CN117881682A - 6-氨基吡唑并嘧啶化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有NLRP3炎症小体抑制活性的6‑氨基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、以及它们的医药用途等。式[IA]的化合物：或其药学上可接受的盐，其中部分结构：是下式的结构：其中R4是氢或C1‑4烷基，其中所述烷基可任选被羟基或氰基取代，环基团CyA是下式的基团：其中R6和R7各自独立地是氢、羟基、氰基、C1‑6烷基等，R8和R9各自独立地是氢、C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基，R10是氢、氰基、C1‑6烷基等，R1是氢或C1‑4烷基，R2A和R3A各自独立地是氢、C1‑6烷基等，可替代地，R2A和R3A可与它们所连接的氮原子一起组合，且‑NR2AR3A基团可形成4‑至7‑元任选取代的杂环烷基等。

Description

6-氨基吡唑并嘧啶化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及具有NLRP3炎症小体(inflammasome)抑制活性的6-氨基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、及其医药用途等。
背景技术
NLRP3(含有NOD-、LRR-和pyrin结构域的蛋白3)是属于NLR(NOD样受体)家族的模式识别受体，并还在非免疫细胞(如肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞)以及吞噬细胞(如巨噬细胞和小胶质细胞)中表达。
NLRP3识别作为细胞损伤因子(如ATP、HMGB1、S100、尿酸盐结晶(urate crystals)和二氧化硅)特异性分子模式的DAMP(危险相关分子模式)、作为病原微生物(如病毒、细菌和真菌)特异性分子模式的PAMP(病原相关分子模式)并与这些分子结合而受到活化。
活化的NLRP3与衔接蛋白ASC(含caspase募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白)和半胱氨酸蛋白酶caspase 1通过蛋白-蛋白相互作用缔合以形成作为细胞蛋白复合物的NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体的形成将复合物中的caspase 1转化为其活化形式，并且活化的caspase 1将作为促炎细胞因子IL-1β的前体的proIL-1β转化为IL-1β的活化形式，同时它还将作为IL-18的前体的proIL-18转化为IL-18的活化形式。分泌至细胞外的活化的IL-1β诱导周围细胞的促炎细胞因子-趋化因子产生，并活化免疫细胞如T细胞，这引发了炎性反应。
在多发性硬化症患者中，在脑和脑脊髓液中观察到DAMP的量的增加(非专利文献1)，并且还观察到所涉部位中caspase 1的表达水平的增加、以及脑脊髓液中IL-1β的量的增加(非专利文献2)。已经报道了在该疾病的慢性进展期过程中在所涉部位中存在活化的小胶质细胞(非专利文献3)，并且受DAMP刺激的活化的小胶质细胞产生促炎细胞因子如IL-1β，这诱发了神经炎症和神经障碍(非专利文献4)。由此，NLRP3炎症小体被认为参与多发性硬化症的疾病状态表现。
通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG：Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein)的致敏而制备得到的MOG35-55EAE模型小鼠表现出如在多发性硬化症中所见的运动功能损害。在MOG35-55EAE模型中，在NLRP3敲除小鼠中运动功能损害的发病受到抑制(非专利文献5)。在通过向小鼠施用铜螯合化合物双环己酮草酰二腙(cuprizone)而制备得到的双环己酮草酰二腙模型小鼠中表现出如在多发性硬化症中所见的中枢神经脱髓鞘，同时在双环己酮草酰二腙模型中在NLRP3敲除小鼠中延缓了脱髓鞘的进展(非专利文献6)。在MOG35-55EAE模型中，在发病后施用NLPR3炎症小体抑制剂JC-171抑制了运动功能损害(非专利文献7)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗多发性硬化症的药物。
已经报道了在患有慢性肾病的患者的肾脏中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献8、9)。此外，已经报道了在非临床慢性肾病模型，即5/6肾脏摘除模型中通过NLRP3敲除获得的蛋白尿和肾小管间质纤维化的抑制活性(非专利文献10)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗慢性肾病的药物。
已经报道了在患有炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's disease))的患者的肠中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献11)。已经报道了在IBD患者的肠粘膜中由NLRP3的活化产生的IL-1β增加，并且来自结肠区域的IL-1β分泌增加与疾病状态的恶化正相关(非专利文献11)。还已经报道了负向调节炎症小体活性的CARD8的功能异常提高了对克罗恩病的易感性，并且NLRP3炎症小体的活化增强了来自单核细胞的IL-1β产生(非专利文献12)。已经报道了在TNBS诱导的结肠炎模型(一种结肠炎模型)中NLRP3缺损对肠道病理的抑制(非专利文献13)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗炎性肠病的药物。
已经报道了在患有心肌梗死的患者的冠状动脉的动脉硬化区域中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献14)。此外，已经报道了在喂饲高脂肪饮食的低密度脂蛋白受体(LDL)受体缺陷小鼠(一种动脉硬化模型)中通过NLRP3敲除来抑制病变形成(非专利文献15)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗动脉硬化的药物。
冷炎素相关周期性综合征(CAPS：Cryopyrin-associated periodic syndrome)(由NLRP3基因的活化突变引起的自身炎症性疾病的通用名称)如下分类为三种疾病类型：轻度症型的家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS：familial cold autoinflammatorysyndrome)、中度症型的穆-韦二氏综合征(MWS：Muckle-Wells syndrome)、重度症型的慢性婴儿神经皮肤关节综合征(CINCA：chronic infantile neurologic cutaneous andarticular syndrome)或新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID：Neonatal onsetmultisysteminflammatory disease)(非专利文献16)。已经报道了在CAPS中NLRP3基因的超过200种突变(非专利文献17)。这些NLRP3基因突变甚至在不存在活化信号的情况下也引起NLRP3炎症小体的形成和活化。表达CAPS相关NLRP3突变的小鼠表现出依赖于作为NLRP3炎症小体和下游信号传导分子的IL-1β和IL-18的全身性致死性炎症(非专利文献18)。在表达CAPS相关NLRP3突变的小鼠品系中，CY-09(一种NLRP3炎症小体抑制剂)抑制全身性致死性炎症并改善了生存率(非专利文献19)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗CAPS的药物。
已经报道了在患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH：nonalcoholic steato-hepatitis)的患者的肝脏组织中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献20)。此外，已经报道了在胆碱缺乏氨基酸限定饮食喂饲模型(一种NASH模型)中通过NLRP3敲除抑制了肝纤维化(非专利文献20)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗NASH的药物。
在痛风和痛风性关节炎中，沉淀在关节和关节周围组织中的尿酸盐结晶诱发炎症(非专利文献21)。尿酸盐结晶活化巨噬细胞NLRP3而使IL-1β和IL-18产生(非专利文献22)。OLT1177(一种NLRP3炎症小体抑制剂)在关节内尿酸盐注射关节炎模型中抑制关节炎(非专利文献23)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗痛风和痛风性关节炎的药物。
已经报道了在患有类风湿性关节炎的患者的关节滑膜、外周血单个核细胞中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献24)。此外，已经报道了在胶原诱导性关节炎(一种类风湿性关节炎的模型)中NLRP3炎症小体相关基因的表达在滑膜中增加(非专利文献25)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗类风湿性关节炎的药物。
已经报道了诱发接触性皮炎的三硝基氯苯经由NLRP3活化增加了来自人皮肤角化细胞的IL-1β产生，并且NLRP3敲除在三硝基氯苯诱发皮炎模型(一种接触性皮炎的模型)中抑制了皮炎的发展(非专利文献26)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗接触性皮炎的药物。
已经报道了在患有干眼症(dry eye)的患者的泪液和眼表中NLRP3炎症小体相关基因的表达增加(非专利文献27和28)。此外，已经报道了当对培养的人角膜上皮细胞施加高渗应激以诱发干眼病症时，观察到NLRP3炎症小体相关基因的表达增加和IL-1β产生增加，并且通过敲除NLRP3基因抑制了IL-1β产生(非专利文献28)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗干眼症的药物。
已经报道了在浸润到患有急性心肌梗死(acute myocardial infarction)的患者的心肌组织中的巨噬细胞和嗜中性粒细胞中NLRP3炎症小体的ASC结构域的表达增加(非专利文献29)。此外，在缺血-再灌注模型(一种心肌梗死模型)中在梗死部位观察到NLRP3炎症小体相关基因的表达增加，并且NLRP3基因敲除减少梗死面积且抑制心肌收缩力的降低(非专利文献30)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗缺血性心脏病如急性心肌梗死的药物。
已经报道了在系统性红斑狼疮(SLE：systemic lupus erythematosus)患者的血清和肾小球中IL-1β或IL-18的表达增加(非专利文献31、32)，且巨噬细胞中NLRP3基因的表达和IL-1β的产生增加(非专利文献33)。在具有NLRP3基因的活化突变的Nlrp3-R258W小鼠中，施用姥鲛烷(pristane)引起的狼疮性肾炎样症状恶化(非专利文献34)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗SLE的药物。
除了上述疾病以外，NLRP3炎症小体抑制剂预期有效的疾病包括系统性少年特发性关节炎(非专利文献35)、复发性心包炎(非专利文献36)、成人发病斯蒂尔病(adultonset Still's disease)(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)(非专利文献37)、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)(非专利文献38)、IL-1受体拮抗剂缺乏症(非专利文献39)、家族性地中海热(非专利文献40)、甲羟戊酸激酶缺乏症(非专利文献40)、高IgD综合征(非专利文献40)、TNF受体相关周期性综合征(非专利文献40)、白塞病(Behcet'sdisease)(非专利文献41)、肺癌(非专利文献42)等。已经报道了抗IL-1β抗体(如卡那单抗(canakinumab))和IL-1抑制剂(如利纳西普(rilonacept))有效用于治疗这些疾病。由于NLRP3炎症小体参与促炎细胞因子如IL-1β的产生，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗这些疾病的药物。
已经报道了NLRP3 rs10733113基因型在患有牛皮癣的患者中显著增加，并提高了牛皮癣易感性(非专利文献43)。此外，已经报道了NLRP3缺失在IL-23诱发牛皮癣模型(一种牛皮癣模型)中抑制牛皮癣症状(非专利文献44)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗牛皮癣的药物。
与NLRP3炎症小体活化相关的痛风、动脉粥样硬化(动脉硬化)和慢性肾病涉及高血压。已经报道了NLRP3缺失在左肾动脉狭窄的小鼠模型中抑制高血压(非专利文献45)。此外，已经报道了MCC950(一种NLRP3炎症小体抑制剂)在脱氧皮质甾酮乙酸盐(deoxycorticosterone acetate-salt)的小鼠模型中抑制高血压(非专利文献46)。因此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗高血压的药物。
已经报道了NLRP3表达在患有糖尿病性视网膜病的患者的纤维血管膜中增强(非专利文献47)。此外，NLRP3表达在STZ诱导的视网膜病变模型(一种糖尿病性视网膜病的模型)中增加(非专利文献48)。在该模型中，已经报道了由NLRP3 shRNA引起的NLRP3表达降低表现出减少的IL-1β和VEGF分泌、增加的神经节细胞质量、和视网膜损伤的恢复(非专利文献49)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗糖尿病性视网膜病的药物。
在阿耳茨海默病(Alzheimer's disease)患者、MCI(轻度认知障碍)患者、和APP/PS1小鼠(一种阿耳茨海默病的模型小鼠)的脑中发生NLRP3炎症小体活化。APP/PS1小鼠中的NLRP3缺失抑制了空间记忆障碍的发展(非专利文献50)。MCC950(一种NLRP3抑制剂)在APP/PS1小鼠中抑制小胶质细胞中的NLRP3活化并改善认知功能障碍(非专利文献51)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗阿耳茨海默病和MCI的药物。
在帕金森病(Parkinson's disease)患者和用α-突触核蛋白PFF(预先形成的原纤维)注射的小鼠(一种帕金森病的病理模型)的黑质中，在小胶质细胞中发生增加的NLRP3炎症小体相关分子的表达和NLRP3炎症小体活化(非专利文献52)。在α-突触核蛋白PFF注射的小鼠中，MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制黑质中的NLRP3活化，并抑制黑质中的多巴胺神经元的神经元死亡(非专利文献52)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗帕金森病的药物。
在亨廷顿病(Huntington's disease)患者中，IL-1β(一种NLRP3炎症小体相关细胞因子)的脑脊液水平提高(非专利文献53)。在R6/2小鼠(一种亨廷顿病模型)的纹状体中，NLRP3炎症小体的表达水平提高(非专利文献54)。MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制R6/2小鼠的纹状体中的NLRP3炎症小体活化、抑制纹状体中的神经细胞死亡、并抑制症状进展(非专利文献55)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗亨廷顿病的药物。
NLRP3炎症小体、IL-18和活性caspase 1的表达在患有肌萎缩性侧索硬化(ALS：amyotrophic lateral sclerosis)的患者的脊髓中增加(非专利文献56)。在作为ALS模型小鼠的SOD1G93A小鼠和TDP-43Q331K小鼠的脊髓中，IL-1β、Nlrp3、Pycard和Casp1的mRNA表达增加(非专利文献57)。MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制小胶质细胞中SOD1G93A和TDP-43蛋白诱导的NLRP3活化，并减少IL-1β产生(非专利文献57)。在SOD1G93A小鼠中，IL-1β或caspase 1的缺失延长了存活期，并且施用IL-1β受体抗体抑制了疾病进展并延长了存活期(非专利文献58)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗ALS的药物。
在患有外伤性脑损伤(TBI：traumatic brain injury)的患者的脑组织和脑脊液中，NLRP3炎症小体的表达水平提高(非专利文献59和60)。在TBI模型大鼠的脑组织中，NLRP3炎症小体的表达水平提高，IL-1β和IL-18的表达水平也提高(非专利文献61)。MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制了TBI模型小鼠中的IL-1β产生，并抑制脑外伤后的神经症状发展(非专利文献62)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗TBI的药物。
在脑梗死患者；大脑中动脉闭塞(MCAO：middle cerebral artery occlusion)小鼠(一种脑梗死模型)；和颅内出血模型大鼠中，NLRP3炎症小体、IL-1β和IL-18的表达在脑组织中增加(非专利文献63和64)。此外，MCC950(一种NLRP3抑制剂)在MCAO模型和颅内出血模型大鼠中显示出神经保护效果。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗脑梗死和颅内出血的药物。
在颞叶癫痫患者的脑组织和毛果芸香碱(Pilocarpine)诱发癫痫模型小鼠中，NLRP炎症小体的表达增加(非专利文献65和66)。此外，在毛果芸香碱诱发癫痫模型小鼠中，NLRP3炎症小体缺失和施用MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制了导致癫痫发展的海马神经元凋亡(非专利文献66)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗癫痫的药物。
在抑郁症患者的外周血中，NLRP3炎症小体的表达水平、IL-1β水平和IL-18水平提高，并且IL-1β水平与抑郁症状评分相关(非专利文献67)。在LPS诱导模型(一种慢性应激诱导模型)或社交挫败模型(其是抑郁症的病理学模型)中，脑组织中NLRP3炎症小体、IL-1β或IL-18的表达水平提高，且NLRP3炎症小体被活化(非专利文献68、69和70)。在病理学模型中，施用MCC950(一种NLRP3抑制剂)或NLRP3缺失改善了抑郁症状(非专利文献69和70)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗抑郁症的药物。
在自闭症谱系障碍(ASD：autism spectrum disorder)患者的外周血中，NLRP3炎症小体表达以及IL-1β和IL-18水平提高(非专利文献71)。在母体免疫激活(MIA：maternalimmune activation)模型中，向怀孕的动物施用PolyIC在幼崽中引起ASD症状。IL-1β的表达在该模型的胎儿脑部中增加，并且向母体施用MCC950(一种NLRP3抑制剂)抑制了幼崽中的ASD症状(非专利文献72)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗ASD的药物。
在患有脊髓损伤的小鼠的脊髓中，NLRP3炎症小体或IL-1β表达增加，并观察到NLRP3活化(非专利文献73和74)。在向脊髓损伤后的小鼠施用MCC950(一种NLRP3抑制剂)时，抑制了脊髓中的NLRP3活化和IL-1β表达，并促进了运动功能的恢复(非专利文献73)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗脊髓损伤的药物。
在肠道穿孔模型(一种败血症的动物模型)中，在脑中发生NLRP3炎症小体或IL-1β的表达增加和活化，导致海马神经元损伤和记忆障碍——败血症性脑病的一种症状(非专利文献75和76)。在向肠道穿孔模型施用MCC950(一种NLRP3抑制剂)时，抑制了NLRP3炎症小体活化，并改善了记忆障碍(非专利文献76)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗败血症性脑病的药物。
