構：

為

(1)下式所示之結構：

{式中，

R⁴為氫或C_1-4烷基(在此處，該烷基可經羥基或氰基取代)}，

或

(2)下式所示之結構：

〔式中，

R⁵為C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_3-6環烷基}或C_1-4鹵烷基〕，

環基Cy^A為

(1)下式所示之基：

(式中，

R⁶及R⁷各自獨立地為

(a)氫，

(b)羥基，

(c)氰基，

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，及

(3)C_3-6環烷基}，

(e)C_1-6烷氧基(在此處，該烷氧基可經C_3-6環烷基取代)，

(f)鹵素，

(g)C_1-4鹵烷基，

(h)-CHO，

(i)-O-C_1-4鹵烷基，

(j)-O-C_3-6環烷基，

(k)-CO-C_1-4烷基，

(m)-CO-C_3-6環烷基，

(o)C_3-6環烷基，

R⁸及R⁹各自獨立地為

(a)氫，

(b)C_1-4烷基，或

(c)C_1-4鹵烷基，

R¹⁰為

(a)氫，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基，

(d)C_2-6烯基，

(e)C_2-5炔基，

(f)C_1-4烷氧基，

(g)鹵素，

(h)C_1-6鹵烷基，

(i)C_2-6鹵烯基，

(j)-O-C_1-4鹵烷基，

(k)C_3-6環烷基(在此處，該環烷基可經C_1-4鹵烷基取代)，

(m)C_5-6環烯基，或

(2)下式所示之基：

{式中，

R¹³及R¹⁴各自獨立地為氫或C_1-4烷基，

R¹⁵為C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基}，

(3)下式所示之基：

(式中，

R¹⁶為C_1-6烷基或鹵素，

R¹⁷為鹵素或C_1-4鹵烷基)，

(4)下式所示之基：

(5)下式所示之基：

(式中，

R²⁰及R²¹各自獨立地為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，

R²²為C_1-6烷基或C_3-6環烷基)，

R¹為氫或C_1-4烷基，

R^2A及R^3A各自獨立地為

(1)氫，

(2)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基(在此處，該烷氧基可經羥基取代)，

(c)C_3-6環烷基，或

(d)苯基(在此處，該苯基可經C_1-4烷氧基取代)}，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)C_1-4鹵烷基，

(5)-CD₃，

(6)-CO-C_1-4烷基，

(7)C_3-6環烷基，

(9)苯基，或

(10)下式所示之基：

或者，R^2A及R^3A亦可此等所鍵結之氮原子一起而由-NR^2AR^3A基形成

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基}，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基：

(19)側氧基〕，

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，及

(3)-CO-C_1-6烷氧基}，

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(3)-SO₂-C_1-4烷基}，或

(e)下式所示之基：

[第2A項]

如第1A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

部分結構：

為

(1)下式所示之結構：

(式中，R⁴係與第1A項同義)。

[第3A項]

如第1A或2A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R¹為氫。

[第4A項]

如第1A至3A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁴為氫。

[第5A項]

如第1A至4A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^A為

(1)下式所示之基：

(式中，各記號係與第1A項同義)。

[第6A項]

如第1A至5A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[IIA]表示；

(式中，各記號係與第1A項同義)。

[第7A項]

如第1A至6A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁸及R⁹為氫。

[第8A項]

如第1A至7A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[IIIA]表示；

(式中，R⁶、R⁷及R¹⁰係與第1A項同義，

環基Cy^B為

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，或

(3)苯基}，

(d)C_1-4烷氧基，

(e)鹵素，

(f)C_1-4鹵烷基，

(g)-O-C_1-4鹵烷基，

(h)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(i)-CO-C_1-6烷氧基，

(j)-CO-C_3-6環烷基，

(k)-CONH-C_1-4烷基，

(m)-NHCO-C_1-4烷基，

(n)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(o)-SO₂-C_1-4烷基，

(p)-SO₂-C_3-6環烷基，

(q)C_3-6環烷基，

(r)苯基，

(s)下式所示之基：

(t)側氧基〕，

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基，及

(c)-CO-C_1-6烷氧基}，

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(c)-SO₂-C_1-4烷基}，或

(5)下式所示之基：

[第9A項]

如第8A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^B為

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，或

(3)苯基}，

(d)C_1-4烷氧基，

(e)鹵素，

(f)C_1-4鹵烷基，

(g)-O-C_1-4鹵烷基，

(h)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(i)-CO-C_1-6烷氧基，

(j)-CO-C_3-6環烷基，

(k)-CONH-C_1-4烷基，

(m)-NHCO-C_1-4烷基，

(n)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(o)-SO₂-C_1-4烷基，

(p)-SO₂-C_3-6環烷基，

(q)C_3-6環烷基，

(r)苯基，

(s)下式所示之基：

(t)側氧基〕，或

(2)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基{在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(c)-SO₂-C_1-4烷基}。

[第10A項]

如第9A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^B為含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基〔在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基}，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基：

(19)側氧基〕。

[第11A項]

如第10A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

(1)氰基，

(2)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經羥基或C_1-4烷氧基取代}，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)鹵素，

(5)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(6)-CO-C_1-6烷氧基，

(7)-CO-C_3-6環烷基，

(8)-SO₂-C_1-4烷基，

(9)-SO₂-C_3-6環烷基，

(10)下式所示之基：

(11)側氧基〕。

[第12A項]

如第1A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係選自由下述結構式所組成之群組：

[第13A項]

一種醫藥組成物，其包含第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，及製藥上可容許的載體。

[第14A項]

一種NLRP3發炎體阻礙劑，其包含第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。

[第15A項]

一種疾患的治療劑或預防劑，其包含第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

[第16A項]

如第15A項所記載之治療劑或預防劑，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。

[第17A項]

如第15A項所記載之治療劑或預防劑，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。

[第18A項]

一種阻礙NLRP3發炎體之方法，其包含將治療上有效量的第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物。

[第19A項]

一種治療或預防疾患之方法，其包含將治療上有效量的第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

[第20A項]

如第19A項所記載之方法，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。

[第21A項]

如第19A項所記載之方法，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。

[第22A項]

一種第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造NLRP3發炎體阻礙劑。

[第23A項]

一種第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造疾患的治療劑或預防劑，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

[第24A項]

如第23A項所記載之用途，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。

[第25A項]

如第23A項所記載之用途，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。

[第26A項]

如第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於阻礙NLRP3發炎體。

[第27A項]

如第1A至12A項中任一項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於治療或預防疾患，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

[第28A項]

如第27A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。

[第29A項]

如第27A項所記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。

[第30A項]

一種商業用包裝，其包含第13A項所記載之醫藥組成物，及記載有可將該醫藥組成物使用於治療或預防疾患之關於該醫藥組成物之記載物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

[第31A項]

一種商業用套組，其包含第13A項所記載之醫藥組成物，及記載有可將該醫藥組成物使用於治療或預防疾患之關於該醫藥組成物之記載物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

本說明書中之用語的定義係如下。

化學式中之以下波浪線表示該化學式所示之結構或基的鍵結部位：

所謂「C_1-4烷基」，係意味碳數1至4的直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴基。在「C_1-4烷基」中，包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。

所謂「C_1-6烷基」，係意味碳數1至6的直鏈狀或分枝鏈狀飽和烴基。在「C_1-6烷基」中，包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。較佳為甲基。

所謂「C_2-6烯基」，係意味含有2至6個碳原子，且含有至少1個雙鍵之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴基。在「C_2-6烯基」中，包含例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、 2-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基及1-甲基-2-丁烯基。

所謂「C_2-5炔基」，係意味含有2至5個碳原子，且含有至少1個三鍵之直鏈狀或分枝鏈狀不飽和烴基。在「C_2-5炔基」中，包含例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基及2-戊炔基。

所謂「C_1-4烷氧基」，係意味上述「C_1-4烷基」鍵結至氧原子而得之基。在「C_1-4烷氧基」中，包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。

所謂「C_1-6烷氧基」，係意味上述「C_1-6烷基」鍵結至氧原子而得之基。在「C_1-6烷氧基」中，包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基及2-乙基丁氧基。

在「鹵素」中，包含例如氟、氯、溴及碘。較佳為氟、氯及溴。

所謂「C_1-4鹵烷基」，係意味經獨立地選自上述「鹵素」之群組之1至7個鹵素取代之上述「C_1-4烷基」。在「C_1-4鹵烷基」中，包含例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基及4,4,4-三氟丁基。

所謂「C_1-6鹵烷基」，係意味經獨立地選自上述「鹵素」之群組之1至9個鹵素取代之上述「C_1-6烷基」。在「C_1-6鹵烷基」中，包含例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基及6,6,6-三氟己基。

所謂「C_2-6鹵烯基」，係意味經獨立地選自上述「鹵素」之群組之1至9個鹵素取代之上述「C_2-6烯基」。在「C_2-6鹵烯基」中，包含例如2-氟乙烯基、3-氯丙烯基、2-氟丙烯基、1-三氟甲基乙烯基及4,4,4-三氟-2-丁烯基。

所謂「C_3-6環烷基」，係意味具有3至6個碳數之單環式飽和烴環基。在「C_3-6環烷基」中，包含例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。較佳為環丙基。

所謂「C_5-6環烯基」，係意味具有5至6個碳數，且包含至少1個雙鍵之單環式部分不飽和烴環基。在「C_5-6環烯基」中，包含例如環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基及環己二烯基。

所謂「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之4至6員單環式飽和雜環基。在「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基」中，包含例如氮雜環丁基、氧雜環丁基、二氮雜環丁基、二氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡唑啶基、

唑啶基、異

唑啶基、二氧雜環戊基、哌啶基、四氫哌喃基、1,3-二氮雜環己基、哌

基、嗎啉基、四氫-1,2-

基及二氧雜環己基。

所謂「含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之4至7員單環式飽和雜環基。在「含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基」中，包含例如氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、二氮雜環丁基、二氧雜環丁基、二硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、

唑啶基、異

唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、二氧雜環戊基、二硫雜環戊基、哌啶基、四氫哌喃基、1,3-二氮雜環己基、哌

基、嗎啉基、四氫-1,2-

基、硫嗎啉基、二氧雜環己基、六氫三

基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、二氮雜環庚基(例如1,4-二氮雜環庚基)、氧雜氮雜環庚基(例如1,4-氧雜氮雜環庚基及1,2-氧雜氮雜環庚基)、二氧雜氮雜環庚基(例如1,5,2-二氧雜氮雜環庚基)及硫雜氮雜環庚基。較佳為嗎啉基。

所謂「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之5至6員雜環烷基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之5至6員單環式飽和雜環基。在「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之5至6員雜環烷基」中，包含例如吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啶基、吡唑啶基、

唑啶基、異

基、嗎啉基、四氫-1,2-

基及二氧雜環己基。

所謂「含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之7至9員螺型飽和雜環基。在「含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基」中，包含例如以下基：

