JP2023543254A - ピリド［４，３－ｂ］インドール誘導体およびその医薬としての使用 - Google Patents

ピリド［４，３－ｂ］インドール誘導体およびその医薬としての使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグが提供される。式（Ｉ）の化合物は、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態において、化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患の治療に有用であり得る。TIFF2023543254000053.tif47150

Description

技術分野は、一般に、「ｃＧＡＭＰシンターゼ」または簡単に「ｃＧＡＳ」とも称されるサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼの阻害が示される疾患および病気の治療における、化合物、組成物、およびそれらの使用に関する。例えば、本出願は、ピリド［４，３－ｂ］インドール誘導体、それを含む医薬組成物、およびｃＧＡＳ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
ｃＧＡＳは、核またはミトコンドリア細胞ｄｓＤＮＡの誤局在化または誤処理や病原体に由来する、異常な二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）の主要なセンサーである。ｄｓＤＮＡのｃＧＡＳへの結合は、ｃＧＡＭＰと称される拡散性環状ジヌクレオチドであるｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］の合成を活性化し、それは、インターフェロン遺伝子の刺激因子である小胞体膜固定アダプタータンパク質を活性化する。ｄｓＤＮＡセンシングにおけるｃＧＡＳの重要な役割は、さまざまな病原性細菌、ウイルス、およびレトロウイルスで示されている。さらに、ｃＧＡＳは、潜在的な癌細胞の監視における細胞老化や破裂した小核の認識など、他の多くの生物学的プロセスに関与している。ｃＧＡＳは、インターフェロノパシーにおいても役割を果たすことが示されている。研究によると、ｃＧＡＳの阻害は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）やエカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）などの、自己炎症の予防および／または自己免疫疾患の治療のための治療戦略を提供する可能性があることが示されている。がん、糖尿病、免疫障害におけるｃＧＡＳの役割は、十分に確立されている。最近の研究では、ｃＧＡＳが、ハンチントン病の炎症反応とオートファジー反応を促進する可能性があることも確立されている。
したがって、ｃＧＡＳの新しい阻害剤を開発することは、ｃＧＡＳ関連疾患を治療するためのさらに有用な治療剤を提供するために重要である。ｃＧＡＳに特異的な低分子阻害剤は、不適切なｃＧＡＳ活性から生じる疾患の治療に重要な価値がある。
一態様によれば、本出願は、式（Ｉ）：
Figure 2023543254000002
 （Ｉ）
［式中、
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルケニル、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、飽和または部分不飽和である非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロアリール、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または－ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素とは異なり；
・Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素とは異なり、あるいは、
Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
・ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルを表し；
・Ｒ９は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１０は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１１は、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１３は、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１４は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１５は、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換のまたは置換された５～６員のヘテロシクロアルキルであり；
ここで、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、およびピラゾリルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023543254000003
 （Ｉａ）
または、（Ｉｂ）：
Figure 2023543254000004
 （Ｉｂ）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグであり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）
Figure 2023543254000005
 （Ｉｃ）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグであり得る。
別の態様は、本出願で定義される化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様は、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気の治療または予防における、本出願で定義される化合物の使用、あるいは、使用のためのその化合物、に関する。同様に、この態様は、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気の治療または予防のための医薬の製造における本出願の化合物の使用に関する。この態様はまた、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義される化合物を投与することを含む、方法に関する。一実施形態において、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気は、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含み得る。
定義
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本技術が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。便宜上、本明細書で使用される特定の用語および語句の意味を以下に示す。
参照により本明細書に組み込まれる刊行物、特許、および特許出願における用語の定義が、本明細書に記載の定義に反するものであるときは、本明細書における定義が支配する。本書で使用されているセクションの見出しは、整理のみを目的としており、開示された主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定することを意図していない。単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、内容が明確に指示しない限り、複数形も含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」を含む組成物への言及は、２つ以上の化合物の混合物も意図している。「または」との用語は、一般に、内容が明確に別の指示をしない限り、「および／または」を含む意味で使用されることにも留意されたい。さらに、「含む」、「含んだ」、「有する」、「持つ」、「とともに」との用語、またはそれらの変形が、詳細な説明および／または特許請求の範囲のいずれかで使用されるときには、そのような用語は、「含む」との用語と同様に包括的であるものと意図される。
「約」との用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内であることを意味し、これは、値がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの制限に、部分的に依存する。例えば、「約」は、当技術分野の慣例に従って、１または１を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値の、最大２０％、好ましくは最大１０％、より好ましくは最大５％、さらにより好ましくは最大１％の範囲を意味し得る。あるいは、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味し得る。本出願および特許請求の範囲に特定の値が記載されている場合、特に断りのない限り、「約」との用語は、特定の値の許容誤差範囲内を意味すると想定されるべきである。
本明細書において、「本明細書に記載の化合物」、「本出願の化合物」との用語、およびそれと同等の表現は、本出願に記載の化合物、例えば、構造式Ｉに包含される化合物を意味し、任意に適用可能な実施形態のいずれかが参照され、また、例示的な化合物、例えば、表１の化合物１～１４０、ならびに、該当する場合、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグも含まれる。双性イオン形態が可能である場合、化合物は、実用的な目的のためにその中性形態として表され得るが、化合物は、その双性イオン形態も含むと理解される。本明細書の実施形態は、化合物の１つまたは複数を除外することもできる。化合物は、その化学構造または化学名のいずれかによって識別できる。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が優先される。