在慢性压迫性损伤(CCI：chronic constriction injury)模型(一种神经性疼痛的动物模型)中，在脊髓中的胶质细胞和神经元中IL-1β和NLRP3炎症小体相关分子的表达水平提高(非专利文献77)。在紫杉醇(paclitaxel)诱导的疼痛模型(一种抗癌药物诱发神经病变的神经性疼痛模型)中，在背根神经节和坐骨神经中，NLRP3炎症小体相关分子的表达水平提高(非专利文献78)。在三叉神经痛模型动物中，脊髓背角中NLRP3炎症小体的表达水平提高，并且沉默脊髓中的NLRP3抑制了脊髓中的NLRP3炎症小体活化和机械性痛觉过敏(非专利文献79)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗神经性疼痛的药物。
感染SARS-CoV-2的小鼠显示出肺组织中IL-1β和NLRP3炎症小体相关分子的表达水平提高。另一方面，NLRP3敲除小鼠未显示它们的表达水平的提高，并减少了由SARS-CoV-2引起的严重的呼吸道炎症。此外，向感染SARS-CoV-2的小鼠施用NLRP3抑制剂MCC950抑制了肺中的NLRP3炎症小体活化，并抑制了失调的免疫反应(非专利文献80)。由此，NLRP3炎症小体抑制剂被认为是用于治疗由SARS-CoV-2引起的COVID-19的药物。
引文列表
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发明内容
本发明提供了具有NLRP3炎症小体抑制活性的6-氨基吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐、包含其的药物组合物、及其医药用途等。具体而言，本发明包括如下所示的实施方案：
项目1.式[I]的化合物：
或其药学上可接受的盐(下文“式[I]的化合物或其药学上可接受的盐”也称为“化合物[I]”)，
其中下式的部分结构：
是
(1)下式的结构：
其中R4是氢或C1-4烷基，其中该烷基可任选被羟基或氰基取代，或
(2)下式的结构：
其中R5是C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-4烷氧基，或
(d)C3-6环烷基，
或C1-4卤代烷基；
环基团Cy是
(1)下式的基团：
其中R6和R7各自独立地是
(a)氢，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷基，其中该烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，和
(3)C3-6环烷基，
(e)C1-6烷氧基，其中该烷氧基可任选被C3-6环烷基取代，
(f)卤素，
(g)C1-4卤代烷基，
(h)-CHO，
(i)-O-C1-4卤代烷基，
(j)-O-C3-6环烷基，
(k)-CO-C1-4烷基，
(m)-CO-C3-6环烷基，
(n)-NR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或2,4-二甲氧基苄基，或可替代地，R11和R12可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR11R12基团可形成包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的5-至6-元杂环烷基，或
(o)C3-6环烷基；
R8和R9各自独立地是
(a)氢，
(b)C1-4烷基，或
(c)C1-4卤代烷基；
R10是
(a)氢，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-6烯基，
(e)C2-5炔基，
(f)C1-4烷氧基，
(g)卤素，
(h)C1-6卤代烷基，
(i)C2-6卤代烯基，
(j)-O-C1-4卤代烷基，
(k)C3-6环烷基，其中该环烷基可任选被C1-4卤代烷基取代，
(m)C5-6环烯基，或
(n)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基；
(2)下式的基团：
其中R13和R14各自独立地是氢或C1-4烷基，且
R15是C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
(3)下式的基团：
其中R16是C1-6烷基或卤素，且
R17是卤素或C1-4卤代烷基；或
(4)下式的基团：
R1是氢或C1-4烷基；
R2和R3各自独立地是
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)C1-4烷氧基，
(b)C3-6环烷基，或
(c)苯基，其中该苯基可任选被C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)C1-4卤代烷基，
(5)-CD3，
(6)-CO-C1-4烷基，
(7)C3-6环烷基，
(8)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被C1-4烷基取代，
(9)苯基，或
(10)下式的基团：
或
可替代地，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团可形成：
(a)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代(oxo)，
(b)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(c)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，和
(3)-CO-C1-6烷氧基，或
(d)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(3)-SO2-C1-4烷基。
项目2.根据项目1的化合物或其药学上可接受的盐，其中下式的部分结构：
是(1)下式的结构：
其中R4具有与项目1中定义的相同含义。
项目3.根据项目1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
项目4.根据项目1至3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
项目5.根据项目1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团Cy是(1)下式的基团：
其中各记号具有与项目1中定义的相同含义。
项目6.根据项目1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[II]的结构：
其中各记号具有与项目1中定义的相同含义。
项目7.根据项目1至6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9是氢。
项目8.根据项目1至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[IIa]的结构：
其中R6、R7和R10具有与项目1中定义的相同含义，且
环基团Cy1是
(1)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，或
(3)苯基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)卤素，
(f)C1-4卤代烷基，
(g)-O-C1-4卤代烷基，
(h)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(i)-CO-C1-6烷氧基，
(j)-CO-C3-6环烷基，
(k)-CONH-C1-4烷基，
(m)-NHCO-C1-4烷基，
(n)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(o)-SO2-C1-4烷基，
(p)-SO2-C3-6环烷基，
(q)C3-6环烷基，
(r)苯基，
(s)下式的基团：
和
(t)氧代，
(2)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(3)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，和
(c)-CO-C1-6烷氧基，或
(4)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(c)-SO2-C1-4烷基。
项目9.药物组合物，其包含根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
项目10.NLRP3炎症小体抑制剂，其包含根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目11.用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征，其包含根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目12.抑制NLRP3炎症小体的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目13.治疗或预防选自以下的疾病的方法：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征，包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目14.根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备NLRP3炎症小体抑制剂的用途。
项目15.根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂的用途：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征。
项目16.根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制NLRP3炎症小体。
项目17.根据项目1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征。
项目18.商业包装，其包含根据项目9的药物组合物和与之相关的记载物(writtenmatter)，该记载物指示该药物组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征。
项目19.商业套件，其包含根据项目9的药物组合物和与之相关的记载物，该记载物指示该药物组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征和慢性婴儿神经皮肤关节综合征/新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征和TNF受体相关周期性综合征。
项目1A.式[IA]的化合物：
或其药学上可接受的盐(下文“式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐”也称为“化合物[IA]”)，
其中下式的部分结构：
是
(1)下式的结构：
其中R4是氢或C1-4烷基，其中该烷基可任选被羟基或氰基取代，或
(2)下式的结构：
其中R5是C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-4烷氧基，或
(d)C3-6环烷基，或
C1-4卤代烷基；
环基团CyA是
(1)下式的基团：
其中R6和R7各自独立地是
(a)氢，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷基，其中该烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，和
(3)C3-6环烷基，
(e)C1-6烷氧基，其中该烷氧基可任选被C3-6环烷基取代，
(f)卤素，
(g)C1-4卤代烷基，
(h)-CHO，
(i)-O-C1-4卤代烷基，
(j)-O-C3-6环烷基，
(k)-CO-C1-4烷基，
(m)-CO-C3-6环烷基，
(n)-NR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或2,4-二甲氧基苄基，或可替代地，R11和R12可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR11R12基团可形成包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的5-至6-元杂环烷基，或
(o)C3-6环烷基；
R8和R9各自独立地是
(a)氢，
(b)C1-4烷基，或
(c)C1-4卤代烷基；
R10是
(a)氢，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-6烯基，
(e)C2-5炔基，
(f)C1-4烷氧基，
(g)卤素，
(h)C1-6卤代烷基，
(i)C2-6卤代烯基，
(j)-O-C1-4卤代烷基，
(k)C3-6环烷基，其中该环烷基可任选被C1-4卤代烷基取代，
(m)C5-6环烯基，或
(n)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基；
(2)下式的基团：
其中R13和R14各自独立地是氢或C1-4烷基，和
R15是C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
(3)下式的基团：
其中R16是C1-6烷基或卤素，和
R17是卤素或C1-4卤代烷基；
(4)下式的基团：
或
(5)下式的基团：
其中R20和R21各自独立地是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，和
R22是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R1是氢或C1-4烷基；
R2A和R3A各自独立地是
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，其中该烷氧基可任选被羟基取代，
(c)C3-6环烷基，或
(d)苯基，其中该苯基可任选被C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)C1-4卤代烷基，
(5)-CD3，
(6)-CO-C1-4烷基，
(7)C3-6环烷基，
(8)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被C1-4烷基取代，
(9)苯基，或
(10)下式的基团：
或
可替代地，R2A和R3A可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2AR3A基团可形成：
(a)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代，
(b)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(c)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，和
(3)-CO-C1-6烷氧基，
(d)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(3)-SO2-C1-4烷基，或
(e)下式的基团：
项目2A.根据项目1A的化合物或其药学上可接受的盐，其中下式的部分结构：
是(1)下式的结构：
其中R4具有与项目1A中定义的相同含义。
项目3A.根据项目1A或2A的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
项目4A.根据项目1A至3A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
项目5A.根据项目1A至4A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyA是(1)下式的基团：
其中各记号具有与项目1A中定义的相同含义。
项目6A.根据项目1A至5A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[IIA]的结构：
其中各记号具有与项目1A中定义的相同含义。
项目7A.根据项目1A至6A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9是氢。
项目8A.根据项目1A至7A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[IIIA]的结构：
其中R6、R7和R10具有与项目1A中定义的相同含义，且
环基团CyB是
(1)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，或
(3)苯基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)卤素，
(f)C1-4卤代烷基，
(g)-O-C1-4卤代烷基，
(h)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(i)-CO-C1-6烷氧基，
(j)-CO-C3-6环烷基，
(k)-CONH-C1-4烷基，
(m)-NHCO-C1-4烷基，
(n)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(o)-SO2-C1-4烷基，
(p)-SO2-C3-6环烷基，
(q)C3-6环烷基，
(r)苯基，
(s)下式的基团：
和
(t)氧代，
(2)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(3)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，和
(c)-CO-C1-6烷氧基，
(4)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(c)-SO2-C1-4烷基，或
(5)下式的基团：
项目9A.根据项目8A的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是
(1)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，或
(3)苯基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)卤素，
(f)C1-4卤代烷基，
(g)-O-C1-4卤代烷基，
(h)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(i)-CO-C1-6烷氧基，
(j)-CO-C3-6环烷基，
(k)-CONH-C1-4烷基，
(m)-NHCO-C1-4烷基，
(n)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(o)-SO2-C1-4烷基，
(p)-SO2-C3-6环烷基，
(q)C3-6环烷基，
(r)苯基，
(s)下式的基团：
和
(t)氧代，或
(2)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(c)-SO2-C1-4烷基。
项目10A.根据项目9A的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代。
项目11A.根据项目10A的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)氰基，
(2)C1-6烷基，其中该烷基可任选被羟基或C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)卤素，
(5)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(6)-CO-C1-6烷氧基，
(7)-CO-C3-6环烷基，
(8)-SO2-C1-4烷基，
(9)-SO2-C3-6环烷基，
(10)下式的基团：
和
(11)氧代。
项目12A.根据项目1A的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
项目13A.药物组合物，其包含根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
项目14A.NLRP3炎症小体抑制剂，其包含根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目15A.用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征，其包含根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目16A.根据项目15A的药剂，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
项目17A.根据项目15A的药剂，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