所謂「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之6至9員縮合雜環基，其係在構成縮合環之環中包含至少1個飽和環之縮合環基。在「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基」中，包含例如以下基：

所謂「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基」，係意味除了碳原子以外，尚含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子作為環構成原子之6至8員架橋型飽和雜環基。在「含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基」中，包含例如以下基：

較佳為以下基：

所謂α「可經」β「取代」，係意味α未經取代，或α的能夠取代之任意的氫經β置換。例如，所謂「可經羥基取代之C_1-6烷基」，係意味C_1-6烷基未經取代，或C_1-6烷基中之任意的氫經羥基取代。

以下例示式[I]的化合物之各取代基的具體態樣，但式[I]的化合物之各取代基並不限定於該具體態樣，此外，式[I]的化合物亦包含將各取代基中之具體態樣中之任意二者以上進行組合而得之態樣。

部分結構：

較佳為下式所示之結構：

(式中，R⁴係與前述中之定義同義)。

環基Cy較佳為

(1)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)，

(2)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)，或

(3)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)。

R¹較佳為氫。

R²及R³較佳係各自獨立地為

(1)氫，

(2)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)C_1-4烷氧基，

(b)C_3-6環烷基，或

(c)苯基(在此處，該苯基可經C_1-4烷氧基取代)}，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)C_1-4鹵烷基，

(5)-CD₃，

(6)-CO-C_1-4烷基，

(7)C_3-6環烷基，

(8)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基(在此處，該雜環烷基可經C_1-4烷基取代)，或

(9)苯基，

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基}，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基：

(19)側氧基〕，

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，及

(3)-CO-C_1-6烷氧基}，或

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(3)-SO₂-C_1-4烷基}。

以下例示式[IA]的化合物之各取代基的具體態樣，但式[IA]的化合物之各取代基並不限定於該具體態樣，此外，式[IA]的化合物亦包含將各取代基中之具體態樣中之任意二者以上進行組合而得之態樣。

部分結構：

較佳為下式所示之結構：

(式中，R⁴係與前述中之定義同義)。

R⁴較佳為氫。

環基Cy^A較佳為

下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)。

R⁶及R⁷的較佳態樣係各自獨立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素、C_1-4鹵烷基、-O-C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基。

R⁶及R⁷的更佳態樣係各自獨立地為氫、C_1-6烷基或鹵素。

R⁶及R⁷的較佳具體例係各自獨立地為甲基、氟或氯。

R⁸及R⁹較佳為氫。

R¹⁰的較佳態樣為C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、C_1-6鹵烷基、-O-C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基。

R¹⁰的更佳態樣為鹵素或C_3-6環烷基。

R¹⁰的較佳具體例為溴或環丙基。

環基Cy^A較佳為

下式所示之基：

R⁶及R⁷各自獨立地為氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素、C_1-4鹵烷基、-O-C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基；

R⁸及R⁹為氫；

R¹⁰為C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、鹵素、C_1-6鹵烷基、-O-C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基。

環基Cy^A更佳為

下式所示之基：

R⁶及R⁷各自獨立地為氫、C_1-6烷基或鹵素；

R⁸及R⁹為氫；

R¹⁰為鹵素或C_3-6環烷基。

R¹較佳為氫。

R^2A及R^3A較佳係R^2A及R^3A與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR^2AR^3A基形成

(1)含有2個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之6員雜環烷基，或

(2)含有2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7員架橋雜環烷基。

式[I]的化合物的較佳態樣之一為一種式[I]的化合物，其中，

部分結構：

為下式所示之結構：

(式中，R⁴係與前述中之定義同義)；

環基Cy為

(1)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)，

(2)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)，或

(3)下式所示之基：

(式中，各記號係與前述中之定義同義)；

R¹為氫；

R²及R³各自獨立地為

(1)氫，

(2)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)C_1-4烷氧基，

(b)C_3-6環烷基，或

(c)苯基(在此處，該苯基可經C_1-4烷氧基取代)}，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)C_1-4鹵烷基，

(5)-CD₃，

(6)-CO-C_1-4烷基，

(7)C_3-6環烷基，

(9)苯基，

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基{在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基}，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹(在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基)，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基：

(19)側氧基〕，

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，及

(3)-CO-C_1-6烷氧基}，或

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基(在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代)，及

(3)-SO₂-C_1-4烷基}。

式[IA]的化合物的較佳態樣之一為一種式[IA]的化合物，其中，

部分結構：

為下式所示之結構：

R⁴為氫；

環基Cy^A為

下式所示之基：

R⁶及R⁷各自獨立地為氫、C_1-6烷基或鹵素；

R⁸及R⁹為氫；

R¹⁰為鹵素或C_3-6環烷基；

R¹為氫；

R^2A及R^3A與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR^2AR^3A基形成含有2個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之6員雜環烷基。

式[IA]的化合物的另一較佳態樣之一為一種式[IA]的化合物，其中，

部分結構：

為下式所示之結構：

R⁴為氫；

環基Cy^A為

下式所示之基：

R⁶及R⁷各自獨立地為氫、C_1-6烷基或鹵素；

R⁸及R⁹為氫；

R¹⁰為鹵素或C_3-6環烷基；

R¹為氫；

R^2A及R^3A與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR^2AR^3A基形成含有2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7員架橋雜環烷基。

在本說明書中，所謂製藥上可容許的鹽，只要是該技術領域中已知不會伴隨過度的毒性之鹽，則任何鹽皆可。具體而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽及與有機鹼之鹽等。各式各樣形態的製藥上可容許的鹽屬該領域中所周知，例如已記載於以下參考文獻：

(a) Berge等人，J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977)，

(b) Stahl等人，「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)，

(c) Paulekuhn等人，J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。

可依照本身公知的方法，藉由使式[I]或式[IA]的化合物與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼進行反應，而各自獲得其製藥上可容許的鹽。

作為與無機酸之鹽，可例示與氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。較佳係可列舉與氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之鹽。

作為與有機酸之鹽，可例示與醋酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、安息香酸、苯磺酸、乙二胺四醋酸鈣、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四醋酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄庚酸、乙醇醯基對胺基苯胂酸(glycolyl arsanilic acid)、己基雷鎖酸(hexyl resorcylic acid)、羥基-萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸、馬來酸、苦杏仁酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸(pamoic acid)、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸(theoclic acid)、硫氰酸、三氟醋酸、對甲苯磺酸、十一烷酸、天冬胺酸或麩胺酸之鹽。較佳係可列舉與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、醋酸、三氟醋酸、安息香酸、葡萄糖醛酸、油酸、撲酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙磺酸之鹽。

作為與無機鹼之鹽，可例示與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨之鹽。較佳係可列舉與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。

作為與有機鹼之鹽，可例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑(Clemizole)、乙二胺、N-甲基還原葡萄糖胺、N-苄基苯乙基胺、參(羥基甲基)甲基胺、精胺酸或離胺酸之鹽。較佳係可列舉與參(羥基甲基)甲基胺、N-甲基還原葡萄糖胺或離胺酸之鹽。

化合物[I]或化合物[IA]會有以溶媒合物之形式存在之情形。所謂溶媒合物，係例如溶媒的分子配位至化合物[I]或化合物[IA]而得者。溶媒合物只要是製藥上可容許的溶媒合物即可，可列舉化合物[I]或化合物[IA]的水合物、醋酸合物、丙酮合物、乙醇合物及二甲基亞碸合物等。具體而言，可列舉式[I]或式[IA]的化合物的半水合物、1水合物、2水合物、1醋酸合物、1丙酮合物或1乙醇合物，或者式[I]或式[IA]的化合物的鈉鹽的1水合物、1丙酮合物或2鹽酸鹽的2/3乙醇合物等。此等溶媒合物可依照公知的方法獲得。

化合物[I]或化合物[IA]會有以互變異構物之形式存在之情形。在此情況，化合物[I]或化合物[IA]可以個別的互變異構物或互變異構物的混合物之形式存在。例如，由以下式：

所表述之結構，在沒有提及其他註解等之前提下，係意味可以下列者之形式存在及/或表述：

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)此等的混合物。

化合物[I]或化合物[IA]會有具有碳雙鍵之情形。在此情況，化合物[I]或化合物[IA]可以E體、Z體或E體及Z體的混合物之形式存在。

化合物[I]或化合物[IA]會有存在有應被辨識為順式/反式異構物之立體異構物之情形。在此情況，化合物[I]或化合物[IA]可以順式體、反式體或順式體及反式體的混合物之形式存在。

化合物[I]或化合物[IA]會有具有1個或其以上不對稱碳之情形。在此情況，化合物[I]或化合物[IA]會有以單一的鏡像異構物、單一的非鏡像異構物、鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物的混合物之形式存在之情形。

化合物[I]或化合物[IA]會有以阻轉異構物(atropisomer)之形式存在之情形。在此情況，化合物[I]或化合物[IA]可以個別的阻轉異構物或阻轉異構物的混合物之形式存在。

化合物[I]或化合物[IA]有時會同時包含複數種產生上述異構物之結構上的特徵。此外，化合物[I]或化合物[IA]可以任何比率包含上述異構物。

在本說明書中在未特定出立體化學之情形下所表述之式、化學結構或化合物名，在沒有提及其他註解等之前提下，係包含所有可存在之上述異構物。

非鏡像異構物混合物可藉由層析或結晶化等慣用的方法分離成各非鏡像異構物。此外，藉由使用立體化學上單一的起始物質，或藉由使用立體選擇性反應之合成方法，亦可製作出各非鏡像異構物。

從鏡像異構物的混合物分離成各個單一的鏡像異構物可藉由該領域中所熟知之方法施行。例如，可從使鏡像異構物的混合物與屬於實質上純粹的鏡像異構物且已知為對掌性輔助劑(chiral auxiliary)之化合物進行反應所形成之非鏡像異構物的混合物中，以諸如分別結晶化或層析之標準方法，分離出經提高異構物比率或實質上純粹的單一的非鏡像異構物。藉由以開裂去除所附加之對掌性輔助劑，便可將所分離出之非鏡像異構物轉換成目標鏡像異構物。此外，亦可藉由該領域中所熟知之使用對掌性固定相之層析法，將鏡像異構物的混合物直接進行分離。或者，亦可藉由使用實質上純粹的光學活性起始原料，或對前對掌性(prochiral)中間體施行使用對掌性輔助劑或不對稱觸媒之立體選擇性合成(不對稱誘導)而獲得任何一方的鏡像異構物。

絕對立體配置可藉由結晶性生成物或中間體的X射線結晶解析予以決定。此時，視需要亦可使用以持有立體配置已知的不對稱中心之試藥所誘導化而得之結晶性生成物或中間體。

化合物[I]或化合物[IA]亦可以同位素元素(²H(D)、³H、¹⁴C、³⁵S等)予以標識。例如，在式[I]或式[IA]的化合物具有甲基之情況，該甲基可被置換成-CD₃基，依此方式所獲得之化合物亦含括於本發明中。