特に断りのない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的異性体（または立体配座的異性体））を含むことを意味する。たとえば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ＺおよびＥの配座異性体などである。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的異性体（または立体配座的異性体）混合物は、本明細書の範囲内である。特に断りのない限り、化合物のすべての互変異性体形態は、本明細書の範囲内である。さらに、特に断りのない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃ－または１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本明細書の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本明細書による治療薬として有用である。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に説明する。
本明細書の化学構造は、当技術分野で知られている従来の基準に従って描かれている。したがって、描かれた炭素原子などの原子が、満たされていない原子価を持っているように見える場合、水素原子が必ずしも明示的に描かれていなくても、その原子価は水素原子によって満たされているとみなされる。水素原子は、化合物の一部であると推測される。
特に断りのない限り、本出願を通して略語を使用することもでき、そのような略語は、当該分野で一般的に理解される意味を有することを意図している。このような略語の例としては、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｒ（プロピル）、ｉ－Ｐｒ（イソプロピル）、Ｂｕ（ブチル）、ｔ－Ｂｕ（ｔｅｒｔ－ブチル）、ｉ－Ｂｕ（イソブチル）、ｓ－Ｂｕ（ｓｅｃ－ブチル）、ｃ－Ｂｕ（シクロブチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＣＢｚまたはＣｂｚまたはＺ（カルボベンジルオキシ）、ＢｏｃまたはＢＯＣ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、および、ＳｕまたはＳｕｃ（スクシンイミド）が挙げられる。
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、接頭辞として「Ｃｘ－Ｃｙ」で示すことができ、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。「ｘ～ｙ員の」ヘテロ環式環（例えば、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール）という場合、ｘおよびｙはそれぞれ、炭素およびヘテロ原子を含む、環中の原子の最小数および最大数を定義する。
接頭辞の「ハロ」は、接頭辞が付けられている置換基が、独立して選択される１つ以上のハロゲン原子で置換されていることを示す。より具体的には、本明細書において、「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を意味する。例えば、「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル置換基を意味し、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルコキシ置換基を意味する。
「ヘテロ原子」との用語は、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素を意味し、これは、窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル内のような）Ｎ、（ピロリジニル内のような）ＮＨ、または（Ｎ－置換ピロリジニル内のような）ＮＲ＋が含まれる。
本明細書において、「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であり得る炭化水素部分を意味し、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含んでいる可能性があるが、芳香族ではない。特に断りのない限り、脂肪族基は、１～６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の炭素原子を含む。脂肪族基としては、これに限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリルが挙げられる。適切な脂肪族基としては、これに限定されるものではないが、直鎖または分岐の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、およびそのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられる。
本明細書において、「アルキル」との用語は、典型的には１～２０個の炭素原子を含む、飽和した、直鎖（線状）または分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチル、オクチル基などが挙げられる。
本明細書において、「アルケニル」との用語は、１つ以上の二重結合を含み、典型的には２～２０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。たとえば、「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」は、２～８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、これに限定されるものではないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
本明細書において、「アルコキシ」との用語は、－Ｏアルキル基を意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義された通りである。例えば、アルコキシ基は、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり得る。アルコキシ基の例としては、これに限定されるものではないが、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－ＯｉＰｒなどが挙げられる。
「シクロアルキル」、「脂環式」、「カルボシクリル」との用語、および同等の表現は、３～１５個の環員を有し、スピロ（１個の原子を共有）、縮合（少なくとも１つの結合を共有）、または架橋（２つ以上の結合を共有）の炭素環式環系を含んだ、単環式または多環式環系における、飽和または部分不飽和（非芳香族）の炭素環式環を含む基を意味する。部分的に不飽和の炭素環式環は、「シクロアルケニル」と称されることもある。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基の例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン－１－イル、シクロペンテン－２－イル、シクロペンテン－３－イル、シクロヘキシル、シクロヘキセン－１－イル、シクロヘキセン－２－イル、シクロヘキセン－３－イル、シクロヘプチル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ノルボルニルなどが挙げられる。「シクロアルキル」との用語は、非置換シクロアルキル基および置換シクロアルキル基の両方を含む。「Ｃ３－Ｃｎシクロアルキル」との用語は、環構造中に３個から「ｎ」で示された個数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」、および「ヘテロ環式環」との用語は、互換的に使用され、化学的に安定で、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１～４個の上記定義のヘテロ原子を有する、３～７員の単環式、または７～１０員の二環式のヘテロ環式部分、を意味する。ヘテロ環の環原子に関して使用される場合、「窒素」との用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル内のような）Ｎ、（ピロリジニル内のような）ＮＨ、または（Ｎ－置換のピロリジニル内のような）＋ＮＲであり得る。ヘテロ環は、化学的に安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、任意の環原子は、任意に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、１，３－ジオキソラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジチエニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリノ、チオキサニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、３－アザビシクロ［３，１，０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４，１，０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニルなどが挙げられる。ヘテロ環式基としてはまた、ヘテロ環式環が、１つ以上の、アリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、クロメニル、フェナントリジニル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルに、縮合し、基または結合点がヘテロシクリル環上にある基、も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。別の例としては、以下の基：
Figure 2023543254000006
 が挙げられる。
本明細書において、「部分的に不飽和」との用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含むが、芳香族ではない、環部分を意味する。「部分的に不飽和」との用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