项目18A.抑制NLRP3炎症小体的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目19A.治疗或预防选自以下的疾病的方法：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目20A.根据项目19A的方法，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
项目21A.根据项目19A的方法，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
项目22A.根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备NLRP3炎症小体抑制剂的用途。
项目23A.根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂的用途：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。
项目24A.根据项目23A的用途，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
项目25A.根据项目23A的用途，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
项目26A.根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制NLRP3炎症小体。
项目27A.根据项目1A至12A任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。
项目28A.根据项目27A的化合物或其药学上可接受的盐，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
项目29A.根据项目27A的化合物或其药学上可接受的盐，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
项目30A.商业包装，其包含根据项目13A的药物组合物和与之相关的记载物，该记载物指示该药物组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。
项目31A.商业套件，其包含根据项目13A的药物组合物和与之相关的记载物，该记载物指示该药物组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。
具体实施方式
下面是可用于本文的术语的定义。
化学式中如下的波浪线：
在本文中是指该化学式所代表的部分或基团的结合位点。
术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团。“C1-4烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。“C1-6烷基”包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选包括甲基。
术语“C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子且包含至少一个双键的直链或支链不饱和烃基团。“C2-6烯基”包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基和1-甲基-2-丁烯基。
术语“C2-5炔基”是指具有2至5个碳原子且包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃基团。“C2-5炔基”包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和2-戊炔基。
术语“C1-4烷氧基”是指其中上文定义的“C1-4烷基”结合至氧原子的基团。“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“C1-6烷氧基”是指其中上文定义的“C1-6烷基”结合至氧原子的基团。“C1-6烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。
术语“卤素”包括例如氟、氯、溴和碘。优选包括氟、氯和溴。
术语“C1-4卤代烷基”是指被1至7个独立地选自上文定义的“卤素”的卤素原子取代的上文定义的“C1-4烷基”。“C1-4卤代烷基”包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基和4,4,4-三氟丁基。
术语“C1-6卤代烷基”是指被1至9个独立地选自上文定义的“卤素”的卤素原子取代的上文定义的“C1-6烷基”。“C1-6卤代烷基”包括例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1-氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基和6,6,6-三氟己基。
术语“C2-6卤代烯基”是指被1至9个独立地选自上文定义的“卤素”的卤素原子取代的上文定义的“C2-6烯基”。“C2-6卤代烯基”包括例如2-氟乙烯基、3-氯丙烯基、2-氟丙烯基、1-三氟甲基乙烯基和4,4,4-三氟-2-丁烯基。
术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的单环饱和烃基团。“C3-6环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选包括环丙基。
术语“C5-6环烯基”是指具有5至6个碳原子且包含至少一个双键的单环部分不饱和烃基团。“C5-6环烯基”包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基。
术语“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基”是指除碳原子外包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子作为构成环的原子的4-至6-元单环饱和杂环基团。“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢-1,2-噁嗪基和二氧杂环己烷基。
术语“包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基”是指除碳原子外包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子作为构成环的原子的4-至7-元单环饱和杂环基团。“包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基”包括例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢-1,2-噁嗪基、硫代吗啉基、二氧杂环己烷基、六氢三嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、氧氮杂环庚烷基(例如1,4-氧氮杂环庚烷基和1,2-氧氮杂环庚烷基)、二氧氮杂环庚烷基(例如1,5,2-二氧氮杂环庚烷基)和硫氮杂环庚烷基。优选包括吗啉基。
术语“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的5-至6-元杂环烷基”是指除碳原子外包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子作为构成环的原子的5-至6-元单环饱和杂环基团。“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的5-至6-元杂环烷基”包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、1,3-二氮杂环己烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢-1,2-噁嗪基和二氧杂环己烷基。
术语“包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基”是指除碳原子外包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子作为构成环的原子的7-至9-元螺饱和杂环基团。“包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基”包括例如以下基团：
术语“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团”是指除碳原子外包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子作为构成环的原子且包含至少一个饱和环作为构成该稠合环的环的6-至9-元稠合杂环基团。“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团”包括例如以下基团：
术语“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基”是指除碳原子外包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子作为构成环的原子的6-至8-元桥连饱和杂环基团。“包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基”包括例如以下基团：
优选包括基团：
其中α可“任选被”β“取代”的短语是指α是未取代的，或α的任何可替代氢原子被β替代。例如，“任选被羟基取代的C1-6烷基”是指C1-6烷基是未取代的，或C1-6烷基的任何氢原子被羟基替代。
如下示出了式[I]的化合物的各取代基的实施方案。但是，式[I]的化合物的各取代基不限于这些实施方案，并且式[I]的化合物还包括在各取代基中这些实施方案中的两种或更多种的任意组合。
在本文中，部分结构：
优选是下式的基团：
其中R4如上定义。
环基团Cy优选是
(1)下式的基团：
其中各记号如上定义，
(2)下式的基团：
其中各记号如上定义，或
(3)下式的基团：
其中各记号如上定义。
R1优选是氢。
R2和R3优选各自独立地是
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)C1-4烷氧基，
(b)C3-6环烷基，或
(c)苯基，其中该苯基可任选被C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)C1-4卤代烷基，
(5)-CD3，
(6)-CO-C1-4烷基，
(7)C3-6环烷基，
(8)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被C1-4烷基取代，或
(9)苯基，或
可替代地，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团可形成：
(a)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代，
(b)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(c)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，和
(3)-CO-C1-6烷氧基，或
(d)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(3)-SO2-C1-4烷基。
如下示出了式[IA]的化合物的各取代基的实施方案。但是，式[IA]的化合物的各取代基不限于这些实施方案，并且式[IA]的化合物还包括在各取代基中这些实施方案的两种或更多种的任意组合。
在本文中，部分结构：
优选是下式的基团：
其中R4如上定义。
R4优选是氢。
环基团CyA优选是下式的基团：
其中各记号如上定义。
R6和R7优选各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
R6和R7更优选各自独立地是氢、C1-6烷基或卤素。
在优选的具体实例中，R6和R7各自独立地是甲基、氟或氯。
R8和R9优选是氢。
R10优选是C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
R10更优选是卤素或C3-6环烷基。
在优选的具体实例中，R10是溴或环丙基。
环基团CyA优选是下式的基团：
其中
R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-4卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
R8和R9是氢；
R10是C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、-O-C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
环基团CyA更优选是下式的基团：
其中
R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基或卤素；
R8和R9是氢；
R10是卤素或C3-6环烷基。
R1优选是氢。
优选地，R2A和R3A与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团形成：
(1)包含两个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的6-元杂环烷基，或
(2)包含两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-元桥连杂环烷基。
式[I]的化合物的一个优选实施方案是式[I]的化合物，其中部分结构：
是下式的基团：
其中R4如上定义；和
环基团Cy是
(1)下式的基团：
其中各记号如上定义，
(2)下式的基团：
其中各记号如上定义，或
(3)下式的基团：
其中各记号如上定义；
R1是氢；
R2和R3各自独立地是
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)C1-4烷氧基，
(b)C3-6环烷基，或
(c)苯基，其中该苯基可任选被C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)C1-4卤代烷基，
(5)-CD3，
(6)-CO-C1-4烷基，
(7)C3-6环烷基，
(8)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被C1-4烷基取代，或
(9)苯基，或
可替代地，R2和R3可与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团可形成：
(a)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中该杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中该烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代，
(b)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中该螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(c)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中该稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，和
(3)-CO-C1-6烷氧基，或
(d)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中该桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，其中该烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(3)-SO2-C1-4烷基。
式[IA]的化合物的一个优选实施方案是式[IA]的化合物，其中部分结构：
是下式的基团：
R4是氢；
环基团CyA是下式的基团：
R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基或卤素；
R8和R9是氢；
R10是卤素或C3-6环烷基；
R1是氢；
R2A和R3A与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团形成包含两个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的6-元杂环烷基。
式[IA]的化合物的另一优选实施方案是式[IA]的化合物，其中部分结构：
是下式的基团：
R4是氢；
环基团CyA是下式的基团：
R6和R7各自独立地是氢、C1-6烷基或卤素；
R8和R9是氢；
R10是卤素或C3-6环烷基；
R1是氢；
R2A和R3A与它们所连接的氮原子一起组合，且该-NR2R3基团形成包含两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-元桥连杂环烷基。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”可以是本领域中已知的不伴随过度毒性的任何盐。此类药学上可接受的盐具体包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、和与有机碱的盐。药学上可接受的盐的各种形式是本领域中公知的，并例如描述在下列参考文献中：
(a)Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,第1-19页(1977)，
(b)Stahl等人,“Handbook of Pharmaceutical Salt:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)，
(c)Paulekuhn等人,J.Med.Chem.,50,第6665-6672页(2007)。
式[I]或式[IA]的化合物可以根据本身已知的方法与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱反应以获得其相应的药学上可接受的盐。
此类与无机酸的盐包括与氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和硫酸的盐。此类盐优选包括与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐。
此类与有机酸的盐包括与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇酰基对氨基苯胂酸(glycollylarsanilic acid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinol acid)、羟基萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、帕莫酸(pamoic acid)、泛酸、果胶酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸和谷氨酸的盐。此类盐优选包括与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、帕莫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和2-羟基-1-乙磺酸的盐。
此类与无机碱的盐包括与锂、钠、钾、镁、钙、钡、铝、锌、铋和铵的盐。此类盐优选包括与钠、钾、钙、镁和锌的盐。
此类与有机碱的盐包括与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑(clemizole)、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、N-苄基苯乙胺、三(羟基甲基)甲基胺、精氨酸和赖氨酸的盐。此类盐优选包括与三(羟基甲基)甲基胺、N-甲基葡萄糖胺和赖氨酸的盐。
化合物[I]或化合物[IA]可以其溶剂合物形式存在。术语“溶剂合物”是指其中溶剂分子与例如化合物[I]或化合物[IA]配位的化合物。溶剂合物可以是任何药学上可接受的溶剂合物；并包括例如化合物[I]或化合物[IA]的水合物、乙酸合物、丙酮合物、乙醇合物和二甲亚砜合物。此类溶剂合物具体包括式[I]或式[IA]的化合物的半水合物、一水合物、二水合物、一乙酸合物、一丙酮合物和一乙醇合物；以及式[I]或式[IA]的化合物的钠盐的一水合物和一丙酮合物，及其二盐酸盐的2/3乙醇合物。这些溶剂合物可以根据任何已知的方法获得。
化合物[I]或化合物[IA]可作为互变异构体存在。在这种情况下，化合物[I]或化合物[IA]可以作为单独的互变异构体或互变异构体的混合物存在。例如，除非另行说明，下式所代表的结构：
是指化合物可以作为下式存在和/或表示为下式
(1)