化合物[I]或化合物[IA]較佳為實質上經精製之化合物[I]或化合物[IA]。更佳為經精製至80%以上的純度之化合物[I]或化合物[IA]。

本發明之醫藥組成物可依照醫藥製劑的技術領域中公知的方法，藉由將化合物[I]或化合物[IA]與至少1種以上製藥上可容許的載體等適宜適量進行混合等而予以製造。該醫藥組成物中之化合物[I]或化合物[IA]的含量係依劑型、投予量等而有所不同，例如為組成物整體的0.1至100重量%。

在化合物[I]或化合物[IA]的劑型中，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含錠劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

作為「製藥上可容許的載體」，可列舉作為製劑素材所慣用的各種有機或無機載體物質，可列舉固形製劑中之賦形劑、崩解劑、黏合劑、流動化劑、潤滑劑等；液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等；及半固形製劑中之基劑、乳化劑、潤濕劑、安定劑、安定化劑、分散劑、可塑劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、填充劑、溶解劑、溶解輔助劑、懸浮化劑等。再者，亦可視需要使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

作為「賦形劑」，可列舉乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、阿拉伯膠等。

作為「崩解劑」，可列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代度羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

作為「黏合劑」，可列舉羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。

作為「流動化劑」，可列舉輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。

作為「潤滑劑」，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。

作為「溶劑」，可列舉精製水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

作為「溶解輔助劑」，可列舉丙二醇、D-甘露糖醇、安息香酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

作為「懸浮化劑」，可列舉氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯等。

作為「等張化劑」，可列舉葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、D-甘露糖醇等。

作為「緩衝劑」，可列舉磷酸氫鈉、醋酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

作為「無痛化劑」，可列舉苄醇等。

作為「基劑」，可列舉水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、流動石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、加水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、普魯蘭多醣(pullulan)、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、葡聚糖、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等)、合成高分子(羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200~600等)及此等中之2種以上之組合。

作為「保存劑」，可列舉對羥基安息香酸乙酯、氯丁醇、苄醇、去氫醋酸鈉、山梨酸等。

作為「抗氧化劑」，可列舉亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

作為「著色劑」，可列舉食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。

作為「甜味劑」，可列舉糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)等。

本發明之醫藥組成物可對人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、貓、犬、豬、牛、馬、羊、猴等)及人類，經口或非經口(局部、直腸、靜脈投予、肌肉內、皮下等)地進行投予。投予量(在本說明書中亦稱為「治療上有效量」)係依投予對象、疾患、症狀、劑型、投予途徑等而有所不同，例如，經口投予至成人患者之情況之投予量，就屬於有效成分之式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽而言，係每1日通常為約0.01mg~1g的範圍。可將此等量分成1次至數次進行投予。

由於化合物[I]或化合物[IA]具有NLRP3發炎體阻礙作用，因而有用於治療及/或預防可藉由調節NLRP3發炎體活性而期待有所改善之各種疾患或狀態。作為可藉由調節NLRP3發炎體活性而期待有所改善之各種疾患或狀態，可列舉例如選自由下列者所組成之群組之疾患：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

所謂「阻礙NLRP3發炎體」，係意味阻礙NLRP3發炎體的機能而使其活性消失或減弱，例如，係意味基於後述之試驗例1的條件，阻礙NLRP3發炎體的機能。藉由阻礙NLRP3發炎體的機能，IL-1β及/或IL-18的產生量便受到抑制，較佳係IL-1β及IL-18的產生量受到抑制。所謂「阻礙NLRP3發炎體」，較佳為「阻礙人類NLRP3發炎體」。

在本說明書中，所謂「治療」，包含改善症狀、防止重症化、維持緩解、防止惡化，再者，防止復發。

在本說明書中，所謂「預防」，係意味抑制及延遲症狀的發病。

在於本說明書的某一處所揭示之一態樣與另一處所揭示之態樣不會產生矛盾之前提下，此等中之任意二者以上之組合亦意圖含括於本發明中。

[一般製法]

以下例示式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽的一般製法。然而，式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽的製造方法並不限定於此等製造法。

各步驟中所獲得之化合物可視需要以蒸餾、再結晶、管柱層析等公知的方法予以單離或精製，亦可視情況在未進行單離或精製之情形下進入下一步驟。

在本說明書中，所謂室溫，係指並未對溫度進行控制之狀態的溫度，作為一態樣，可列舉1℃至40℃。

製造方法A1：化合物[I-A]或其鹽或者化合物[I-B]或其鹽的製造方法

化合物[I-A]或其鹽或者化合物[I-B]或其鹽可藉由例如以下所示之製造方法A1予以製造。

{式中，Cy、R²、R³及R⁵係與前述中之定義同義，

R^5A為C_1-4烷基(在此處，該烷基可經羥基或氰基取代)，

L^A11為脫離基(例如鹵素、甲磺醯基氧基及對甲苯磺醯基氧基)}

(步驟A1-1)

化合物[I-A]或其鹽或者化合物[I-B]或其鹽可藉由使化合物[I-C]或其鹽與化合物[A1-1]或其鹽在溶媒中，在鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為鹼，可列舉例如氫化鈉及碳酸鉀。較佳的鹼為氫化鈉。

作為溶媒，可列舉例如N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃。較佳的溶媒為N,N-二甲基甲醯胺。

反應溫度係例如為0℃至100℃，較佳為10℃至50℃。

化合物[A1-1]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

製造方法A1A：化合物[IA-A]或其鹽或者化合物[IA-B]或其鹽的製造方法

藉由使用化合物[IA-C]或其鹽代替化合物[I-C]或其鹽，便可依與製造方法A1同樣的方式製造化合物[IA-A]或其鹽或者化合物[IA-B]或其鹽。

(式中，各記號係與前述中之定義同義)

製造方法A2：化合物[I-C]或其鹽的製造方法

化合物[I-C]或其鹽可藉由例如以下所示之製造方法A2予以製造。

{式中，Cy、R²及R³係與前述中之定義同義，

R^A21各自獨立地為C_1-4烷基，

L^A21、L^A22及L^A23各自獨立地為脫離基(例如鹵素、甲磺醯基氧基及對甲苯磺醯基氧基)}

(步驟A2-1)

化合物[A2-3]或其鹽可藉由使化合物[A2-1]或其鹽與化合物[A2-2]在溶媒中，在酸觸媒的存在下進行反應而予以製造。

作為酸觸媒，可列舉例如硫酸、鹽酸、甲酸、過氯酸、甲磺酸及對甲苯磺酸。較佳的酸觸媒為硫酸或對甲苯磺酸。

作為溶媒，可列舉例如甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二

烷及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為甲苯。

反應溫度係例如為0℃至150℃，較佳為5℃至40℃。

化合物[A2-1]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A2-2]可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A2-2)

化合物[A2-5]或其鹽可藉由使化合物[A2-3]或其鹽與化合物[A2-4]或其鹽在溶媒中，在鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二氮雜雙環十一烯及二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺或二異丙基乙基胺。

作為溶媒，可列舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為甲醇。

反應溫度係例如為-78℃至100℃，較佳為0℃至20℃。

化合物[A2-4]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A2-3)

化合物[A2-6]或其鹽可藉由使化合物[A2-5]或其鹽在溶媒中，在酸觸媒的存在下進行反應而予以製造。

作為酸觸媒，可列舉例如三氟醋酸、硫酸及三氟甲磺酸三乙基矽基酯。較佳的酸觸媒為三氟醋酸。

作為溶媒，可列舉例如甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為甲苯。

反應溫度係例如為-78℃至50℃，較佳為0℃至20℃。

(步驟A2-4)

化合物[A2-7]或其鹽可藉由使化合物[A2-6]或其鹽在溶媒中，在鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為鹼，可列舉例如氫氧化鈉及氫氧化鉀。較佳的鹼為氫氧化鈉。

作為溶媒，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二

烷、氯仿及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為四氫呋喃。

反應溫度係例如為0℃至150℃，較佳為50℃至100℃。

(步驟A2-5)

化合物[I-C]或其鹽可藉由使化合物[A2-7]或其鹽與化合物[A2-8]或其鹽在溶媒中進行反應而予以製造。視需要亦可加入鹼。

作為溶媒，可列舉例如N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二

烷、四氫呋喃及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為N-甲基吡咯啶酮。

作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺及二氮雜雙環十一烯。較佳的鹼為二異丙基乙基胺。

反應溫度係例如為0℃至200℃，較佳為80℃至180℃。

化合物[A2-8]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A2-4]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-C]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[I-C]或其鹽。例如，亦可使用取代有具有後述L^A51之苯基之肼化合物或其鹽代替化合物[A2-4]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-C]之化合物，亦即化合物[I-E]或其鹽後，藉由製造方法A5將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[I-F]或其鹽。

製造方法A2A：化合物[IA-C]或其鹽的製造方法

藉由使用化合物[A2A-4]或其鹽代替化合物[A2-4]或其鹽，以及使用化合物[A2A-8]或其鹽代替化合物[A2-8]或其鹽，便可依與製造方法A2同樣的方式製造化合物[IA-C]或其鹽。

(式中，各記號係與前述中之定義同義)

化合物[A2A-4]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A2A-8]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy^A上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A2A-4]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-C]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[IA-C]或其鹽。例如，亦可使用取代有具有後述L^A51之苯基之肼化合物或其鹽代替化合物[A2A-4]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-C]之化合物，亦即化合物[IA-E]或其鹽後，藉由製造方法A5A將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[IA-F]或其鹽。

製造方法A3：化合物[I-C]或其鹽的製造方法

化合物[I-C]或其鹽可藉由例如以下所示之製造方法A3予以製造。

{式中，Cy、R²及R³係與前述中之定義同義，

R^A31及R^A32各自獨立地為C_1-4烷基，

L^A31為脫離基(例如鹵素及三氟甲磺醯基氧基)}

(步驟A3-1)

化合物[A3-3]或其鹽可藉由使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A3-2]或其鹽在溶媒中，在觸媒及鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為觸媒，可列舉例如碘化銅(I)及溴化銅(I)。較佳的觸媒為碘化銅(I)。

作為鹼，可列舉例如碳酸銫及碳酸鉀。較佳的鹼為碳酸銫。

作為溶媒，可列舉例如二甲基亞碸、1,4-二

烷及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為二甲基亞碸。

反應溫度係例如為10℃至200℃，較佳為120℃至180℃。

化合物[A3-1]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A3-2]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A3-2)

化合物[A3-5]或其鹽可藉由使化合物[A3-3]或其鹽與化合物[A3-4]或其鹽在溶媒中進行反應而予以製造。

作為溶媒，可列舉例如乙腈、二氯甲烷、氯仿及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為乙腈。

反應溫度係例如為0℃至80℃，較佳為0℃至40℃。

化合物[A3-4]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A3-3)