本明細書において、「アリール」との用語は、単環式部分、または、合計６～１５個の環員を有する二環式または三環式縮合環系を意味し、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は、３～７個の環員を含む。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用することができる。本明細書の特定の実施形態において、「アリール」は、芳香族環系を意味し、これに限定されるものではないが、１つ以上の置換基を有していてもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アズレニル、アントラシルなどが挙げられる。
単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」との用語は、５～１８個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；環配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；そして、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を意味する。「ヘテロ原子」との用語は、これに限定されるものではないが、窒素、酸素、または硫黄を含み、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリールは、単環であってもよいし、２つ以上の縮合環であってもよい。ヘテロアリール基としては、これに限定されるものではないが、チエニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、フロピリジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。本明細書において、「ヘテロアリール」との用語はまた、ヘテロ芳香環が、１つ以上の、アリール、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合し、基または結合点が、ヘテロ芳香環上にある基も含む。これに限定されるものではないが、例としては、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル（キノリニル）、イソキノリル（イソキノリニル）、キノロニル、イソキノロニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および、ピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、化学的に安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し得る。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。ヘテロアリール基は、任意に置換されていてもよい環を含む。
本明細書に記載されるように、本明細書の化合物に存在する様々な化学基は、任意に置換され得る。一般に、「置換された」との用語は、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に断りのない限り、置換基は、その基の置換可能な各位置に適切な置換基を有してもよく、所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される１つ以上の置換基で置き換えられ得る場合、置換基は、各位置で、同じであってもよいし、または異なっていてもよい。本明細書で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、化学的に安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において、「化学的に安定な」との用語は、化合物が、生成、検出、および特定の実施形態においては、その回収、精製、および本明細書に開示される目的のための1つ以上の使用を可能にする条件に供されたときに、実質的に改変されない化合物を意味する。
基が置換される場合、水素原子の１つ、２つ、または３つまたはそれ以上を、独立して、置換基で置き換えることにより、置換することができ、置換基としては、これに限定されるものではないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、メトキシなどのアルコキシ、保護されたアルコキシ、メチルなどのアルキル、オキソ、チオオキソ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、保護されたアミノ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、およびピラゾリルが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」との表現は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合ったものである、本明細書のプロセスによって形成される、化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。塩は、本明細書の化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または、別途、化合物の遊離塩基官能基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって（酸付加塩）、あるいは、化合物の酸性官能基を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって（塩基付加塩）、調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、これに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成されるか、または、イオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩、または、非毒性の酸付加塩、が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、これに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファ－スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的な塩基付加のアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウムの塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」との用語は、本発明の化合物の１つと１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物としては、これに限定されるものではないが、例えば、水和物、半水和物、エタノール和物、ヘミエタノール和物、ｎ－プロパノール和物、イソプロパノール和物、１－ブタノール和物、２－ブタノール和物、および他の生理学的に許容される溶媒の溶媒和物が挙げられる。本明細書に記載の化合物には、それらの溶媒和物およびそれらの混合物のそれぞれも含まれる。
本明細書において、「薬学的に許容されるエステル」との用語は、インビボで加水分解する本明細書に記載のプロセスによって形成される化合物のエステルを意味し、ヒトの体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが含まれる。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（alkanedioic acid）に由来するものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、これに限定されるものではないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
本明細書において、「薬学的に許容されるプロドラッグ」との表現は、健全な医学的判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、意図した用途に有効である、本明細書のプロセスによって形成される、化合物のプロドラッグを意味する。本明細書において、「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで変換可能であり、本明細書の式によって示される化合物を与える、化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。
本明細書によって想定される置換基および可変基の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書において、「安定な」との用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有する化合物、および、本明細書で記載される目的（例えば、対象への治療的または予防的な投与）に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物、を意味する。
化合物
本出願の化合物は、例えば、下記に提供される一般的スキームおよび実施例１Ａおよび１Ｂに例示されるような、従来の化学合成によって、製造することができる。当業者には理解できるように、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、所望の化合物を得るために、様々な合成工程を別の手順または順序で実施することができる。さらに、本明細書に記載されている溶媒、温度、反応時間などは、説明のみを目的としており、当業者は、反応条件を変更することにより、本明細書の目的の生成物を生成できることを認識するであろう。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および／または保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で知られている。合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、または再結晶などの標準的な方法によってさらに精製することができる。