(2)
(3)
(4)
或
(5)其混合物。
化合物[I]或化合物[IA]可具有碳-碳双键。在这种情况下，化合物[I]或化合物[IA]可以作为E-异构体、Z-异构体或E-与Z-异构体的混合物存在。
化合物[I]或化合物[IA]可以作为立体异构体存在，其应被识别为顺式/反式异构体。在这种情况下，化合物[I]或化合物[IA]可以作为顺式异构体、反式异构体或顺式与反式异构体的混合物存在。
化合物[I]或化合物[IA]可具有一个或多个不对称碳原子。在这种情况下，化合物[I]或化合物[IA]可以作为单一对映异构体、单一非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物存在。
化合物[I]或化合物[IA]可以作为阻转异构体存在。在这种情况下，化合物[I]或化合物[IA]可以作为单独的阻转异构体或阻转异构体的混合物存在。
化合物[I]或化合物[IA]可同时具有多个能提供上述异构体的结构特征。化合物[I]或化合物[IA]还可以以任意比率含有上述异构体。
除非另行说明，未具体说明立体化学的式、化学结构或化学名称在本文中包括可存在的所有上述异构体。
非对映异构体混合物可以通过常规方法如色谱法或结晶分离成各非对映异构体。还可以通过使用在立体化学方面为单一异构体的原材料或通过使用立体选择性反应的合成方法来制备各非对映异构体。
对映异构体的混合物可以通过本领域中公知的方法分离成各种单一对映异构体。例如，对映异构体的混合物可以与已知作为手性辅助剂的基本纯净的对映异构体反应以形成非对映异构体的混合物，所述非对映异构体的混合物可以随后通过常用方法如分馏结晶或色谱法分离成具有提高的异构体比率的非对映异构体或基本纯净的单一非对映异构体。添加的手性辅助剂可以通过裂解反应从分离的非对映异构体中除去，以获得合意的对映异构体。对映异构体的混合物也可以使用手性固定相通过本领域中公知的色谱法直接分离。可替代地，对映异构体中的任一种也可以通过使用基本纯净和光学活性的原材料或采用手性辅助剂或不对称催化剂由原手性中间体的立体选择性合成(即不对称诱导)来获得。
绝对构型可以通过结晶产物或中间体的X射线晶体学分析来确定。在这种情况下，如果需要的话，可以使用由具有已知构型的具有不对称中心的试剂诱导的结晶产物或中间体。
化合物[I]或化合物[IA]可以用同位素原子如2H(D)、3H、14C、35S标记。例如，在其中式[I]或式[IA]的化合物具有甲基的情况下，该甲基可以用-CD3替代。由此获得的化合物也包括在本发明中。
化合物[I]或化合物[IA]优选为基本纯化的化合物[I]或化合物[IA]。更优选以80％以上纯度纯化的化合物[I]或化合物[IA]。
根据药物制剂领域的已知方法，本发明中的药物组合物可以通过任选以任意量将化合物[I]或化合物[IA]与至少一种或多种药学上可接受的载体混合来制备。该药物组合物中化合物[I]或化合物[IA]的含量取决于剂型和剂量，并且例如为该组合物的0.1至100重量％。
化合物[I]或化合物[IA]的剂型包括经口制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂；和肠胃外制剂，如外用制剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、经鼻制剂和经肺制剂。
本文中使用的药学上可接受的载体包括常规用于制剂组分的各种有机或无机载体物质。此类物质包括例如用于固体制剂的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂和润滑剂；用于液体制剂的溶剂、助溶剂、悬浮剂、张度剂、缓冲剂和安抚剂；和用于半固体制剂的基料、乳化剂、湿润剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、增塑剂、pH调节剂、吸收促进剂、胶凝剂、防腐剂、增容剂、溶解剂、助溶剂和悬浮剂。如果需要的话，可进一步使用添加剂如保藏剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
此类赋形剂包括例如乳糖、绵白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和阿拉伯胶。
此类崩解剂包括例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和结晶纤维素。
此类粘合剂包括例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、绵白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠和阿拉伯胶。
此类流化剂包括例如轻质无水硅酸和硬脂酸镁。
此类润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
此类溶剂包括例如纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。
此类增溶剂包括例如丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
此类悬浮剂包括例如苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素和单硬脂酸甘油酯。
此类张度剂包括例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠和D-甘露醇。
此类缓冲剂包括例如磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠和柠檬酸钠。
此类安抚剂包括例如苯甲醇。
此类基料包括例如水、来自动物或植物的油(如橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油和蓖麻油)、低级醇(如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇和苯酚)、高级脂肪酸及其酯、蜡类、高级醇、多元醇、烃类(如白矿脂、液体石蜡和石蜡)、亲水矿脂、纯化羊毛脂、吸水软膏剂、含水羊毛脂、亲水软膏剂、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素)、合成聚合物(如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮)、丙二醇、聚乙二醇(如Macrogol 200至600)，及其两种或更多种的组合。
此类保藏剂包括例如对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠和山梨酸。
此类抗氧化剂包括例如亚硫酸钠和抗坏血酸。
此类着色剂包括例如食用色素(例如食品红No.2或No.3、食品黄No.4或No.5)和β-胡萝卜素。
此类甜味剂包括例如糖精钠、甘草酸二钾和阿斯巴甜。
本发明中的药物组合物可以经口或肠胃外(如局部、直肠、静脉内、肌内和皮下)施用于人以及非人的哺乳动物如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、羊和猴。虽然剂量(在本文中有时称为“治疗有效量”)可以根据受试者、疾病、症状、剂型、施用途径等等而变，例如当其经口施用于成人患者时，作为活性成分的式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐的剂量通常为每天大约0.01mg至1g，所述量可以分成一次至几次施用。
化合物[I]或化合物[IA]具有NLRP3炎症小体抑制活性，并可用于治疗和/或预防预期通过调节NLRP3炎症小体活性而改善的各种疾病或病症。预期通过调节NLRP3炎症小体活性而改善的各种疾病或病症包括例如选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。
表述“抑制NLRP3炎症小体”是指抑制NLRP3炎症小体的功能而使其活性消失或降低；例如，其是指基于如下所述的测试实施例1的条件抑制NLRP3炎症小体的功能。通过抑制NLRP3炎症小体的功能，抑制了IL-1β和/或IL-18的产生量，并优选抑制IL-1β和IL-18的产生量。优选地，“抑制NLRP3炎症小体”是指抑制人NLRP3炎症小体。
本文中使用的术语“治疗”包括改善症状、预防恶化、维持缓解、防止加重、和防止复发。
本文中使用的术语“预防”包括抑制和延迟症状的发作。
只要本文中公开的实施方案与说明书另一部分中公开的另一实施方案相容，这些实施方案的任意两者或更多者的组合也意在包含在本发明中。
一般制备方法
如下示出了制备式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐的一般方法。但是，制备式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐的方法不限于此。
在需要的情况下，各步骤中获得的每种化合物可以根据任何已知方法如蒸馏、重结晶和柱色谱法来分离和/或纯化，或者任选地，可以在不进行分离和/或纯化的情况下进行后续步骤。
在本文中，术语“室温”是指未经控制且作为一个实施方案包括1℃至40℃的温度。
制备方法A1：制备化合物[I-A]或其盐的方法，或制备化合物[I-B]或其盐的方法
化合物[I-A]或其盐或者化合物[I-B]或其盐可以通过例如如下制备方法A1来制备。
在该图式中，Cy、R2、R3和R5如上定义，
R5A是C1-4烷基，其中该烷基可任选被羟基或氰基取代，
LA11是离去基团(例如卤素、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)。
(步骤A1-1)
化合物[I-A]或其盐或者化合物[I-B]或其盐可以在溶剂中在碱的存在下在化合物[I-C]或其盐与化合物[A1-1]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如氢化钠和碳酸钾。优选的碱是氢化钠。
在这里使用的溶剂包括例如N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度在这里例如为0℃至100℃、优选10℃至50℃。
化合物[A1-1]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
制备方法A1A：制备化合物[IA-A]或其盐的方法，或制备化合物[IA-B]或其盐的方 法
化合物[IA-A]或其盐或者化合物[IA-B]或其盐可以通过使用化合物[IA-C]或其盐代替化合物[I-C]或其盐以类似于制备方法A1的方式来制备。
(在该图式中，各记号如上定义)
制备方法A2：化合物[I-C]或其盐的制备方法
化合物[I-C]或其盐可以通过例如如下制备方法A2来制备。
在该图式中，Cy、R2和R3如上定义，
RA21各自独立地是C1-4烷基，
LA21、LA22和LA23各自独立地是离去基团(例如卤素、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)。
(步骤A2-1)
化合物[A2-3]或其盐可以在溶剂中在酸催化剂的存在下在化合物[A2-1]或其盐与化合物[A2-2]的反应中制备。
在这里使用的酸催化剂包括例如硫酸、盐酸、甲酸、高氯酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。优选的酸催化剂是硫酸或对甲苯磺酸。
在这里使用的溶剂包括例如甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷及其混合溶剂。优选的溶剂是甲苯。
反应温度在这里例如为0℃至150℃、优选5℃至40℃。
化合物[A2-1]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
化合物[A2-2]可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A2-2)
化合物[A2-5]或其盐可以在溶剂中在碱的存在下在化合物[A2-3]或其盐与化合物[A2-4]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如三乙胺、二氮杂双环十一碳烯和二异丙基乙胺。优选的碱是三乙胺或二异丙基乙胺。
在这里使用的溶剂包括例如甲醇、乙醇、四氢呋喃及其混合溶剂。优选的溶剂是甲醇。
反应温度在这里例如为-78℃至100℃、优选0℃至20℃。
化合物[A2-4]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A2-3)
化合物[A2-6]或其盐可以在溶剂中在酸催化剂的存在下在化合物[A2-5]或其盐的反应中制备。
在这里使用的酸催化剂包括例如三氟乙酸、硫酸和三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯。优选的酸催化剂是三氟乙酸。
在这里使用的溶剂包括例如甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷及其混合溶剂。优选的溶剂是甲苯。
反应温度在这里例如为-78℃至50℃、优选0℃至20℃。
(步骤A2-4)
化合物[A2-7]或其盐可以在溶剂中在碱的存在下在化合物[A2-6]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如氢氧化钠和氢氧化钾。优选的碱是氢氧化钠。
在这里使用的溶剂包括例如四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、氯仿及其混合溶剂。优选的溶剂是四氢呋喃。
反应温度在这里例如为0℃至150℃、优选50℃至100℃。
(步骤A2-5)
化合物[I-C]或其盐可以在溶剂中在化合物[A2-7]或其盐与化合物[A2-8]或其盐的反应中制备。如果需要的话还可以加入碱。
在这里使用的溶剂包括例如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃及其混合溶剂。优选的溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
在这里使用的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和二氮杂双环十一碳烯。优选的碱是二异丙基乙胺。
反应温度在这里例如为0℃至200℃、优选80℃至180℃。
化合物[A2-8]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环Cy上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A2-4]或其盐以获得对应于化合物[I-C]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[I-C]或其盐。例如，可以通过使用被具有如下所述的LA51的苯基取代的肼化合物或盐代替化合物[A2-4]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[I-C]的化合物，即化合物[I-E]或其盐，随后通过制备方法A5将LA51转化为环CyA51以获得化合物[I-F]或其盐。
制备方法A2A：制备化合物[IA-C]或其盐的方法
化合物[IA-C]或其盐可以通过使用化合物[A2A-4]或其盐代替化合物[A2-4]或其盐并使用化合物[A2A-8]或其盐代替化合物[A2-8]或其盐以类似于制备方法A2的方式来制备。
(在该图式中，各记号如上定义)
化合物[A2A-4]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
化合物[A2A-8]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环CyA上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A2A-4]或其盐以获得对应于化合物[IA-C]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[IA-C]或其盐。例如，可以通过使用被具有如下所述的LA51的苯基取代的肼化合物或盐代替化合物[A2A-4]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[IA-C]的化合物，即化合物[IA-E]或其盐，随后通过制备方法A5A将LA51转化为环CyA51以获得化合物[IA-F]或其盐。
制备方法A3：化合物[I-C]或其盐的制备方法
化合物[I-C]或其盐可以通过例如如下制备方法A3来制备。
在该图式中，Cy、R2和R3如上定义，
RA31和RA32各自独立地是C1-4烷基，
LA31是离去基团(例如卤素和三氟甲磺酰氧基)。
(步骤A3-1)
化合物[A3-3]或其盐可以在溶剂中在催化剂和碱的存在下在化合物[A3-1]或其盐与化合物[A3-2]或其盐的反应中制备。
在这里使用的催化剂包括例如碘化铜(I)和溴化铜(I)。优选的催化剂是碘化铜(I)。
在这里使用的碱包括例如碳酸铯和碳酸钾。优选的碱是碳酸铯。
在这里使用的溶剂包括例如二甲亚砜、1,4-二氧杂环己烷及其混合溶剂。优选的溶剂是二甲亚砜。
反应温度在这里例如为10℃至200℃、优选120℃至180℃。
化合物[A3-1]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
化合物[A3-2]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A3-2)
化合物[A3-5]或其盐可以在溶剂中在化合物[A3-3]或其盐与化合物[A3-4]或其盐的反应中制备。
在这里使用的溶剂包括例如乙腈、二氯甲烷、氯仿及其混合溶剂。优选的溶剂是乙腈。
反应温度在这里例如为0℃至80℃、优选0℃至40℃。
化合物[A3-4]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A3-3)
化合物[A3-7]或其盐可以在溶剂中在缩合剂和碱的存在下在化合物[A3-5]或其盐与化合物[A3-6]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如三乙胺、二氮杂双环十一碳烯和二异丙基乙胺。优选的碱是三乙胺。
在这里使用的缩合剂包括例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N,N’-二环己基碳二亚胺。优选的缩合剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
在这里使用的溶剂包括例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃及其混合溶剂。优选的溶剂是氯仿。
反应温度在这里例如为0℃至100℃、优选10℃至50℃。
化合物[A3-6]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A3-4)
化合物[I-C]或其盐可以在溶剂中在酸催化剂的存在下在化合物[A3-7]或其盐的反应中制备。
在这里使用的酸催化剂包括例如三氟乙酸、盐酸和硫酸。优选的酸催化剂是三氟乙酸。
在这里使用的溶剂包括例如水、四氢呋喃及其混合溶剂。优选的溶剂是水。
反应温度在这里例如为0℃至150℃、优选80℃至120℃。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环Cy上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A3-2]或其盐以获得对应于化合物[I-C]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[I-C]或其盐。例如，可以通过使用在苯环上具有如下所述的LA31和LA51的化合物或盐代替化合物[A3-2]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[I-C]的化合物，即化合物[I-E]或其盐，随后通过制备方法A5将LA51转化为环CyA51以获得化合物[I-F]或其盐。
制备方法A3A：制备化合物[IA-C]或其盐的方法
化合物[IA-C]或其盐可以通过使用化合物[A3A-2]或其盐代替化合物[A3-2]或其盐并使用化合物[A3A-6]或其盐代替化合物[A3-6]或其盐以类似于制备方法A3的方式来制备。
(在该图式中，各记号如上定义)
化合物[A3A-2]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备
化合物[A3A-6]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环CyA上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A3A-2]或其盐以获得对应于化合物[IA-C]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[IA-C]或其盐。例如，可以通过使用在苯环上具有如下所述的LA31和LA51的化合物或盐代替化合物[A3A-2]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[IA-C]的化合物，即化合物[IA-E]或其盐，随后通过制备方法A5A将LA51转化为环CyA51以获得化合物[IA-F]或其盐。