化合物[A3-7]或其鹽可藉由使化合物[A3-5]或其鹽與化合物[A3-6]或其鹽在溶媒中，在縮合劑及鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二氮雜雙環十一烯及二異丙基乙基胺。較佳的鹼為三乙基胺。

作為縮合劑，可列舉例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽及N,N’-二環己基碳二亞胺。較佳的縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸。

作為溶媒，可列舉例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為氯仿。

反應溫度係例如為0℃至100℃，較佳為10℃至50℃。

化合物[A3-6]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A3-4)

化合物[I-C]或其鹽可藉由使化合物[A3-7]或其鹽在溶媒中，在酸觸媒的存在下進行反應而予以製造。

作為酸觸媒，可列舉例如三氟醋酸、鹽酸及硫酸。較佳的酸觸媒為三氟醋酸。

作為溶媒，可列舉例如水、四氫呋喃及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為水。

反應溫度係例如為0℃至150℃，較佳為80℃至120℃。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A3-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-C]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[I-C]或其鹽。例如，亦可使用在苯環上具有L^A31及後述L^A51之化合物或其鹽代替化合物[A3-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-C]之化合物，亦即化合物[I-E]或其鹽後，藉由製造方法A5將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[I-F]或其鹽。

製造方法A3A：化合物[IA-C]或其鹽的製造方法

藉由使用化合物[A3A-2]或其鹽代替化合物[A3-2]或其鹽，以及使用化合物[A3A-6]或其鹽代替化合物[A3-6]或其鹽，便可依與製造方法A3同樣的方式製造化合物[IA-C]或其鹽。

(式中，各記號係與前述中之定義同義)

化合物[A3A-2]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A3A-6]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy^A上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A3A-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-C]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[IA-C]或其鹽。例如，亦可使用在苯環上具有L^A31及後述L^A51之化合物或其鹽代替化合物[A3A-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-C]之化合物，亦即化合物[IA-E]或其鹽後，藉由製造方法A5A將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[IA-F]或其鹽。

製造方法A4：化合物[I-D]或其鹽的製造方法

化合物[I-D]或其鹽可藉由例如以下所示之製造方法A4予以製造。

{式中，Cy、R¹、R²及R³係與前述中之定義同義，

L^A41及L^A42各自獨立地為脫離基(例如鹵素、甲磺醯基氧基及對甲苯磺醯基氧基)}

(步驟A4-1)

化合物[A4-3]或其鹽可藉由使化合物[A4-1]或其鹽與化合物[A4-2]或其鹽在溶媒中，在鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為鹼，可列舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺及二氮雜雙環十一烯。較佳的鹼為三乙基胺。

作為溶媒，可列舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為乙醇。

反應溫度係例如為-78℃至150℃，較佳為0℃至120℃。

化合物[A4-1]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A4-2]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

(步驟A4-2)

化合物[I-D]或其鹽可藉由使化合物[A4-3]或其鹽在溶媒中，在鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為溶媒，可列舉例如水、二

烷、1,2-二甲氧基乙烷及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為二

烷及水的混合溶媒。

反應溫度係例如為0℃至150℃，較佳為80℃至120℃。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A4-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-D]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[I-D]或其鹽。例如，亦可使用取代有具有後述L^A51之苯基之肼化合物或其鹽代替化合物[A4-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[I-D]之化合物，亦即化合物[I-E]或其鹽後，藉由製造方法A5將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[I-F]或其鹽。

製造方法A4A：化合物[IA-D]或其鹽的製造方法

藉由使用化合物[A4A-1]或其鹽代替化合物[A4-1]或其鹽，以及使用化合物[A4A-2]或其鹽代替化合物[A4-2]或其鹽，便可依與製造方法A4同樣的方式製造化合物[IA-D]或其鹽。

(式中，各記號係與前述中之定義同義)

化合物[A4A-1]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

化合物[A4A-2]或其鹽可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

在本製造方法中，亦可使用具有可以公知的反應轉換成環Cy^A上之各種取代基之官能基或經保護之取代基之化合物或其鹽代替化合物[A4A-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-D]之化合物或其鹽後，將該官能基或經保護之取代基轉換成該各種取代基，藉此製造化合物[IA-D]或其鹽。例如，亦可使用取代有具有後述L^A51之苯基之肼化合物或其鹽代替化合物[A4A-2]或其鹽來實施本製造方法，獲得相當於化合物[IA-D]之化合物，亦即化合物[IA-E]或其鹽後，藉由製造方法A5A將L^A51轉換成環Cy^A51，藉此製造化合物[IA-F]或其鹽。

製造方法A5：化合物[I-F]或其鹽的製造方法

化合物[I-F]或其鹽可藉由例如以下所示之製造方法A5予以製造。

{式中，R²及R³係與前述中之定義同義，

Cy^A51為C_3-6環烷基(在此處，該環烷基可經C_1-4鹵烷基取代)，

L^A51為脫離基(例如鹵素、甲磺醯基氧基及三氟甲磺醯基氧基)。惟，該脫離基係鍵結於苯環的鄰位或對位}

(步驟A5-1)

化合物[I-F]或其鹽可藉由使化合物[I-E]或其鹽與化合物[A5-1]或其衍生物(例如環丙基亞硼酸頻哪醇酯及環丙基三氟硼酸鉀)在溶媒中，在觸媒及鹼的存在下進行反應而予以製造。

作為觸媒，可列舉例如〔1,1’-雙(二-苯基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物、肆(三苯基膦)鈀(0)及〔1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物。較佳的觸媒為〔1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵〕鈀(II)二氯化物。

作為鹼，可列舉例如磷酸三鉀、碳酸銫及碳酸鉀。較佳的鹼為磷酸三鉀。

作為溶媒，可列舉例如水、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二

烷及此等的混合溶媒。較佳的溶媒為甲苯及水的混合溶媒。

反應溫度係例如為10℃至200℃，較佳為50℃至150℃。

化合物[I-E]或其鹽可以公知的方法由市售品加以製造。化合物[I-E]或其鹽可例如以前述製造方法予以製造。

化合物[A5-1]或其衍生物可為市售品，或以公知的方法由市售品加以製造。

製造方法A5A：化合物[IA-F]或其鹽的製造方法

藉由使用化合物[IA-E]或其鹽代替化合物[I-E]或其鹽，便可依與製造方法A5同樣的方式製造化合物[IA-F]或其鹽。

(式中，各記號係與前述中之定義同義)

化合物[IA-E]或其鹽可以公知的方法由市售品加以製造。化合物[IA-E]或其鹽可例如以前述製造方法予以製造。

〔實施例〕

其次，藉由製造例，具體地說明式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽的製造方法。然而，式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽的製造方法並不限定於此等製造例。

NMR係以400MHz進行測定。

[製造例1]：6-(吡咯啶-1-基)-2-(鄰甲苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并〔3,4-d〕嘧啶-4-酮(實施例3)的合成

步驟1-1：4-氯-6-(吡咯啶-1-基)-2-(鄰甲苯基)-2H-吡唑并〔3,4-d〕嘧啶

於氬環境下，於-78℃，向鄰甲苯基肼(120mg)及三乙基胺(0.23mL)及乙醇(4.0mL)的混合物加入4,6-二氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醛 (200mg)，一面自然升溫至室溫一面攪拌整夜。向反應混合物加入水後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(97mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.96(1H,s),7.41-7.28(4H,m),3.70-3.69(4H,m),2.32(3H,s),2.01-1.97(4H,m).

步驟1-2：6-(吡咯啶-1-基)-2-(鄰甲苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向4-氯-6-(吡咯啶-1-基)-2-(鄰甲苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(97mg)及1,2-二甲氧基乙烷(1.5mL)的混合物加入2M氫氧化鈉水溶液(1.5mL)，於110℃攪拌6小時。將反應混合物放冷至室溫後，以2M鹽酸進行中和。將所獲得之混合物以醋酸乙酯/四氫呋喃混合液進行萃取，以飽和食鹽水洗淨後，減壓餾去溶媒。將殘渣的醋酸乙酯/己烷混合物於室溫攪拌10分鐘後，濾取所獲得之固體，獲得標題化合物(55mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.53(1H,br s),8.50(1H,s),7.41-7.32(4H,m),3.47-3.46(4H,m),2.23(3H,s),1.90-1.87(4H,m).

LC-MS(MH+)：296.

[製造例2]：2-(2,6-二氯苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-2,5-二氫-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例30)的合成

步驟2-1：2-(2,6-二氯苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-2,5-二氫-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，於0℃，向(2,6-二氯苯基)肼鹽酸鹽(76mg)、三乙基胺(0.14mL)及乙醇(1.6mL)的混合物加入4,6-二氯-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-甲醛(80mg)，於加熱回流下攪拌3小時後，減壓餾去溶媒。將殘渣的醋酸(2.0mL)混合物於加熱回流下攪拌3小時後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製後，以醋酸乙酯/己烷混合液進行固體化，獲得標題化合物(26mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.60(1H,br s),8.57(1H,s),7.71(2H,dd,J=8.2,0.8Hz),7.60(1H,dd,J=8.9,7.3Hz),3.48-3.46(4H,m),1.90-1.87(4H,m).

LC-MS(MH+)：350.

[製造例3]：2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例88)的合成

步驟3-1：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氬環境下，於0℃，向(4-溴-2-甲基苯基)肼鹽酸鹽(1.4g)、三乙基胺(2.4mL)及甲醇(30mL)的混合物加入與製造例5的步驟5-1同樣地進行合成而得之2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.5g)，於室溫攪拌1小時。減壓餾去溶媒後，將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(2.4g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.31(1H,d,J=4.6Hz),7.24-7.23(1H,m),7.19(1H,d,J=8.6Hz),6.70(1H,d,J=8.6Hz),6.15(1H,d,J=4.6Hz),5.64(1H,d,J=0.7Hz),3.52(6H,s),2.29(3H,s).

步驟3-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(2.4g)及四氫呋喃(50mL)的混合物加入三氟醋酸(10mL)，於室溫攪拌10分鐘。減壓餾去溶媒後，將所獲得之固體以己烷/醋酸乙酯(v/v=1/1)混合液洗淨，獲得標題化合物(1.4g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：9.39(1H,s),7.78(1H,d,J=2.1Hz),7.66(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.54(1H,d,J=8.6Hz),2.22(3H,s).

步驟3-3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮

向2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)及四氫呋喃(20mL)的混合物加入2M氫氧化鈉水溶液(5.6mL)後，於80℃攪拌2小時。將反應混合物以2M鹽酸進行中和後，加入水，濾取所生成之固體。將所獲得之固體以乙醇進行漿料精製，獲得標題化合物(920mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.86(1H,br s),8.91(1H,s),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.59(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz),2.20(3H,s).

LC-MS(MH+)：341.