制备方法A4：化合物[I-D]或其盐的制备方法
化合物[I-D]或其盐可以通过例如如下制备方法A4来制备。
在该图式中，Cy、R1、R2和R3如上定义，
LA41和LA42各自独立地是离去基团(例如卤素、甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基)。
(步骤A4-1)
化合物[A4-3]或其盐可以在溶剂中在碱的存在下在化合物[A4-1]或其盐与化合物[A4-2]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺和二氮杂双环十一碳烯。优选的碱是三乙胺。
在这里使用的溶剂包括例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯及其混合溶剂。优选的溶剂是乙醇。
反应温度在这里例如为-78℃至150℃、优选0℃至120℃。
化合物[A4-1]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
化合物[A4-2]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
(步骤A4-2)
化合物[I-D]或其盐可以在溶剂中在碱的存在下在化合物[A4-3]或其盐的反应中制备。
在这里使用的碱包括例如氢氧化钠和氢氧化钾。优选的碱是氢氧化钠。
在这里使用的溶剂包括例如水、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷及其混合溶剂。优选的溶剂是二氧杂环己烷与水的混合溶剂。
反应温度在这里例如为0℃至150℃、优选80℃至120℃。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环Cy上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A4-2]或其盐以获得对应于化合物[I-D]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[I-D]或其盐。例如，可以通过使用被具有如下所述的LA51的苯基取代的肼化合物或盐代替化合物[A4-2]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[I-D]的化合物，即化合物[I-E]或其盐，随后通过制备方法A5将LA51转化为环CyA51以获得化合物[I-F]或其盐。
制备方法A4A：制备化合物[IA-D]或其盐的方法
化合物[IA-D]或其盐可以通过使用化合物[A4A-1]或其盐代替化合物[A4-1]或其盐并使用化合物[A4A-2]或其盐代替化合物[A4-2]或其盐以类似于制备方法A4的方式来制备。
(在该图式中，各记号如上定义)
化合物[A4A-1]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
化合物[A4A-2]或其盐可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
在该制备方法中，可以使用具有能通过已知反应转化为环CyA上的各种取代基的官能团或受保护的取代基的化合物或其盐代替化合物[A4A-2]或其盐以获得对应于化合物[IA-D]或其盐的化合物。在这种情况下，该官能团或受保护的取代基转化为各种取代基以获得化合物[IA-D]或其盐。例如，可以通过使用被具有如下所述的LA51的苯基取代的肼化合物或盐代替化合物[A4A-2]或其盐进行该制备方法以获得对应于化合物[IA-D]的化合物，即化合物[IA-E]或其盐，随后通过制备方法A5A将LA51转化为环CyA51以获得化合物[IA-F]或其盐。
制备方法A5：化合物[I-F]或其盐的制备方法
化合物[I-F]或其盐可以通过例如如下制备方法A5来制备。
在该图式中，R2和R3如上定义，
CyA51是C3-6环烷基，其中该环烷基可任选被C1-4卤代烷基取代，
LA51是离去基团(例如卤素、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基)，其中该离去基团连接在苯环的邻位或对位。
(步骤A5-1)
化合物[I-F]或其盐可以在溶剂中在催化剂和碱的存在下在化合物[I-E]或其盐与化合物[A5-1]或其衍生物(例如环丙基硼酸频哪醇酯和环丙基三氟硼酸钾)的反应中制备。
在这里使用的催化剂包括例如[1,1’-双(二-苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)和[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。优选的催化剂是[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在这里使用的碱包括例如磷酸三钾、碳酸铯和碳酸钾。优选的碱是磷酸三钾。
在这里使用的溶剂包括例如水、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷及其混合溶剂。优选的溶剂是甲苯与水的混合溶剂。
反应温度在这里例如为10℃至200℃、优选50℃至150℃。
化合物[I-E]或其盐可以根据已知方法由市售产品制备。化合物[I-E]或其盐可以通过例如如上所述的制备方法制备。
化合物[A5-1]或其衍生物可以是市售的，也可以根据已知方法由市售产品制备。
制备方法A5A：制备化合物[IA-F]或其盐的方法
化合物[IA-F]或其盐可以通过使用化合物[IA-E]或其盐代替化合物[I-E]或其盐以类似于制备方法A5的方式来制备。
(在该图式中，各记号如上定义)
化合物[IA-E]或其盐可以根据已知方法由市售产品制备。化合物[IA-E]或其盐可以通过例如如上所述的制备方法制备。
实施例
在下面的制备实施例中具体描述了式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。但是，式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法并非意在限于此。
在400MHz下测定NMR。
[制备实施例1]：合成6-(吡咯烷-1-基)-2-(邻甲苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例3)
步骤1-1：4-氯-6-(吡咯烷-1-基)-2-(邻甲苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氩气气氛下在-78℃下向邻甲苯基肼(120毫克)、三乙胺(0.23毫升)和乙醇(4.0毫升)的混合物中加入4,6-二氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛(200毫克)，将混合物搅拌整夜，温度自然升至室温。向反应混合物中加入水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(97毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.96(1H,s),7.41-7.28(4H,m),3.70-3.69(4H,m),2.32(3H,s),2.01-1.97(4H,m).
步骤1-2：6-(吡咯烷-1-基)-2-(邻甲苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向4-氯-6-(吡咯烷-1-基)-2-(邻甲苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(97毫克)和1,2-二甲氧基乙烷(1.5毫升)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(1.5毫升)，将混合物在110℃下搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，随后混合物用2M盐酸中和。所得混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液萃取，所得有机层用饱和盐水洗涤，随后在减压下除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯/己烷中的混合物在室温下搅拌10分钟，随后通过过滤收集所得固体以获得标题化合物(55毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.53(1H,br s),8.50(1H,s),7.41-7.32(4H,m),3.47-3.46(4H,m),2.23(3H,s),1.90-1.87(4H,m).
LC-MS(MH+):296.
[制备实施例2]：合成2-(2,6-二氯苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-2,5-二氢-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例30)
步骤2-1：2-(2,6-二氯苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-2,5-二氢-4H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下在0℃下向(2,6-二氯苯基)肼盐酸盐(76毫克)、三乙胺(0.14毫升)和乙醇(1.6毫升)的混合物中加入4,6-二氯-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛(80毫克)，将混合物在加热至回流的情况下搅拌3小时，随后在减压下除去溶剂。将残余物在乙酸(2.0毫升)中的混合物在加热至回流的情况下搅拌3小时，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化。将所得物与乙酸乙酯/己烷的混合溶液混合以获得作为固体的标题化合物(26毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.60(1H,br s),8.57(1H,s),7.71(2H,dd,J＝8.2,0.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.9,7.3Hz),3.48-3.46(4H,m),1.90-1.87(4H,m).
LC-MS(MH+):350.
[制备实施例3]：合成2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例88)
步骤3-1：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氩气气氛下在0℃下向(4-溴-2-甲基苯基)肼盐酸盐(1.4克)、三乙胺(2.4毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中加入以类似于制备实施例5的步骤5-1的方式合成的2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.5克)，将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，随后残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(2.4克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31(1H,d,J＝4.6Hz),7.24-7.23(1H,m),7.19(1H,d,J＝8.6Hz),6.70(1H,d,J＝8.6Hz),6.15(1H,d,J＝4.6Hz),5.64(1H,d,J＝0.7Hz),3.52(6H,s),2.29(3H,s).
步骤3-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(2.4克)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中加入三氟乙酸(10毫升)，将混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，随后所得固体用己烷/乙酸乙酯(v/v＝1/1)的混合溶液洗涤以获得标题化合物(1.4克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.39(1H,s),7.78(1H,d,J＝2.1Hz),7.66(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝8.6Hz),2.22(3H,s).
步骤3-3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮
向2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0克)和四氢呋喃(20毫升)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(5.6毫升)，随后将混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物用2M盐酸中和，向其中加入水，随后通过过滤收集所得固体。所得固体用乙醇浆料纯化以获得标题化合物(920毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.86(1H,br s),8.91(1H,s),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),7.59(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.43(1H,d,J＝8.3Hz),2.20(3H,s).
LC-MS(MH+):341.
步骤3-4：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮(50毫克)和四氢呋喃(1.0毫升)的混合物中加入吗啉(64毫克)，将混合物在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。所得固体用己烷/乙酸乙酯(v/v＝1/1)洗涤以获得标题化合物(56毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.17(1H,br s),8.07(1H,s),7.49(1H,d,J＝1.8Hz),7.44-7.42(1H,m),7.27(1H,s),3.81-3.80(4H,m),3.69-3.68(4H,m),2.29(3H,s).
LC-MS(MH+):390.
步骤3-5：2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(28毫克)和N,N-二甲基甲酰胺(0.56毫升)的混合物中加入氢化钠(60％在油中，4.3毫克)，将混合物在室温下搅拌2小时，随后向其中加入碘甲烷(0.013毫升)，将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸和水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(6毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.15(1H,s),7.51(1H,d,J＝2.1Hz),7.45(1H,dd,J＝8.8,2.1Hz),7.27(1H,d,J＝8.8Hz),3.90-3.85(4H,m),3.57(3H,s),3.32-3.26(4H,m),2.30(3H,s).
LC-MS(MH+):404.
[制备实施例4]：合成4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吗啉(实施例89)
步骤4-1：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氩气气氛下在0℃下向(4-溴-2-甲基苯基)肼盐酸盐(1.4克)和三乙胺(2.4毫升)在甲醇(30毫升)中的混合物中加入以类似于制备实施例5的步骤5-1的方式合成的2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(1.5克)，将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，随后残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(2.4克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31(1H,d,J＝4.6Hz),7.24-7.23(1H,m),7.19(1H,d,J＝8.6Hz),6.70(1H,d,J＝8.6Hz),6.15(1H,d,J＝4.6Hz),5.64(1H,d,J＝0.7Hz),3.52(6H,s),2.29(3H,s).
步骤4-2：2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(2.4克)和四氢呋喃(50毫升)的混合物中加入三氟乙酸(10毫升)，将混合物在室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，随后所得固体用己烷/乙酸乙酯(v/v＝1/1)的混合溶液洗涤以获得标题化合物(1.4克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.39(1H,s),7.78(1H,d,J＝2.1Hz),7.66(1H,dd,J＝8.6,2.3Hz),7.54(1H,d,J＝8.6Hz),2.22(3H,s).
步骤4-3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮
向2-(4-溴-2-甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0克)和四氢呋喃(20毫升)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(5.6毫升)，将混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物用2M盐酸中和，向其中加入水，随后通过过滤收集所得固体。所得固体用乙醇浆料纯化以获得标题化合物(920毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.86(1H,br s),8.91(1H,s),7.71(1H,d,J＝2.1Hz),7.59(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.43(1H,d,J＝8.3Hz),2.20(3H,s).
LC-MS(MH+):341.
步骤4-4：2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]吡啶-4-酮(50毫克)和四氢呋喃(1.0毫升)的混合物中加入吗啉(64毫克)，将混合物在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。所得固体用己烷/乙酸乙酯(v/v＝1/1)洗涤以获得标题化合物(56毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.17(1H,br s),8.07(1H,s),7.49(1H,d,J＝1.8Hz),7.44-7.42(1H,m),7.27(1H,s),3.81-3.80(4H,m),3.69-3.68(4H,m),2.29(3H,s).
LC-MS(MH+):390.
步骤4-5：4-(2-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吗啉
在氩气气氛下向2-(4-溴-2-甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(28毫克)和N,N-二甲基甲酰胺(0.56毫升)的混合物中加入氢化钠(60％在油中，4.3毫克)，将混合物在室温下搅拌2小时，随后向其中加入碘甲烷(0.013毫升)。将混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸和水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过制备型TLC(己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(13毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.50(1H,d,J＝2.0Hz),7.43(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.28(1H,d,J＝8.3Hz),4.08(3H,s),3.96-3.91(4H,m),3.81-3.76(4H,m),2.30(3H,s).
LC-MS(MH+):404.
[制备实施例5]：合成2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例94)
步骤5-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(100克)和甲苯(600毫升)的混合物中加入原甲酸三甲酯(300毫升)和硫酸(0.63毫升)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碱性硅胶(FUJI SILYSIA,200克)，将混合物搅拌1小时，随后通过过滤除去加入的硅胶。硅胶用乙酸乙酯(1.5升)洗涤，在减压下除去溶剂以获得标题化合物(108克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.68(1H,s),3.49(6H,s).
步骤5-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(60克)和甲醇(420毫升)的混合物中加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(61克)，随后在冰浴中使反应混合物冷却至2℃或更低。在保持在9℃或更低的温度下经25分钟向反应混合物中加入三乙胺(100毫升)，将混合物在相同温度下搅拌3小时。通过过滤收集所得固体，依次用甲醇(150毫升)和己烷(100毫升)洗涤以获得标题化合物(93.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,d,J＝4.4Hz),7.10(2H,s),6.14(1H,d,J＝4.9Hz),5.56(1H,s),3.45(6H,s),2.43(6H,s).
LC-MS(MH+):436.
步骤5-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氮气气氛下在保持在24℃或更低的温度下经40分钟向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(93.3克)和甲苯(750毫升)的混合物中缓慢地逐滴加入三氟乙酸(33毫升)。将反应混合物再搅拌1小时，随后在保持在10℃或更低的温度下经20分钟缓慢地逐滴加入到磷酸三钾(91克)在水/四氢呋喃(300毫升/500毫升)中的冰冷却混合物中。分离有机层，随后向水层中加入饱和盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(80.9克)。
LC-MS(MH+):372.
步骤5-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在室温下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物(80.9克)和四氢呋喃(640毫升)的混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(160毫升)，随后将混合物在66℃下搅拌5小时。在冰浴中使反应混合物冷却至2℃或更低，随后在保持在12℃或更低的温度下向其中缓慢地逐滴加入2M盐酸(220毫升)。反应混合物用乙酸乙酯萃取，随后所得有机层用饱和盐水洗涤。将所得水层合并，合并的水层用乙酸乙酯洗涤，所得有机层用饱和盐水洗涤。将至此获得的所有水层合并，合并的水层再次用乙酸乙酯/四氢呋喃(v/v＝3/1)的混合溶液萃取，所得有机层用饱和盐水洗涤。合并所有有机层，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂。向所得粗产物中加入二异丙醚(650毫升)，将混合物搅拌30分钟，通过过滤收集固体以获得标题化合物(68.6克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).
LC-MS(MH+):354.
步骤5-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮丙酮合物
在氮气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(66.6克)和1-甲基吡咯烷-2-酮(270毫升)的混合物中加入吗啉(49毫升)，将混合物在105℃下搅拌1小时，随后在水浴中冷却至55℃。向反应混合物中缓慢地逐滴加入水(1000毫升)，将混合物在室温下搅拌整夜。通过过滤收集所得固体，并依次用水和己烷洗涤以获得2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的粗产物(65.5克)。
向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的粗产物(65.5克)中加入1-甲基吡咯烷-2-酮(160毫升)，将混合物在85℃下搅拌40分钟，随后所得溶液趁热精制过滤(polish-filtered)。在65℃下搅拌的同时经40分钟向所得溶液中加入丙酮(1000毫升)，随后经20分钟向其中缓慢地逐滴加入水(390毫升)。将所得混合物搅拌整夜，同时使其冷却。通过过滤收集所得固体，用丙酮/水(v/v＝1/2,100毫升)的混合溶液洗涤。
将所得固体在乙醇/丙酮(v/v＝1/2,840毫升)中的混合物在63℃下搅拌2小时，随后搅拌整夜，同时使其冷却。通过过滤收集固体，用乙醇/丙酮(v/v＝1/1,50毫升)的混合溶液洗涤以获得标题化合物与2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的混合物(56.5克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.95(1H,br s),8.49(1H,s),7.49(2H,s),3.65-3.64(4H,m),3.53-3.52(4H,m),2.07(6H,s),1.96(6H,s).
步骤5-6：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
通过球磨研磨(丙酮湿法)2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮丙酮合物与2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的混合物(56.5克)，随后在加热(90℃)下真空干燥以便通过去溶剂化转型变为非溶剂合物，以获得标题化合物的晶体(49.1克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.95(1H,br s),8.50(1H,s),7.49(2H,s),3.65-3.64(4H,m),3.53-3.52(4H,m),1.96(6H,s).
LC-MS(MH+):404.
[制备实施例6]：合成2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例98)
步骤6-1：3-氨基-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(300毫克)和二甲亚砜(2.0毫升)的混合物中加入5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(510毫克)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.13毫升)、碘化铜(I)(81毫克)和碳酸铯(690毫克)，将混合物在140℃下搅拌整夜。使反应混合物冷却至室温，随后向其中加入碘甲烷(0.27毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(89毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.65(1H,s),7.88(1H,s),7.62(1H,s),4.85(2H,br s),3.85(3H,s),2.49(3H,s).
步骤6-2：3-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在氩气气氛下向3-氨基-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(89毫克)和乙腈(1.0毫升)的混合物中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.042毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(128毫克)。
LC-MS(MH+):432.
步骤6-3：3-((((乙氧基羰基)氨基)(吗啉代)亚甲基)氨基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
向3-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的粗产物(64毫克)和氯仿(2.0毫升)的混合物中加入吗啉(0.021毫升)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54毫克)和三乙胺(0.052毫升)，将混合物在室温下搅拌3小时，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(60毫克)。
LC-MS(MH+):485.
步骤6-4：2-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向3-((((乙氧基羰基)氨基)(吗啉代)亚甲基)氨基)-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(60毫克)中加入水(0.5毫升)和三氟乙酸(2.0毫升)，将混合物在120℃下搅拌整夜。在减压下除去溶剂，随后向其中加入四氢呋喃(2.0毫升)和碳酸氢钠的饱和水溶液(6.0毫升)，将混合物在60℃下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，所得有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，随后所得固体用乙酸乙酯/二异丙醚的混合溶液洗涤以获得标题化合物(27毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.02(1H,br s),8.84(1H,s),8.83(1H,s),8.08(1H,s),3.66-3.65(4H,m),3.56-3.55(4H,m),2.46(3H,s).
LC-MS(MH+):381.
[制备实施例7]：合成2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例124)
步骤7-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(76克)和甲苯(450毫升)的混合物中加入原甲酸三甲酯(230毫升)和硫酸(0.48毫升)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碱性硅胶(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.,150克)，将混合物搅拌1小时，随后通过过滤除去加入的硅胶。硅胶用乙酸乙酯(1.2升)洗涤，在减压下除去溶剂以获得标题化合物(82克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.68(1H,s),3.49(6H,s).
步骤7-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(45克)和甲醇(320毫升)的混合物中加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(46克)，随后在冰浴中将反应混合物冷却至2℃或更低。在保持在9℃或更低的温度下向反应混合物中缓慢加入三乙胺(75毫升)，随后将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，依次用甲醇(120毫升)和己烷(100毫升)洗涤以获得标题化合物(69.8克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,d,J＝4.4Hz),7.10(2H,s),6.14(1H,d,J＝4.9Hz),5.56(1H,s),3.45(6H,s),2.43(6H,s).
LC-MS(MH+):436.
步骤7-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氮气气氛下在保持在24℃或更低的温度下经40分钟向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(69.8克)和甲苯(560毫升)的混合物中缓慢地逐滴加入三氟乙酸(25毫升)。将反应混合物再搅拌1小时，随后在保持在10℃或更低的温度下经10分钟缓慢地逐滴加入到磷酸三钾(68克)在水(230毫升)中的冰冷却溶液中。反应混合物用乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(61.8克)。
LC-MS(MH+):372.
步骤7-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在室温下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物(59.5克)和四氢呋喃(480毫升)的混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(120毫升)，将混合物在65℃下搅拌4小时。在冰浴中使反应混合物冷却至2℃或更低，随后在保持在10℃或更低的温度下向其中缓慢地逐滴加入2M盐酸(220毫升)。反应混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液-饱和盐水(v/v＝1/1)的混合溶液和饱和盐水洗涤。将洗涤中获得的水层合并，合并的水层用乙酸乙酯-四氢呋喃(v/v＝2/1)的混合溶液萃取。将所有所得有机层合并，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂。向所得粗产物中加入二异丙醚(600毫升)，将混合物搅拌1小时，随后通过过滤收集固体，用二异丙醚(200毫升)洗涤以获得标题化合物(51.7克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).
LC-MS(MH+):354.
步骤7-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氮气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(51.7克)和1-甲基吡咯烷-2-酮(210毫升)的混合物中加入吗啉(38毫升)，将混合物在105℃下搅拌1.5小时，随后在水浴中冷却至55℃。向反应混合物中缓慢地逐滴加入水(800毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在水浴中再搅拌1小时，随后通过过滤收集所得固体，并依次用水和己烷洗涤。将所得固体在甲醇(130毫升)中的混合物在65℃下搅拌3小时，随后经2小时逐渐冷却至室温，随后在室温下再搅拌1小时。通过过滤收集固体，用甲醇洗涤以获得标题化合物(47.1克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.95(1H,br s),8.50(1H,s),7.49(2H,s),3.65-3.64(4H,m),3.53-3.52(4H,m),1.96(6H,s).
LC-MS(MH+):404.
步骤7-6：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(20克)、环丙基硼酸(12克)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(970毫克)和甲苯(200毫升)的混合物中加入磷酸三钾(32克)在水(40毫升)中的溶液，将混合物在90℃下搅拌2小时，随后在60℃下向其中加入四氢呋喃(250毫升)，使混合物冷却至室温。分离有机层，随后水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，向其中进一步加入四氢呋喃(50毫升)，混合物经无水硫酸钠和无水硫酸镁干燥。
滤去无水硫酸钠和无水硫酸镁，向滤液中加入N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(2.0毫升)，将混合物搅拌30分钟，向其中加入硅胶(Kanto Chemical CO.,INC.，硅胶60N，40克)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。滤去硅胶，用乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(23.2克)。
通过类似的制备方法，使用2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5克和20克)，制备标题化合物的粗产物(分别为5.5克和23.9克)。
将标题化合物的所得粗产物(40.6克)在甲醇(200毫升)中的混合物在65℃下搅拌4小时，随后将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集固体，并用甲醇(50毫升)洗涤。将所得固体与甲醇(200毫升)的混合物在65℃下搅拌4小时，随后将混合物在室温下搅拌2.5小时。通过过滤收集固体，并用甲醇(40毫升)洗涤。将所得固体与甲醇(260毫升)的混合物在70℃下搅拌8小时，随后将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用甲醇(20毫升)洗涤。
将所得固体与乙酸乙酯(460毫升)的混合物在70℃下搅拌4小时，随后在室温下搅拌2小时。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(50毫升)洗涤以获得标题化合物(26.2克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.87(1H,br s),7.92(1H,s),6.84(2H,s),3.86-3.79(4H,m),3.75-3.68(4H,m),2.03(6H,s),1.93-1.84(1H,m),1.04-0.96(2H,m),0.76-0.70(2H,m).
LC-MS(MH+):366.
[制备实施例8]：合成6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例209)
步骤8-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(25克)和甲苯(150毫升)的混合物中加入原甲酸三甲酯(75毫升)和硫酸(0.16毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入碱性硅胶(FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.，50克)，将混合物搅拌30分钟，随后通过过滤除去加入的硅胶。硅胶用乙酸乙酯(150毫升)洗涤，并随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物(29克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.68(1H,s),3.49(6H,s).
步骤8-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(16克)和甲醇(160毫升)的混合物中加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(16克)，随后在保持在40℃或更低的温度下经5分钟向其中加入三乙胺(27毫升)，随后将混合物在相同温度下搅拌1小时。通过过滤收集所得固体，用甲醇(150毫升)洗涤以获得标题化合物(21克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,d,J＝4.4Hz),7.10(2H,s),6.14(1H,d,J＝4.9Hz),5.56(1H,s),3.45(6H,s),2.43(6H,s).
LC-MS(MH+):436.
步骤8-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氮气气氛下在保持在30℃或更低的温度下经5分钟向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(21克)和甲苯(170毫升)的混合物中缓慢地逐滴加入三氟乙酸(21毫升)。将反应混合物再搅拌30分钟，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(24.5克)。
LC-MS(MH+):372.
步骤8-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在室温下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物(24.5克)和四氢呋喃(180毫升)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(100毫升)，将混合物在65℃下搅拌1.5小时。在保持在30℃或更低的温度下向反应混合物中缓慢地逐滴加入2M盐酸(100毫升)。反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。向所得粗产物中加入二异丙醚(130毫升)，将混合物搅拌20分钟，随后通过过滤收集固体以获得标题化合物(12克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).
LC-MS(MH+):354.
步骤8-5：6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(60毫克)和1-甲基吡咯烷-2-酮(1.2毫升)的混合物中加入(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(35毫克)和三乙胺(0.071毫升)，将混合物在100℃下搅拌3小时。反应混合物通过反相C18柱色谱法(洗脱剂：乙腈/水)纯化以获得标题化合物(80毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.82(1H,s),8.47(1H,s),7.50(2H,s),4.97(1H,s),4.65(1H,s),3.81-3.72(2H,m),3.52(1H,dd,J＝10.2,1.0Hz),3.41-3.38(1H,m),1.98(6H,s),1.93-1.83(2H,m).