步驟3-4：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮(50mg)及四氫呋喃(1.0mL)的混合物加入嗎啉(64mg)，於80℃攪拌2小時。向反應混合物加入水後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去溶媒。將所獲得之固體以己烷/醋酸乙酯(v/v=1/1)洗淨，獲得標題化合物(56mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：10.17(1H,br s),8.07(1H,s),7.49(1H,d,J=1.8Hz),7.44-7.42(1H,m),7.27(1H,s),3.81-3.80(4H,m),3.69-3.68(4H,m),2.29(3H,s).

LC-MS(MH+)：390.

步驟3-5：2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(28mg)及N,N-二甲基甲醯胺(0.56mL)的混合物加入氫化鈉(60%於油中，4.3mg)，於室溫攪拌2小時後，加入碘甲烷(0.013mL)，攪拌2小時。向反應混合物加入醋酸及水後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘渣以製備性TLC(己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(6mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15(1H,s),7.51(1H,d,J=2.1Hz),7.45(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),3.90-3.85(4H,m),3.57(3H,s),3.32-3.26(4H,m),2.30(3H,s).

LC-MS(MH+)：404.

[製造例4]：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嗎啉(實施例89)的合成

步驟4-1：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氬環境下，於0℃，向(4-溴-2-甲基苯基)肼鹽酸鹽(1.4g)及三乙基胺(2.4mL)的甲醇(30mL)混合物加入與製造例5的步驟5-1同樣地進行合成而得之2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.5g)，於室溫攪拌1小時。減壓餾去溶媒後，將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(2.4g)。

步驟4-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

步驟4-3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮

LC-MS(MH+)：341.

步驟4-4：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

LC-MS(MH+)：390.

步驟4-5：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嗎啉

於氬環境下，向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(28mg)及N,N-二甲基甲醯胺(0.56mL)的混合物加入氫化鈉(60%於油中，4.3mg)，於室溫攪拌2小時後，加入碘甲烷 (0.013mL)，攪拌2小時。向反應混合物加入醋酸及水後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘渣以製備性TLC(己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(13mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(1H,s),7.50(1H,d,J=2.0Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),4.08(3H,s),3.96-3.91(4H,m),3.81-3.76(4H,m),2.30(3H,s).

LC-MS(MH+)：404.

[製造例5]：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例94)的合成

步驟5-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(100g)及甲苯(600mL)的混合物加入原甲酸三甲酯(300mL)及硫酸(0.63mL)，於室溫攪拌1.5小時。向反應混合物加入鹼性矽膠(富士Silysia，200g)，攪拌1小時後，濾去所加入之矽膠。將矽膠以醋酸乙酯(1.5L)洗淨後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(108g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.68(1H,s),3.49(6H,s).

步驟5-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(60g)及甲醇(420mL)的混合物加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(61g)後，於冰浴下，將反應混合物冷卻至2℃以下。向反應混合物一面保持於9℃以下一面耗費25分鐘加入三乙基胺(100mL)後，於相同溫度攪拌3小時。濾取所生成之固體，以甲醇(150mL)及己烷(100mL)依次洗淨，獲得標題化合物(93.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.28(1H,d,J=4.4Hz),7.10(2H,s),6.14(1H,d,J=4.9Hz),5.56(1H,s),3.45(6H,s),2.43(6H,s).

LC-MS(MH+)：436.

步驟5-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

於氮環境下，向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(93.3g)及甲苯(750mL)的混合物一面保持於24℃以下一面耗費40分鐘緩慢地滴加三氟醋酸(33mL)。將反應混合物進一步攪拌1小時後，一面保持10℃以下一面耗費20分鐘緩慢地滴加至經冰冷之磷酸三鉀(91g)的水/四氫呋喃(300mL/500mL)混合物。將有機層進行分層後，向水層加入飽和食鹽水，以醋酸乙酯進行萃取。將所有的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(80.9g)。

LC-MS(MH+)：372.

步驟5-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物(80.9g)及四氫呋喃(640mL)的混合物於室溫加入4M氫氧化鈉水溶液(160mL)，於66℃攪拌5小時。將反應混合物於冰浴下冷卻至2℃以下後，一面保持於12℃以下一面緩慢地滴加2M鹽酸(220mL)。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取後，以飽和食鹽水洗淨。將所獲得之所有的水層以醋酸乙酯洗淨後，以飽和食鹽水洗淨。進一步將目前為止之所有的水層加以合併，以醋酸乙酯/四氫呋喃混合液(v/v=3/1)再度進行萃取後，以飽和食鹽水洗淨。將所有的有機層加以合併，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒。向所獲得之粗生成物加入二異丙基醚(650mL)，攪拌30分鐘後，濾取固體，獲得標題化合物(68.6g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).

LC-MS(MH+)：354.

步驟5-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮丙酮合物

於氮環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(66.6g)及1-甲基吡咯啶-2-酮(270mL)的混合物加入嗎啉(49mL)，於105℃攪拌1小時後，於水浴下冷卻至55℃。向反應混合物緩慢地滴加水(1000mL)，於室溫攪拌整夜。濾取所生成之固體，以水及己烷依次洗淨，獲得2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的粗生成物(65.5g)。

向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的粗生成物(65.5g)加入1-甲基吡咯啶-2-酮(160mL)，於85℃攪拌40分鐘後，將所獲得之溶液進行熱時除塵過濾。一面於65℃攪拌所獲得之溶液，一面耗費40分鐘加入丙酮(1000mL)後，耗費20分鐘緩慢地滴加水(390mL)。將所獲得之混合物一面放冷一面攪拌整夜。濾取所生成之固體，以丙酮/水混合液(v/v=1/2，100mL)洗淨。

將所獲得之固體的乙醇/丙酮(v/v=1/2，840mL)混合物於63℃攪拌2小時後，一面放冷一面攪拌整夜。濾取固體，以乙醇/丙酮混合液(v/v=1/1，50mL)洗淨，獲得標題化合物及2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的混合物(56.5g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.95(1H,br s),8.49(1H,s),7.49(2H,s),3.65-3.64(4H,m),3.53-3.52(4H,m),2.07(6H,s),1.96(6H,s).

步驟5-6：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

將2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮丙酮合物及2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的混合物(56.5g)進行球磨機粉碎(丙酮濕式)後，於加熱下(90℃)，在真空乾燥下藉由脫溶媒轉移進行非合物化，獲得標題化合物的結晶(49.1g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.95(1H,br s),8.50(1H,s),7.49(2H,s),3.65-3.64(4H,m),3.53-3.52(4H,m),1.96(6H,s).

LC-MS(MH+)：404.

[製造例6]：2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例98)的合成

步驟6-1：3-胺基-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

向3-胺基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(300mg)及二甲基亞碸(2.0mL)的混合物加入5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(510mg)、反-N,N’-二甲基環己-1,2-二胺(0.13mL)，碘化銅(I)(81mg)及碳酸銫(690mg)，於140℃攪拌整夜。將反應混合物放冷至室溫後，加入碘甲烷(0.27mL)，於室溫攪拌1小時。將反應混合物以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(89mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.65(1H,s),7.88(1H,s),7.62(1H,s),4.85(2H,br s),3.85(3H,s),2.49(3H,s).

步驟6-2：3-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

於氬環境下，向3-胺基-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(89mg)及乙腈(1.0mL)的混合物加入異硫氰酸乙氧基羰酯(0.042mL)，於室溫攪拌1小時後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(128mg)。

LC-MS(MH+)：432.

步驟6-3：3-((((乙氧基羰基)胺基)(N-嗎啉基)亞甲基)胺基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

向3-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的粗生成物(64mg)及氯仿(2.0mL)的混合物加入嗎啉(0.021mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(54mg)及三乙基胺(0.052mL)，於室溫攪拌3小時後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(60mg)。

LC-MS(MH+)：485.

步驟6-4：2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向3-((((乙氧基羰基)胺基)(N-嗎啉基)亞甲基)胺基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(60mg)加入水(0.5mL)及三氟醋酸(2.0mL)，於120℃攪拌整夜。減壓餾去溶媒後，加入四氫呋喃(2.0mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(6.0mL)，於60℃攪拌3小時。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製後，將所獲得之固體以醋酸乙酯/二異丙基醚混合溶液洗淨，獲得標題化合物(27mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：11.02(1H,br s),8.84(1H,s),8.83(1H,s),8.08(1H,s),3.66-3.65(4H,m),3.56-3.55(4H,m),2.46(3H,s).

LC-MS(MH+)：381.

[製造例7]：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例124)的合成

步驟7-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(76g)及甲苯(450mL)的混合物加入原甲酸三甲酯(230mL)及硫酸(0.48mL)，於室溫攪拌1.5小時。向反應混合物加入鹼性矽膠(富士Silysia化學股份有限公司，150g)，攪拌1小時後，濾去所加入之矽膠。將矽膠以醋酸乙酯(1.2L)洗淨後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(82g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.68(1H,s),3.49(6H,s).

步驟7-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(45g)及甲醇(320mL)的混合物加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(46g)後，於冰浴下，將反應混合物冷卻至2℃以下。向反應混合物一面保持於9℃以下一面緩慢地加入三乙基胺(75mL)後，於相同溫度攪拌2小時。濾取所生成之固體，以甲醇(120mL)及己烷(100mL)依次洗淨，獲得標題化合物(69.8g)。

LC-MS(MH+)：436.

步驟7-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

於氮環境下，向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(69.8g)及甲苯(560mL)的混合物一面保持於24℃以下一面耗費40分鐘緩慢地滴加三氟醋酸(25mL)。將反應混合物進一步攪拌1 小時後，一面保持10℃以下一面耗費10分鐘緩慢地滴加至經冰冷之磷酸三鉀(68g)的水(230mL)溶液。將反應混合物以醋酸乙酯/四氫呋喃混合液進行萃取後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(61.8g)。

LC-MS(MH+)：372.

步驟7-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物(59.5g)及四氫呋喃(480mL)的混合物於室溫加入4M氫氧化鈉水溶液(120mL)，於65℃攪拌4小時。將反應混合物於冰浴下冷卻至2℃以下後，一面保持於10℃以下一面緩慢地滴加2M鹽酸(220mL)。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取後，以飽和碳酸氫鈉水溶液-飽和食鹽水的混合液(v/v=1/1)及飽和食鹽水依次洗淨。將用於洗淨之所有的水層以醋酸乙酯-四氫呋喃混合液(v/v=2/1)進行萃取。集中所獲得之所有的有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒。向所獲得之粗生成物加入二異丙基醚(600mL)，攪拌1小時後，濾取固體，以二異丙基醚(200mL)洗淨，獲得標題化合物(51.7g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).

LC-MS(MH+)：354.

步驟7-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氮環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(51.7g)及1-甲基吡咯啶-2-酮(210mL)的混合物加入嗎啉(38mL)，於105℃攪拌1.5小時後，於水浴下冷卻至55℃。向反應混合物緩慢地滴加水(800mL)，於室溫攪拌1小時。於水浴下進一步攪拌1小時後，濾取所生成之固體，以水及己烷依次洗淨。將所獲得之固體的甲醇(130mL)混合物於65℃攪拌3小時後，耗費2小時慢慢地冷卻至室溫後，於室溫進一步攪拌1小時。濾取固體，以甲醇洗淨，藉此獲得標題化合物(47.1g)。

LC-MS(MH+)：404.