LC-MS(MH+):416.
步骤8-6：6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向6-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)-2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(71毫克)、环丙基硼酸(44毫克)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷合物(28毫克)和1,2-二甲氧基乙烷(2.1毫升)的混合物中加入2M磷酸三钾水溶液(0.26毫升)，将混合物在100℃下搅拌2小时，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：甲醇/乙酸乙酯)和反相C18柱色谱法(洗脱剂：乙腈/水)纯化以获得标题化合物(29毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.79(1H,s),8.38(1H,d,J＝1.2Hz),6.92(2H,s),4.96(1H,s),4.65(1H,s),3.76(2H,dd,J＝11.9,7.5Hz),3.51(1H,d,J＝10.6Hz),3.39(1H,d,J＝10.9Hz),1.93-1.83(9H,m),0.97(2H,dd,J＝13.4,4.9Hz),0.72(2H,q,J＝5.0Hz).
LC-MS(MH+):378.
[制备实施例9]：合成2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例298)
步骤9-1：5-(二氟甲氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯
在氩气气氛下向3,5-二甲基-4-硝基苯酚(1.0克)和N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物中加入碳酸铯(2.9克)和氯二氟乙酸钠(2.3克)，将混合物在100℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(750毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.87(2H,s),6.51(1H,t,J＝73.1Hz),2.32(6H,s).
步骤9-2：4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯胺
向5-(二氟甲氧基)-1,3-二甲基-2-硝基苯(750毫克)和乙醇(10毫升)的混合物中加入10％钯炭(75毫克)，将混合物在氢气气氛(环境压力)下在室温下搅拌整夜。通过硅藻土(Celite)滤去钯催化剂，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(720毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.74(2H,s),6.35(1H,t,J＝75.1Hz),3.50(2H,br s),2.16(6H,s).
步骤9-3：(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐
向4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯胺(720毫克)和6M盐酸(3.6毫升)的混合物中加入浓盐酸(2.1毫升)，随后将混合物冷却至-16℃。在相同温度下，经3分钟向反应混合物中缓慢地逐滴加入亚硝酸钠(280毫克)的水溶液(7.2毫升)。将混合物再搅拌70分钟。在相同温度下，经5分钟向反应混合物中逐滴加入二水合氯化锡(II)(1.8克)在浓盐酸(1.6毫升)中的溶液，将混合物搅拌1小时。随后移去制冷媒介，将混合物再搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，随后用少量的2M盐酸和二异丙醚洗涤以获得标题化合物(560毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.49(3H,br s),7.19(1H,t,J＝74.1Hz),6.93(2H,s),6.77(1H,br s),2.37(6H,s).
步骤9-4：2,4-二氯-6-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氩气气氛下向以类似于制备实施例5的步骤5-1的方式合成的2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(600毫克)、(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(560毫克)和甲醇(5.6毫升)的混合物中加入三乙胺(0.98毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，随后向残余物中加入乙酸乙酯，随后经硅藻土滤去所得盐以获得标题化合物的粗产物。
LC-MS(MH+):423.
步骤9-5：4,6-二氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氩气气氛下向2,4-二氯-6-(2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)肼基)-5-(二甲氧基甲基)嘧啶的粗产物和甲苯(7.9毫升)的混合物中逐滴加入三氟乙酸(1.0毫升)，随后将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用4M氢氧化钠水溶液中和，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗涤，随后经无水硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物。
LC-MS(MH+):359.
步骤9-6：6-氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向4,6-二氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物和四氢呋喃(8.4毫升)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(4.7毫升)，将混合物在85℃下搅拌1.5小时。反应混合物用2M盐酸中和，随后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，随后所得固体用二异丙醚洗涤以获得标题化合物(150毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.87(1H,br s),8.80(1H,s),7.31(1H,t,J＝73.8Hz),7.11(2H,s),1.96(6H,s).
步骤9-7：2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-6-吗啉代-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向6-氯-2-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(30毫克)和1-甲基吡咯烷-2-酮(1.0毫升)的混合物中加入吗啉(0.023毫升)，将混合物在100℃下搅拌1小时。反应混合物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，随后所得固体用水洗涤以获得标题化合物(14毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.94(1H,br s),8.48(1H,s),7.29(1H,t,J＝73.8Hz),7.07(2H,s),3.66-3.64(4H,m),3.54-3.52(4H,m),1.97(6H,s).
LC-MS(MH+):392.
[制备实施例10]：合成(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐
步骤10-1：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼-1-甲酸苄酯
在氩气气氛下在0℃下经2分钟向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(25克)在四氢呋喃(250毫升)中的混合物中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(38.2毫升)和氯甲酸苄酯(14.2毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入己烷(100毫升)，随后混合物依次用水(100毫升)和饱和盐水洗涤。所得有机层经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。向残余物中加入己烷，将混合物搅拌20分钟，随后通过过滤收集所得固体以获得标题化合物(30.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.32(5H,br s),7.09(2H,s),6.52(1H,br s),5.67(1H,br s),5.06(2H,s),2.33(6H,br s).
步骤10-2：2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)肼-1-甲酸苄酯
在氩气气氛下将磷酸三钾(21.3克)溶解在水(40毫升)中，向其中加入甲苯(100毫升)、2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼-1-甲酸苄酯(10克)、环丙基硼酸(6.91克)和双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(700毫克)，随后将所得混合物在105℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温，随后混合物用6M盐酸中和。随后混合物用乙酸乙酯萃取两次。所得有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，随后滤去无水硫酸镁。
向有机层中加入ISOLUTE Si-TMT(金属清除硅胶，由Biotage制造，0.49毫摩尔TMT/克，5.25克)，将混合物在室温下搅拌1.5小时，
随后滤去硅胶，在减压下除去溶剂。向残余物中加入己烷(50毫升)并搅拌混合物，随后通过过滤收集所得固体以获得标题化合物(6.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.31(5H,br s),6.68(2H,s),6.48(1H,br s),5.65(1H,br s),5.06(2H,s),2.32(6H,br s),1.80-1.73(1H,m),0.87-0.84(2H,m),0.61-0.59(2H,m).
步骤10-3：(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐
在氩气气氛下向2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)肼-1-甲酸苄酯6.0克)在乙醇(48毫升)中的混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(48毫升)，将混合物在80℃下搅拌4小时。使反应混合物冷却，向其中加入乙酸(5.5毫升)，混合物用甲苯萃取两次。所得有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩至体积的大约1/3。向所得混合物中加入氯化氢在二氧杂环己烷(4.6毫升)中的4M溶液，随后将混合物在室温下搅拌10分钟。
通过过滤收集所得固体并用己烷洗涤以获得标题化合物(3.7克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.50(3H,br s),6.79(2H,s),6.66(1H,br s),2.33(6H,s),1.83-1.81(1H,m),0.97-0.84(2H,m),0.65-0.62(2H,m).
[制备实施例11]：合成2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯烷-1-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例343)
步骤11-1：4-碘-1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑
向4-碘-3,5-二甲基-1H-吡唑(2.0克)和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物中加入碳酸铯(7.0克)和2-碘丙烷(1.1毫升)，将混合物在室温下搅拌整夜。将反应混合物在50℃下进一步搅拌2小时，随后向其中加入水，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水洗涤、经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物(2.1克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:4.53-4.44(1H,m),2.23(3H,s),2.09(3H,s),1.31(6H,d,J＝6.5Hz).
步骤11-2：1-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
在氩气气氛下在-78℃下向4-碘-1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑(1.0克)和四氢呋喃(20毫升)的混合物中加入正丁基锂在己烷中的1.56M溶液(3.2毫升)，随后将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.3克)，将混合物搅拌1小时，温度自然升至室温。向反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(1.0克)。
LC-MS(MH+):369.
步骤11-3：4-肼基-1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑盐酸盐
向1-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.0克)中加入盐酸在环丙基甲基醚中的4M溶液(10毫升)，将混合物在室温下搅拌整夜。在减压下除去溶剂以获得标题化合物(570毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.36(3H,br s),4.44-4.37(1H,m),4.09(1H,br s),2.23(3H,s),2.17(3H,s),1.31(6H,d,J＝6.5Hz).
步骤11-4：2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)-6-(2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼基)嘧啶
向以类似于制备实施例5的步骤5-1的方式合成的2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(710毫克)和甲醇(11毫升)的混合物中加入三乙胺(3.1毫升)，将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入4-肼基-1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑盐酸盐(570毫克)，将混合物在室温下搅拌1.5小时，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物。
LC-MS(MH+):389.
步骤11-5：4,6-二氯-2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向2,4-二氯-5-(二甲氧基甲基)-6-(2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)肼基)嘧啶的粗产物和甲苯(11毫升)的混合物中加入三氟乙酸(0.85毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时，随后用2M氢氧化钠水溶液(8.3毫升)中和。所得混合物用水和乙酸乙酯稀释，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物。
LC-MS(MH+):325.
步骤11-6：6-氯-2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向4,6-二氯-2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物和四氢呋喃(9.0毫升)的混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(2.8毫升)，将混合物在75℃下搅拌1.5小时，随后使其冷却至室温。反应混合物用2M盐酸中和，并用水和乙酸乙酯稀释，随后混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层经无水硫酸镁干燥，随后在减压下除去溶剂。残余物通过反相柱色谱法(洗脱剂：乙腈/水)纯化以获得标题化合物(130毫克)。
LC-MS(MH+):307.
步骤11-7：2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(吡咯烷-1-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向6-氯-2-(1-异丙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130毫克)和四氢呋喃(1.3毫升)的混合物中加入吡咯烷(0.17毫升)，将混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，随后在减压下除去溶剂。残余物通过反相柱色谱法(洗脱剂：乙腈/水)和柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(19毫克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.50(1H,s),8.37(1H,s),4.53-4.47(1H,m),3.47(4H,t,J＝6.7Hz),2.20(3H,s),2.10(3H,s),1.90(4H,t,J＝6.6Hz),1.38(6H,d,J＝6.7Hz).
LC-MS(MH+):342.
[制备实施例12]：合成2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧杂氮杂环庚烷-2-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(实施例349)
步骤12-1：2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛(170克)和甲苯(1.0升)的混合物中加入原甲酸三甲酯(500毫升)和硫酸(1.1毫升)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碱性硅胶(FUJI SILYSIA，330克)，将混合物搅拌1.5小时，随后通过过滤除去加入的硅胶。硅胶用乙酸乙酯洗涤，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物(180克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.68(1H,s),3.49(6H,s).
步骤12-2：4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶
在氮气气氛下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼盐酸盐(80克)和甲醇(560毫升)的混合物中加入2,4,6-三氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(82克)。反应混合物在冰浴中冷却。向反应混合物中缓慢地加入三乙胺(130毫升)，随后将混合物在相同温度下搅拌2小时。通过过滤收集所得固体，并依次用甲醇(150毫升)和己烷(100毫升)洗涤以获得标题化合物(69.8克)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.28(1H,d,J＝4.4Hz),7.10(2H,s),6.14(1H,d,J＝4.9Hz),5.56(1H,s),3.45(6H,s),2.43(6H,s).
LC-MS(MH+):436.
步骤12-3：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在氮气气氛下在保持在26℃或更低的温度下经10分钟向4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)肼基)-2,6-二氯-5-(二甲氧基甲基)嘧啶(120克)和甲苯(970毫升)的混合物中缓慢地逐滴加入三氟乙酸(43毫升)。将反应混合物进一步搅拌30分钟，随后缓慢地逐滴添加到在冰浴中冷却的磷酸三钾(120克)在水(400毫升)中的溶液中。向其中加入乙酸乙酯(100毫升)和四氢呋喃(640毫升)，并分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂以获得标题化合物的粗产物(109克)。
LC-MS(MH+):372.
步骤12-4：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在室温下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4,6-二氯-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的粗产物(109克)和四氢呋喃(830毫升)的混合物中加入4M氢氧化钠水溶液(210毫升)，将混合物在80℃下搅拌5小时。向在冰浴中冷却的反应混合物中缓慢地逐滴加入2M盐酸(280毫升)，随后反应混合物用乙酸乙酯萃取。水层用四氢呋喃/乙酸乙酯(v/v＝4/1)的混合溶液进一步萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后在减压下除去溶剂。向所得粗产物中加入二异丙醚(550毫升)和乙酸乙酯(150毫升)，将混合物搅拌1小时，随后通过过滤收集固体以获得标题化合物(79克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:12.88(1H,br s),8.81(1H,s),7.53(2H,s),1.95(6H,s).
LC-MS(MH+):354.
步骤12-5：2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧杂氮杂环庚烷-2-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氮气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-氯-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(3.0克)和1-甲基吡咯烷-2-酮(10毫升)的混合物中加入1,5,2-二氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(1.8克)和N,N-二异丙基乙胺(3.0毫升)，将混合物在140℃下搅拌2.5小时，随后使其冷却至室温。向反应混合物中缓慢地逐滴加入水(20毫升)，通过过滤收集所得固体，并依次用水和己烷洗涤。将所得固体和二异丙醚(10毫升)的混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集固体，并用二异丙醚洗涤以获得标题化合物(3.5克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.26(1H,s),8.56(1H,s),7.50(2H,s),4.13-4.11(2H,m),3.88(4H,s),3.80-3.78(2H,m),1.96(6H,s).