步驟7-6：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(20g)、環丙基亞硼酸(12g)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(970mg)及甲苯(200mL)的混合物加入磷酸三鉀(32g)的水(40mL)溶液，於90℃攪拌2小時後，於60℃加入四氫呋喃(250mL)，放冷至室溫。將有機層進行分層後，將水層以醋酸乙酯進行萃取。將所有的有機層以飽和食鹽水洗淨後，追加四氫呋喃(50mL)，以無水硫酸鈉及無水硫酸鎂進行乾燥。

濾出無水硫酸鈉及無水硫酸鎂後，加入N1-(2-胺基乙基)乙-1,2-二胺(2.0mL)，攪拌30分鐘，加入矽膠(關東化學股份有限公司，矽膠60N，40g)，於室溫攪拌1.5小時。濾出矽膠，以醋酸乙酯洗淨後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(23.2g)。

使用2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5g及20g)，藉由同樣的製法，獲得標題化合物的粗生成物(各自為5.5g及23.9g)。

將所獲得之標題化合物的粗生成物(40.6g)的甲醇(200mL)混合物於65℃攪拌4小時後，於室溫攪拌3小時。將所濾取出之固體以甲醇(50mL)洗淨。將所獲得之固體及甲醇(200mL)的混合物於65℃攪拌4小時後，於室溫攪拌2.5小時。將所濾取出之固體以甲醇(40mL)洗淨。將所獲得之固體及甲醇(260mL)的混合物於70℃攪拌8小時後，於室溫攪拌1小時。將所濾取出之固體以甲醇(20mL)洗淨。

將所獲得之固體及醋酸乙酯(460mL)的混合物於70℃攪拌4小時後，於室溫攪拌2小時。將所濾取出之固體以醋酸乙酯(50mL)洗淨，獲得標題化合物(26.2g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.87(1H,br s),7.92(1H,s),6.84(2H,s),3.86-3.79(4H,m),3.75-3.68(4H,m),2.03(6H,s),1.93-1.84(1H,m),1.04-0.96(2H,m),0.76-0.70(2H,m).

LC-MS(MH+)：366.

[製造例8]：6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例209)的合成

步驟8-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(25g)及甲苯(150mL)的混合物加入原甲酸三甲酯(75mL)及硫酸(0.16mL)，於室溫攪拌1小時。向反應混合物加入鹼性矽膠(富士Silysia化學股份有限公司，50g)，攪拌30分鐘後，濾去所加入之矽膠。將矽膠以醋酸乙酯(150mL)洗淨後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(29g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.68(1H,s),3.49(6H,s).

步驟8-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(16g)及甲醇(160mL)的混合物加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(16g)後，一面保持於40℃以下一面耗費5分鐘加入三乙基胺(27mL)後，於相同溫度攪拌1小時。濾取所生成之固體，以甲醇(150mL)洗淨後，獲得標題化合物(21g)。

LC-MS(MH+)：436.

步驟8-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

於氮環境下，向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(21g)及甲苯(170mL)的混合物一面保持於30℃以下一面耗費5分鐘緩慢地滴加三氟醋酸(21mL)。將反應混合物進一步攪拌30分鐘後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(24.5g)。

LC-MS(MH+)：372.

步驟8-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物(24.5g)及四氫呋喃(180mL)的混合物於室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(100mL)，於65℃攪拌1.5小時。向反應混合物一面保持於30℃以下一面緩慢地滴加2M鹽酸(100mL)。將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。向所獲得之粗生成物加入二異丙基醚(130mL)，攪拌20分鐘後，濾取固體，獲得標題化合物(12g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).

LC-MS(MH+)：354.

步驟8-5：6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(60mg)及1-甲基吡咯啶-2-酮(1.2mL)的混合物加入(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(35mg)及三乙基胺(0.071mL)，於100℃攪拌3小時。將反應混合物以逆相C18管柱層析(展開溶媒：乙腈/水)進行精製，獲得標題化合物(80mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.82(1H,s),8.47(1H,s),7.50(2H,s),4.97(1H,s),4.65(1H,s),3.81-3.72(2H,m),3.52(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),3.41-3.38(1H,m),1.98(6H,s),1.93-1.83(2H,m).

LC-MS(MH+)：416.

步驟8-6：6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向6-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(71mg)、環丙基亞硼酸(44mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷附加物(28mg)及1,2-二甲氧基乙烷(2.1mL)的混合物加入2M磷酸三鉀水溶液(0.26mL)，於100℃攪拌2小時後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：甲醇/醋酸乙酯)及逆相C18管柱層析(展開溶媒：乙腈/水)進行精製，獲得標題化合物(29mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.79(1H,s),8.38(1H,d,J=1.2Hz),6.92(2H,s),4.96(1H,s),4.65(1H,s),3.76(2H,dd,J=11.9,7.5Hz),3.51(1H,d,J=10.6Hz),3.39(1H,d,J=10.9Hz),1.93-1.83(9H,m),0.97(2H,dd,J=13.4,4.9Hz),0.72(2H,q,J=5.0Hz).

LC-MS(MH+)：378.

[製造例9]：2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例298)的合成

步驟9-1：5-(二氟甲氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯

於氬環境下，向3,5-二甲基-4-硝基苯酚(1.0g)及N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的混合物加入碳酸銫(2.9g)及氯二氟醋酸鈉(2.3g)，於100℃攪拌2小時。向反應混合物加入水後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以水及飽和食鹽水依次洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(750mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.87(2H,s),6.51(1H,t,J=73.1Hz),2.32(6H,s).

步驟9-2：4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯胺

向5-(二氟甲氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯(750mg)及乙醇(10mL)的混合物加入10%鈀碳(75mg)，於氫環境下(常壓)於室溫攪拌整夜。將鈀觸媒以矽藻土過濾加以去除後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(720mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.74(2H,s),6.35(1H,t,J=75.1Hz),3.50(2H,br s),2.16(6H,s).

步驟9-3：(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽

向4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯胺(720mg)及6M鹽酸(3.6mL)的混合物加入濃鹽酸(2.1mL)後，冷卻至-16℃。於相同溫度，向反應混合物耗費3分鐘緩慢地滴加亞硝酸鈉(280mg)水溶液(7.2mL)後，進一步攪拌70分鐘。於相同溫度，向反應混合物耗費5分鐘滴加氯化錫(II)2水合物(1.8g)的濃鹽酸(1.6mL)溶液，攪拌1小時後，去除冷媒，進一步攪拌2小時。濾取所生成之固體後，以少量的2M鹽酸及二異丙基醚洗淨，獲得標題化合物(560mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：9.49(3H,br s),7.19(1H,t,J=74.1Hz),6.93(2H,s),6.77(1H,br s),2.37(6H,s).

步驟9-4：2,4-二氯-6-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氬環境下，向與製造例5的步驟5-1同樣地進行合成而得之2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(600mg)、(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基) 肼鹽酸鹽(560mg)及甲醇(5.6mL)的混合物加入三乙基胺(0.98mL)，於室溫攪拌1小時。減壓餾去溶媒後，加入醋酸乙酯後，使用矽藻土去除所生成之鹽，獲得標題化合物的粗生成物。

LC-MS(MH+)：423.

步驟9-5：4,6-二氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

於氬環境下，向2,4-二氯-6-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶的粗生成物及甲苯(7.9mL)的混合物滴加三氟醋酸(1.0mL)後，於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以4M氫氧化鈉水溶液進行中和後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水依次洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物。

LC-MS(MH+)：359.

步驟9-6：6-氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向4,6-二氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物及四氫呋喃(8.4mL)的混合物加入2M氫氧化鈉水溶液(4.7mL)，於85℃攪拌1.5小時。將反應混合物以2M鹽酸進行中和後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製後，將所獲得之固體以二異丙基醚洗淨，獲得標題化合物(150mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.87(1H,br s),8.80(1H,s),7.31(1H,t,J=73.8Hz),7.11(2H,s),1.96(6H,s).

步驟9-7：2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-N-嗎啉基-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向6-氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(30mg)及1-甲基吡咯啶-2-酮(1.0mL)的混合物加入嗎啉(0.023mL)，於100℃攪拌1小時。將反應混合物以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製後，將所獲得之固體以水洗淨，獲得標題化合物(14mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.94(1H,br s),8.48(1H,s),7.29(1H,t,J=73.8Hz),7.07(2H,s),3.66-3.64(4H,m),3.54-3.52(4H,m),1.97(6H,s).

LC-MS(MH+)：392.

[製造例10]：(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽的合成

步驟10-1：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼-1-羧酸苄酯

於氬環境下，於0℃，向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(25g)的四氫呋喃(250mL)混合物耗費2分鐘緩慢地加入N,N-二異丙基乙基胺(38.2mL)及氯甲酸苄酯(14.2mL)，於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入己烷(100mL)後，以水(100mL)及飽和食鹽水依次洗淨。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。在殘渣中加入己烷，攪拌20分鐘後，濾取所獲得之固體，獲得標題化合物(30.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.32(5H,br s),7.09(2H,s),6.52(1H,br s),5.67(1H,br s),5.06(2H,s),2.33(6H,br s).

步驟10-2：2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼-1-羧酸苄酯

於氬環境下，將磷酸三鉀(21.3g)溶解於水(40mL)後，加入甲苯(100mL)、2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼-1-羧酸苄酯(10g)、環丙基亞硼酸(6.91g)及雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(700mg)，於105℃攪拌4小時。將反應混合物放冷至室溫後，以6M鹽酸(40mL)進行中和，以醋酸乙酯萃取2次。將所獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，加以濾出。

向有機層加入ISOLUTE Si-TMT(金屬清除矽膠，Biotage公司製，0.49mmol TMT/g，5.25g)，於室溫攪拌1.5小時後，濾出矽膠，減壓餾去溶媒。在殘渣中加入己烷(50mL)，攪拌後，濾取所獲得之固體，獲得標題化合物(6.3g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.31(5H,br s),6.68(2H,s),6.48(1H,br s),5.65(1H,br s),5.06(2H,s),2.32(6H,br s),1.80-1.73(1H,m),0.87-0.84(2H,m),0.61-0.59(2H,m).

步驟10-3：(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽

於氬環境下，向2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)肼-1-羧酸苄酯(6.0g)的乙醇(48mL)混合物加入4M氫氧化鈉水溶液(48mL)，於80℃攪拌4小時。將反應混合物放冷後，加入醋酸(5.5mL)後，以甲苯萃取2次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，濃縮至液量成為約1/3。向所獲得之混合物加入4M氯化氫的二

烷(4.6mL)溶液，於室溫攪拌10分鐘。濾取所生成之固體，以己烷洗淨後，獲得標題化合物(3.7g)。

¹H-NMR(DMSO-d6)δ：9.50(3H,br s),6.79(2H,s),6.66(1H,br s),2.33(6H,s),1.83-1.81(1H,m),0.97-0.84(2H,m),0.65-0.62(2H,m).

[製造例11]：2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯啶-1-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例343)的合成

步驟11-1：4-碘-1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑

向4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑(2.0g)及N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的混合物加入碳酸銫(7.0g)及2-碘丙烷(1.1mL)，於室溫攪拌整夜。將反應混合物於50℃進一步攪拌2小時後，加入水，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(2.1g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：4.53-4.44(1H,m),2.23(3H,s),2.09(3H,s),1.31(6H,d,J=6.5Hz).

步驟11-2：1-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二第三丁酯

於氬環境下，於-78℃，向4-碘-1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑(1.0g)及四氫呋喃(20mL)的混合物加入1.56M正丁基鋰的己烷溶液(3.2mL)後，於相同溫度攪拌1小時。向反應混合物加入(E)-二亞胺-1,2-二羧酸二第三丁酯(1.3g)，升溫至室溫，攪拌1小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘渣以管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(1.0g)。

LC-MS(MH+)：369.

步驟11-3：4-肼基-1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑鹽酸鹽

向1-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二羧酸二第三丁酯(1.0g)加入4M氯化氫的環丙基甲基醚溶液(10mL)，於室溫攪拌整夜。減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(570mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：9.36(3H,br s),4.44-4.37(1H,m),4.09(1H,br s),2.23(3H,s),2.17(3H,s),1.31(6H,d,J=6.5Hz).

步驟11-4：2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)-6-(2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼基)嘧啶

向與製造例5的步驟5-1同樣地進行合成而得之2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(710mg)及甲醇(11mL)的混合物加入三乙基胺(3.1mL)，於室溫攪拌15分鐘。向反應混合物加入4-肼基-1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(570mg)，於室溫攪拌1.5小時後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物。

LC-MS(MH+)：389.

步驟11-5：4,6-二氯-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

向2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)-6-(2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼基)嘧啶的粗生成物及甲苯(11mL)的混合物加入三氟醋酸 (0.85mL)，於室溫攪拌1小時後，以2M氫氧化鈉水溶液(8.3mL)進行中和。將所獲得之混合物以水及醋酸乙酯進行稀釋後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物。

LC-MS(MH+)：325.

步驟11-6：6-氯-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向4,6-二氯-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物及四氫呋喃(9.0mL)的混合物加入4M氫氧化鈉水溶液(2.8mL)，於75℃攪拌1.5小時後，放冷至室溫。將反應混合物使用2M鹽酸進行中和，以水及醋酸乙酯進行稀釋後，以醋酸乙酯進行萃取。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂進行乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘渣以逆相管柱層析(展開溶媒：乙腈/水)進行精製，獲得標題化合物(130mg)。

LC-MS(MH+)：307.

步驟11-7：2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯啶-1-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向6-氯-2-(1-異丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg)及四氫呋喃(1.3mL)的混合物加入吡咯啶(0.17mL)，於80℃攪拌1小時。將反應混合物放冷至室溫後，減壓餾去溶媒。將殘渣以逆相管柱層析(展開溶媒：乙腈/水)及管柱層析(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯)進行精製，獲得標題化合物(19mg)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：10.50(1H,s),8.37(1H,s),4.53-4.47(1H,m),3.47(4H,t,J=6.7Hz),2.20(3H,s),2.10(3H,s),1.90(4H,t,J=6.6Hz),1.38(6H,d,J=6.7Hz).

LC-MS(MH+)：342.

[製造例12]：2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧雜氮雜環庚-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實施例349)的合成

步驟12-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(170g)及甲苯(1.0L)的混合物加入原甲酸三甲酯(500mL)及硫酸(1.1mL)，於室溫攪拌1.5小時。向反應混合物加入鹼性矽膠(富士Silysia，330g)，攪拌1.5小時後，濾去所加入之矽膠。將矽膠以醋酸乙酯洗淨後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物(180g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.68(1H,s),3.49(6H,s).

步驟12-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶

於氮環境下，向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(80g)及甲醇(560mL)的混合物加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(82g)後，於冰浴下，將反應混合物進行冷卻。向反應混合物緩慢地加入三乙基胺(130mL)後，於相同溫度攪拌2小時。濾取所生成之固體，以甲醇(150mL)及己烷(100mL)依次洗淨，獲得標題化合物(69.8g)。

LC-MS(MH+)：436.

步驟12-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

於氮環境下，向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(120g)及甲苯(970mL)的混合物一面保持於26℃以下一面耗費10分鐘緩慢地滴加三氟醋酸(43mL)。將反應混合物進一步攪拌30分鐘後，緩慢地滴加至經冰冷之磷酸三鉀(120g)的水(400mL)溶液。加入醋酸乙酯(100mL)及四氫呋喃(640mL)後，將有機層進行分層。將水層以醋酸乙酯進行萃取。將所有的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒，獲得標題化合物的粗生成物(109g)。

LC-MS(MH+)：372.

步驟12-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗生成物(109g)及四氫呋喃(830mL)的混合物於室溫加入4M氫氧化鈉水溶液(210mL)，於80℃攪拌5小時。向冰浴下之反應混合物緩慢地滴加2M鹽酸(280mL)後，將反應混合物以醋酸乙酯進行萃取。將水層以四氫呋喃/醋酸乙酯混合液(v/v=4/1)進一步進行萃取。將所有的有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，減壓餾去溶媒。向所獲得之粗生成物加入二異丙基醚(550mL)及醋酸乙酯(150mL)，攪拌1小時後，濾取固體，獲得標題化合物(79g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).

LC-MS(MH+)：354.

步驟12-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧雜氮雜環庚-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氮環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(3.0g)及1-甲基吡咯啶-2-酮(10mL)的混合物加入1,5,2-二氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽(1.8g)及N,N-二異丙基乙基胺(3.0mL)，於140℃攪拌2.5小時後，放冷至室溫。向反應混合物緩慢地滴加水(20mL)，濾取所生成之固體，以水及己烷依次洗淨。將所獲得之固體及二異丙基醚 (10mL)的混合物於室溫攪拌1小時。濾取固體，以二異丙基醚洗淨，藉此獲得標題化合物(3.5g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：11.26(1H,s),8.56(1H,s),7.50(2H,s),4.13-4.11(2H,m),3.88(4H,s),3.80-3.78(2H,m),1.96(6H,s).

LC-MS(MH+)：420.

步驟12-6：2-(4-環丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧雜氮雜環庚-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮

於氬環境下，向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧雜氮雜環庚-2-基)-2,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(3.5g)、環丙基亞硼酸(1.6g)、[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(540mg)及甲苯(35mL)的混合物加入磷酸三鉀(5.2g)水(7mL)溶液，於105℃攪拌3小時後，放冷至室溫。

加入ISOLUTE Si-TMT(金屬清除矽膠，Biotage公司製，0.47mmol TMT/g，5.0g)，於室溫攪拌2小時後，加入矽膠(25mL)，進一步攪拌1小時。濾出所加入之矽膠，以醋酸乙酯洗淨後，減壓餾去溶媒。將殘渣及醋酸乙酯(15mL)的混合物於80℃攪拌1小時後，放冷至室溫。加入二異丙基醚(15mL)，於室溫進一步攪拌30分鐘後，濾取固體，以二異丙基醚洗淨，獲得標題化合物(2.6g)。

¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：11.21(1H,br s),8.48(1H,s),6.92(2H,s),4.13-4.11(2H,m),3.88(4H,s),3.80-3.78(2H,m),1.94-1.89(7H,m),0.97-0.95(2H,m),0.72-0.70(2H,m).

LC-MS(MH+)：382.

藉由與上述製造方法或製造例同樣的方法，此外，視需要藉由使用公知的方法，而獲得其他實施例的化合物。將各實施例化合物的結構式及物性數據示於以下表。

試驗例1：NLRP3發炎體阻礙作用的評估

被驗物質的NLRP3發炎體阻礙作用係以THP1-Null細胞(產品編號thp-null，InvivoGen)中之IL-1β產生量的抑制作用作為指標來進行評估。細胞係以含有10%(v/v)胎牛血清、25mmol/L HEPES、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、100μg/mL諾莫辛(Normocin)、200μg/mL潮黴素B之RPMI-1640培養基進行維持培養(設定37℃，5%CO₂/95%空氣)。

將懸浮在含有0.5μmol/L PMA之檢驗用培養基(含有10%(v/v)胎牛血清、100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素之RPMI-1640培養基)中之細胞接種於Corning(註冊商標)384孔透明平底黑色聚苯乙烯經TC處理之微量盤(384-well Flat Clear Bottom Black Polystyrene TC-treated Microplates)(25000個細胞/25μL/孔)，培養一晚(設定37℃，5%CO₂/95%空氣)。除去培養上清液，添加含有1μg/mL脂多醣(Lipopolysaccharides)(產品編號L2654，Sigma-Aldrich(註冊商標))之檢驗用培養基(25μL/孔)，培養3小時(設定37℃，5%CO₂/95%空氣)。除去培養上清液，將以Opti-MEM(商標)培養基(產品編號31985-070，Invitrogen)調製而得之介質溶液添加至空白(blank)設定孔及對照(control)設定孔中(20μL/孔)，培養15分鐘(37℃設定，5%CO₂/95%空氣)。此外，在被驗物質設定孔中添加被驗物質溶液(20μL/孔)。再者，將含有尼日利亞菌素(Nigericin)(產品編號N7143，Sigma-Aldrich(註冊商標))之Opti-MEM(商標)培養基添加至對照設定孔及被驗物質設定孔中(5μL/ 孔)，培養1.5小時(設定37℃，5%CO₂/95%空氣)。尼日利亞菌素最終濃度係設為7.5μmol/L。在空白設定孔中添加Opti-MEM(商標)培養基(5μL/孔)。培養上清液係加以冷凍保管(設定-20℃)直至測定IL-1β。

培養上清液中IL-1β的定量係使用AlphaLISA(註冊商標)人類IL-1β檢測套組(Human IL-1β Detection Kit)(產品編號AL220C，Perkin Elmer)。方法係依照所附之操作指南，以微量盤讀取器EnSpier(型號2300-00J，Perkin Elmer)或EnSight(型號HH34000000，Perkin Elmer)測定螢光強度。將空白設定孔定為100%，將對照設定孔定為0%，算出被驗物質設定孔的阻礙率。被驗物質的IC₅₀值(50%阻礙濃度)係藉由邏輯迴歸分析予以算出。將各實施例化合物的結果示於以下表。

[表1]

[表2]

[表3]

作為本發明之製劑例，可列舉下述製劑。然而，本發明並不受此等製劑例所限定。

製劑例1(膠囊的製造)

將(1)、(2)、(3)及(4)進行混合，並填充於明膠膠囊中。

製劑例2(錠劑的製造)