LC-MS(MH+):420.
步骤12-6：2-(4-环丙基-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧杂氮杂环庚烷-2-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
在氩气气氛下向2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-6-(1,5,2-二氧杂氮杂环庚烷-2-基)-2,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(3.5克)、环丙基硼酸(1.6克)、[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(540毫克)和甲苯(35毫升)的混合物中加入磷酸三钾(5.2克)在水(7毫升)中的溶液，将混合物在105℃下搅拌3小时，随后使其冷却至室温。向其中加入ISOLUTE Si-TMT(用于金属清除剂的硅胶，由Biotage制造，0.47毫摩尔TMT/克，5.0克)，将混合物在室温下搅拌2小时，随后向其中加入硅胶(25毫升)，将混合物搅拌1小时。通过过滤除去加入的硅胶，用乙酸乙酯洗涤，随后在减压下除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯(15毫升)的混合物在80℃下搅拌1小时，随后使其冷却至室温。向其中加入二异丙醚(15毫升)，将混合物在室温下进一步搅拌30分钟，随后通过过滤收集固体，并用二异丙醚洗涤以获得标题化合物(2.6克)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:11.21(1H,br s),8.48(1H,s),6.92(2H,s),4.13-4.11(2H,m),3.88(4H,s),3.80-3.78(2H,m),1.94-1.89(7H,m),0.97-0.95(2H,m),0.72-0.70(2H,m).
LC-MS(MH+):382.
除上述那些外的实施例化合物以类似于上述制备方法和制备实施例的方式，或在需要的情况下通过已知方法获得。各实施例化合物的结构和物理性质数据显示在下表中。
测试实施例1：评价NLRP3炎症小体抑制活性
测试化合物的NLRP3炎症小体抑制活性基于THP1-Null细胞(产品编号：thp-null,InvivoGen)中的IL-1β产生的抑制活性来评价。细胞在含有10％(v/v)胎牛血清、25mmol/LHEPES、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、100μg/mL诺莫辛(normocin)和200μg/mL潮霉素B的RPMI-1640培养基中维持培养(设定在37℃，5％ CO2/95％空气)。
细胞用含有0.5μmol/L PMA的检验用培养基(含有10％(v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI-1640培养基)悬浮，将悬浮的细胞接种在Corning(注册商标)384孔透明平底黑色聚苯乙烯经TC处理微孔板(25,000个细胞/25μL/孔)上，随后温育(设定在37℃，5％ CO2/95％空气)整夜。除去培养物的上清液，向其中加入含有1μg/mL脂多糖(产品编号：L2654，Sigma-Aldrich(注册商标))的检验用培养基(25μL/孔)。随后，将培养物进一步温育3小时(设定在37℃，5％ CO2/95％空气)。除去培养物的上清液。随后，将由Opti-MEM(商标)培养基(产品编号：31985-070，Invitrogen)制备的媒介物溶液添加到空白设定孔和对照设定孔中(20μL/孔)，接着温育15分钟(设定在37℃，5％ CO2/95％空气)。将含有测试化合物的溶液添加到测试化合物设定孔中(20μL/孔)。此外，将含有尼日利亚菌素(Nigericin)(产品编号：N7143，Sigma-Aldrich(注册商标))的Opti-MEM(商标)培养基添加到对照设定孔和测试化合物设定孔中(5μL/孔)，接着温育1.5小时(设定在37℃，5％ CO2/95％空气)。尼日利亚菌素的最终浓度调节为7.5μmol/L。将5μL/孔的Opti-MEM(商标)培养基添加到空白设定孔中。将培养物的上清液冷冻储存(设定在-20℃)直到测量IL-1β。
用AlphaLISA(注册商标)人IL-1β检测试剂盒(产品编号：AL220C，Perkin Elmer)定量培养物上清液中IL-1β的量。用微孔板读取器EnSpier(型号编号：2300-00J，PerkinElmer)或EnSight(型号编号：HH34000000，Perkin Elmer)根据所附的操作指南测量荧光强度。在空白设定孔为100％和对照设定孔为0％的基础上计算测试化合物设定孔的抑制率。测试化合物的IC50值(即50％抑制浓度)通过逻辑回归分析来计算。各实施例化合物的结果显示在下表中。
[表1]
[表2]
[表3]
本发明的制剂实施例包括以下制剂，但并非意在限于此。
制剂实施例1：制备胶囊
将成分(1)、(2)、(3)和(4)混合以填充到明胶胶囊中。
制剂实施例2：制备片剂
将全部量的成分(1)、(2)和(3)以及30克的成分(4)与水组合，真空干燥，随后造粒。将所得颗粒与14克的成分(4)和1克的成分(5)混合，并用压片机进行压片。以这种方式，获得1,000片片剂，每片片剂包含10mg的实施例1的化合物。
工业实用性
式[I]的化合物或其药学上可接受的盐或者式[IA]的化合物或其药学上可接受的盐具有NLRP3炎症小体抑制活性，由此预期可用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、慢性肾病、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征(例如家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病)、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、接触性皮炎、干眼症、缺血性心脏病(例如急性心肌梗死)、系统性红斑狼疮、系统性少年特发性关节炎、复发性心包炎、成人发病斯蒂尔病(例如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和巨噬细胞活化综合征)、施尼茨勒综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症、家族性地中海热、甲羟戊酸激酶缺乏症、高IgD综合征、白塞病、肺癌、牛皮癣、高血压、糖尿病性视网膜病、阿耳茨海默病、轻度认知障碍、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、脑梗死、颅内出血、癫痫、抑郁症、自闭症谱系障碍、脊髓损伤、败血症性脑病、神经性疼痛、COVID-19和TNF受体相关周期性综合征。

Claims (29)

1.式[IA]的化合物:
或其药学上可接受的盐，
其中下式的部分结构：
是
(1)下式的结构：
其中R4是氢或C1-4烷基，其中所述烷基可任选被羟基或氰基取代，或
(2)下式的结构：
其中R5是C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-4烷氧基，或
(d)C3-6环烷基，或
C1-4卤代烷基；
环基团CyA是
(1)下式的基团：
其中R6和R7各自独立地是
(a)氢，
(b)羟基，
(c)氰基，
(d)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，和
(3)C3-6环烷基，
(e)C1-6烷氧基，其中所述烷氧基可任选被C3-6环烷基取代，
(f)卤素，
(g)C1-4卤代烷基，
(h)-CHO，
(i)-O-C1-4卤代烷基，
(j)-O-C3-6环烷基，
(k)-CO-C1-4烷基，
(m)-CO-C3-6环烷基，
(n)-NR11R12，其中R11和R12各自独立地是氢或2,4-二甲氧基苄基，或可替代地，R11和R12可与它们所连接的氮原子一起组合，且-NR11R12基团可形成包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的5-至6-元杂环烷基，或
(o)C3-6环烷基；
R8和R9各自独立地是
(a)氢，
(b)C1-4烷基，或
(c)C1-4卤代烷基；
R10是
(a)氢，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-6烯基，
(e)C2-5炔基，
(f)C1-4烷氧基，
(g)卤素，
(h)C1-6卤代烷基，
(i)C2-6卤代烯基，
(j)-O-C1-4卤代烷基，
(k)C3-6环烷基，其中所述环烷基可任选被C1-4卤代烷基取代，
(m)C5-6环烯基，或
(n)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基；
(2)下式的基团：
其中R13和R14各自独立地是氢或C1-4烷基，和
R15是C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
(3)下式的基团：
其中R16是C1-6烷基或卤素，和
R17是卤素或C1-4卤代烷基；
(4)下式的基团：
或
(5)下式的基团：
其中R20和R21各自独立地是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，和
R22是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R1是氢或C1-4烷基；
R2A和R3A各自独立地是
(1)氢，
(2)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，其中所述烷氧基可任选被羟基取代，
(c)C3-6环烷基，或
(d)苯基，其中所述苯基可任选被C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)C1-4卤代烷基，
(5)-CD3，
(6)-CO-C1-4烷基，
(7)C3-6环烷基，
(8)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的4-至6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被C1-4烷基取代，
(9)苯基，或
(10)下式的基团：
或
可替代地，R2A和R3A可与它们所连接的氮原子一起组合，且-NR2AR3A基团可形成：
(a)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代，
(b)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中所述螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(c)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中所述稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，和
(3)-CO-C1-6烷氧基，
(d)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中所述桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)卤素，
(2)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(3)-SO2-C1-4烷基，或
(e)下式的基团：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中下式的部分结构：
是(1)下式的结构：
其中R4具有与权利要求1中定义的相同含义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyA是(1)下式的基团：
其中各记号具有与权利要求1中定义的相同含义。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[IIA]的结构：
其中各记号具有与权利要求1中定义的相同含义。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8和R9是氢。
8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式[IIIA]的结构：
其中R6、R7和R10具有与权利要求1中定义的相同含义，且
环基团CyB是
(1)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，或
(3)苯基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)卤素，
(f)C1-4卤代烷基，
(g)-O-C1-4卤代烷基，
(h)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(i)-CO-C1-6烷氧基，
(j)-CO-C3-6环烷基，
(k)-CONH-C1-4烷基，
(m)-NHCO-C1-4烷基，
(n)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(o)-SO2-C1-4烷基，
(p)-SO2-C3-6环烷基，
(q)C3-6环烷基，
(r)苯基，
(s)下式的基团：
和
(t)氧代，
(2)包含一至三个独立地选自氮和氧原子的杂原子的7-至9-元螺杂环烷基，其中所述螺杂环烷基可任选被羟基取代，
(3)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至9-元饱和或部分不饱和的稠合环基团，其中所述稠合环基团可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，和
(c)-CO-C1-6烷氧基，
(4)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中所述桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(c)-SO2-C1-4烷基，或
(5)下式的基团：
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是
(1)包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)羟基，
(b)氰基，
(c)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代
(1)羟基，
(2)C1-4烷氧基，或
(3)苯基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)卤素，
(f)C1-4卤代烷基，
(g)-O-C1-4卤代烷基，
(h)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(i)-CO-C1-6烷氧基，
(j)-CO-C3-6环烷基，
(k)-CONH-C1-4烷基，
(m)-NHCO-C1-4烷基，
(n)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(o)-SO2-C1-4烷基，
(p)-SO2-C3-6环烷基，
(q)C3-6环烷基，
(r)苯基，
(s)下式的基团：
和
(t)氧代，或
(2)包含一个或两个独立地选自氮和氧原子的杂原子的6-至8-元桥连杂环烷基，其中所述桥连杂环烷基可任选被一个或两个独立地选自以下基团的取代基取代：
(a)卤素，
(b)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，和
(c)-SO2-C1-4烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)羟基，
(2)氰基，
(3)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被以下基团取代
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)苯基，
(4)C1-4烷氧基，
(5)卤素，
(6)C1-4卤代烷基，
(7)-O-C1-4卤代烷基，
(8)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(9)-CO-C1-6烷氧基，
(10)-CO-C3-6环烷基，
(11)-CONH-C1-4烷基，
(12)-NHCO-C1-4烷基，
(13)-NR18R19，其中R18和R19各自独立地是C1-4烷基，
(14)-SO2-C1-4烷基，
(15)-SO2-C3-6环烷基，
(16)C3-6环烷基，
(17)苯基，
(18)下式的基团：
和
(19)氧代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环基团CyB是包含一至三个独立地选自氮、氧和硫原子的杂原子的4-至7-元杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选被一至四个独立地选自以下基团的取代基取代：
(1)氰基，
(2)C1-6烷基，其中所述烷基可任选被羟基或C1-4烷氧基取代，
(3)C1-4烷氧基，
(4)卤素，
(5)-CO-C1-4烷基，其中所述烷基可任选被C1-4烷氧基取代，
(6)-CO-C1-6烷氧基，
(7)-CO-C3-6环烷基，
(8)-SO2-C1-4烷基，
(9)-SO2-C3-6环烷基，
(10)下式的基团：
和
(11)氧代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
14.NLRP3炎症小体抑制剂，其包含根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂：多发性硬化症、炎性肠病、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、缺血性心脏病、阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和外伤性脑损伤，其包含根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的药剂，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
17.根据权利要求15所述的药剂，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
18.抑制NLRP3炎症小体的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.治疗或预防选自以下的疾病的方法：多发性硬化症、炎性肠病、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、缺血性心脏病、阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和外伤性脑损伤，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的方法，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
21.根据权利要求19所述的方法，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
22.根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备NLRP3炎症小体抑制剂的用途。
23.根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药剂的用途：多发性硬化症、炎性肠病、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、缺血性心脏病、阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和外伤性脑损伤。
24.根据权利要求23所述的用途，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
25.根据权利要求23所述的用途，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
26.根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制NLRP3炎症小体。
27.根据权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防选自以下的疾病：多发性硬化症、炎性肠病、动脉硬化、冷炎素相关周期性综合征、非酒精性脂肪性肝炎、痛风、缺血性心脏病、阿耳茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和外伤性脑损伤。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
29.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中冷炎素相关周期性综合征是家族性寒冷型自身炎症综合征、穆-韦二氏综合征、慢性婴儿神经皮肤关节综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病。
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