將(1)、(2)及(3)的全量及30g的(4)以水進行練合，真空乾燥後，施行整粒。將14g的(4)及1g的(5)混合至此整粒末中，藉由打錠機進行打錠。依此方式，獲得每1錠含有實施例1的化合物10mg之錠劑1000錠。

〔產業上之可利用性〕

由於式[I]的化合物或其製藥上可容許的鹽或者式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽具有NLRP3發炎體阻礙作用，便可期待有用於治療或預防選自由下列者所組成之群組之疾患：多發性硬化症、慢性腎臟病、炎症性腸疾患(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏症)、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群(例如家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群及新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患)、非酒精性脂肪肝炎、痛風、痛風性關節炎、類風濕性關節炎、接觸性皮膚炎、乾眼症、缺血性心疾患(例如急性心肌梗塞)、全身性紅斑性狼瘡、全身型幼年性特發性關節炎、復發性心膜炎、成人發病史迪爾氏症(例如噬血球性淋巴組織球增生症及巨噬細胞活化症候群)、薛尼茲勒氏症候群、IL-1受體拮抗分子缺損症、家族性地中海熱、甲羥戊酸激酶缺損症、高IgD症候群、貝西氏症、肺癌、乾癬、高血壓、糖尿病性網膜症、阿茲海默症、輕度認知障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、外傷性腦損傷、腦梗塞、腦出血、癲癇、憂鬱症、自閉症類群障礙、脊髓損傷、敗血症性腦症、神經障礙性疼痛、COVID-19及TNF受體相關週期性症候群。

Claims

一種式[IA]的化合物或其製藥上可容許的鹽，

式中，

部分結構：

為：

(1)下式所示之結構，

式中，

R⁴為氫或C_1-4烷基，在此處，該烷基可經羥基或氰基取代；

或

(2)下式所示之結構，

式中，

R⁵為C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-4烷氧基，或

(d)C_3-6環烷基，

或C_1-4鹵烷基，

環基Cy^A為：

(1)下式所示之基，

式中，

R⁶及R⁷各自獨立地為

(a)氫，

(b)羥基，

(c)氰基，

(d)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，及

(3)C_3-6環烷基，

(e)C_1-6烷氧基，在此處，該烷氧基可經C_3-6環烷基取代，

(f)鹵素，

(g)C_1-4鹵烷基，

(h)-CHO，

(i)-O-C_1-4鹵烷基，

(j)-O-C_3-6環烷基，

(k)-CO-C_1-4烷基，

(m)-CO-C_3-6環烷基，

(n)-NR¹¹R¹²，在此處，R¹¹及R¹²各自獨立地為氫或2,4-二甲氧基苄基，或者，R¹¹及R¹²亦可與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR¹¹R¹²基形成含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之5至6員雜環烷基，或

(o)C_3-6環烷基，

R⁸及R⁹各自獨立地為

(a)氫，

(b)C_1-4烷基，或

(c)C_1-4鹵烷基，

R¹⁰為

(a)氫，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基，

(d)C_2-6烯基，

(e)C_2-5炔基，

(f)C_1-4烷氧基，

(g)鹵素，

(h)C_1-6鹵烷基，

(i)C_2-6鹵烯基，

(j)-O-C_1-4鹵烷基，

(k)C_3-6環烷基，在此處，該環烷基可經C_1-4鹵烷基取代，

(m)C_5-6環烯基，或

(n)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基；

(2)下式所示之基，

式中，

R¹³及R¹⁴各自獨立地為氫或C_1-4烷基，

R¹⁵為C_1-4鹵烷基或C_3-6環烷基；

(3)下式所示之基，

式中，

R¹⁶為C_1-6烷基或鹵素，

R¹⁷為鹵素或C_1-4鹵烷基；

(4)下式所示之基：

(5)下式所示之基：

式中，

R²⁰及R²¹各自獨立地為C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基，

R²²為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，

R¹為氫或C_1-4烷基，

R^2A及R^3A各自獨立地為

(1)氫，

(2)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，在此處，該烷氧基可經羥基取代，

(c)C_3-6環烷基，或

(d)苯基，在此處，該苯基可經C_1-4烷氧基取代，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)C_1-4鹵烷基，

(5)-CD₃，

(6)-CO-C_1-4烷基，

(7)C_3-6環烷基，

(8)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之4至6員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經C_1-4烷基取代，

(9)苯基，或

(10)下式所示之基，

或者，R^2A及R^3A亦可與此等所鍵結之氮原子一起而由-NR^2AR^3A基形成

(a)含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹，在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基，

(19)側氧基，

(b)含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基，在此處，該螺雜環烷基可經羥基取代，

(c)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基，在此處，該縮合環基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，及

(3)-CO-C_1-6烷氧基，

(d)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基，在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(1)鹵素，

(2)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，及

(3)-SO₂-C_1-4烷基，或

(e)下式所示之基，
如請求項1所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

部分結構：

為

(1)下式所示之結構，

式中，R⁴係與請求項1同義。
如請求項1或2所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R¹為氫。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁴為氫。
如請求項1至4中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^A為

(1)下式所示之基，

式中，各記號係與請求項1同義。
如請求項1至5中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[IIA]表示，

式中，各記號係與請求項1同義。
如請求項1至6中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，R⁸及R⁹為氫。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係以式[IIIA]表示；

式中，R⁶、R⁷及R¹⁰係與請求項1同義，

環基Cy^B為：

(1)含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，或

(3)苯基，

(d)C_1-4烷氧基，

(e)鹵素，

(f)C_1-4鹵烷基，

(g)-O-C_1-4鹵烷基，

(h)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，

(i)-CO-C_1-6烷氧基，

(j)-CO-C_3-6環烷基，

(k)-CONH-C_1-4烷基，

(m)-NHCO-C_1-4烷基，

(n)-NR¹⁸R¹⁹，在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基，

(o)-SO₂-C_1-4烷基，

(p)-SO₂-C_3-6環烷基，

(q)C_3-6環烷基，

(r)苯基，

(s)下式所示之基，

(t)側氧基；

(2)含有1至3個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之7至9員螺雜環烷基，在此處，該螺雜環烷基可經羥基取代；

(3)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至9員飽和或部分不飽和縮合環基，在此處，該縮合環基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基，及

(c)-CO-C_1-6烷氧基；

(4)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基，在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，及

(c)-SO₂-C_1-4烷基；或

(5)下式所示之基，
如請求項8所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^B為：

(1)含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(a)羥基，

(b)氰基，

(c)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(1)羥基，

(2)C_1-4烷氧基，或

(3)苯基，

(d)C_1-4烷氧基，

(e)鹵素，

(f)C_1-4鹵烷基，

(g)-O-C_1-4鹵烷基，

(h)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，

(i)-CO-C_1-6烷氧基，

(j)-CO-C_3-6環烷基，

(k)-CONH-C_1-4烷基，

(m)-NHCO-C_1-4烷基，

(n)-NR¹⁸R¹⁹，在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基，

(o)-SO₂-C_1-4烷基，

(p)-SO₂-C_3-6環烷基，

(q)C_3-6環烷基，

(r)苯基，

(s)下式所示之基，

(t)側氧基；或

(2)含有1或2個獨立地選自由氮及氧原子所組成之群組之雜原子之6至8員架橋雜環烷基，在此處，該架橋雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1或2個取代基取代：

(a)鹵素，

(b)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，及

(c)-SO₂-C_1-4烷基。
如請求項9所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^B為含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(1)羥基，

(2)氰基，

(3)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經下列者取代：

(a)羥基，

(b)C_1-4烷氧基，或

(c)苯基，

(4)C_1-4烷氧基，

(5)鹵素，

(6)C_1-4鹵烷基，

(7)-O-C_1-4鹵烷基，

(8)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，

(9)-CO-C_1-6烷氧基，

(10)-CO-C_3-6環烷基，

(11)-CONH-C_1-4烷基，

(12)-NHCO-C_1-4烷基，

(13)-NR¹⁸R¹⁹，在此處，R¹⁸及R¹⁹各自獨立地為C_1-4烷基，

(14)-SO₂-C_1-4烷基，

(15)-SO₂-C_3-6環烷基，

(16)C_3-6環烷基，

(17)苯基，

(18)下式所示之基，

(19)側氧基。
如請求項10所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，

環基Cy^B為含有1至3個獨立地選自由氮、氧及硫原子所組成之群組之雜原子之4至7員雜環烷基，在此處，該雜環烷基可經獨立地選自由下列者所組成之群組之1至4個取代基取代：

(1)氰基，

(2)C_1-6烷基，在此處，該烷基可經羥基或C_1-4烷氧基取代，

(3)C_1-4烷氧基，

(4)鹵素，

(5)-CO-C_1-4烷基，在此處，該烷基可經C_1-4烷氧基取代，

(6)-CO-C_1-6烷氧基，

(7)-CO-C_3-6環烷基，

(8)-SO₂-C_1-4烷基，

(9)-SO₂-C_3-6環烷基，

(10)下式所示之基，

(11)側氧基。
如請求項1所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係選自由下述結構式所組成之群組：
一種醫藥組成物，其包含如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，及製藥上可容許的載體。
一種NLRP3發炎體阻礙劑，其包含如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽。
一種疾患的治療劑或預防劑，其包含如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群、非酒精性脂肪肝炎、痛風、缺血性心疾患、阿茲海默症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症及外傷性腦損傷。
如請求項15所述之治療劑或預防劑，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。
如請求項15所述之治療劑或預防劑，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。
一種阻礙NLRP3發炎體之方法，其包含將治療上有效量的如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物。
一種治療或預防疾患之方法，其包含將治療上有效量的如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽投予至哺乳動物，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群、非酒精性脂肪肝炎、痛風、缺血性心疾患、阿茲海默症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症及外傷性腦損傷。
如請求項19所述之方法，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。
如請求項19所述之方法，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。
一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造NLRP3發炎體阻礙劑。
一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽的用途，其係用於製造疾患的治療劑或預防劑，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群、非酒精性脂肪肝炎、痛風、缺血性心疾患、阿茲海默症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症及外傷性腦損傷。
如請求項23所述之用途，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。
如請求項23所述之用途，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。
如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於阻礙NLRP3發炎體。
如請求項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其係使用於治療或預防疾患，該疾患係選自由下列者所組成之群組：多發性硬化症、炎症性腸疾患、動脈硬化症、隱熱蛋白相關週期性發熱症候群、非酒精性脂肪肝炎、痛風、缺血性心疾患、阿茲海默症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症及外傷性腦損傷。
如請求項27所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，炎症性腸疾患為潰瘍性大腸炎或克隆氏症。
如請求項27所述之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中，隱熱蛋白相關週期性發熱症候群為家族性寒冷性自體炎症性症候群、穆-韋二氏症候群、慢性嬰兒神經皮膚關節症候群或新生兒期發病多臟器系統炎症性疾患。