本明細書の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために、本明細書に記載の任意の合成手段を介して様々な官能基を付加することによって、修飾され得る。そのような修飾は、当技術分野で知られており、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加させ、注射による投与が可能なように溶解度を増加させ、代謝を変化させ、および、排泄速度を変化させるものが含まれる。
本明細書における可変基の定義における化学基の列挙のリストには、任意の単一の基または列挙された基の組み合わせとしてその可変基の定義に含まれる。本明細書における可変基についての実施形態の説明は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、実施形態を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、実施形態を含む。したがって、下記の実施形態は、単独で、または該当する場合は組み合わせで、存在する。
本出願は、一般式（Ｉ）：
Figure 2023543254000007
 （Ｉ）
［式中、
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルケニル、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、飽和または部分不飽和である非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロアリール、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または－ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素とは異なり；
・Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素とは異なり、あるいは、
Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
・ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルを表し；
・Ｒ９は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１０は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１１は、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１３は、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１４は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１５は、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換のまたは置換された５～６員のヘテロシクロアルキルである。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む。
他の実施形態において、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、およびピラゾリルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2023543254000008
 （Ｉ）
［式中、
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルケニル、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、飽和または部分不飽和である非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロアリール、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または－ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素とは異なり；
・Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素とは異なり、あるいは、
Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
・ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルを表し；
・Ｒ９は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１０は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１１は、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１３は、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１４は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
・Ｒ１５は、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換のまたは置換された５～６員のヘテロシクロアルキルであり；
ここで、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、およびピラゾリルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、が提供される
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグは、式（Ｉａ）：
Figure 2023543254000009
 （Ｉａ）
または、（Ｉｂ）：
Figure 2023543254000010
 （Ｉｂ）
で示される化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１基およびＲ２基は、両方とも水素とは異なり得る。
いくつかの実施形態において、基Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキルを表すことができ、ここで、アルキル、アルコキシ、またはアルケニル基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、１～３個のハロゲン原子で置換されている。
いくつかの実施形態において、基Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、非置換のＣ１－Ｃ２アルコキシ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルコキシ、非置換のＣ１－Ｃ２アルキル、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、または非置換のＣ２－Ｃ３アルケニルを表し得る。
いくつかの実施形態において、基Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲンまたはメチルを表し得る。
いくつかの実施形態において、基Ｒ１およびＲ２は、両方ともハロゲンを表し得る。
いくつかの実施形態において、基Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を表すことができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、水素を表し、Ｒ１１およびＲ１３は、－ＣＨ３、非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ、非置換のＣ２－Ｃ３アルケニル、非置換のＣ１－Ｃ３アルキルを表すか、または、ハロゲン、メトキシ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルを表し得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2023543254000011
 を表し得る。
いくつかの他の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を表すことができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、水素を表し、Ｒ１１およびＲ１３は、－ＣＨ３を表し、
あるいは、Ｒ３は、
Figure 2023543254000012
 を表し得る。
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、または
Figure 2023543254000013
 を表す。
さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、またはメチルを表し、Ｒ３は、水素を表す。
いくつかの実施形態において、基Ｒは、水素であり得る。特定の実施形態において、基Ｒ’は水素を表し得る。
いくつかの実施形態において、基Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表すことができ、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素とは異なり；または、Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；そして、Ｃ１－Ｃ３アルキルが置換されている場合、置換基は、ハロゲンである。
いくつかの実施形態において、基Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、または－ＣＨ２Ｐｈを表すことができ、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素とは異なり；または、Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ６シクロアルキルを形成し、Ｒ４は、水素を表す。
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９基は、水素またはメチルを表し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素を表す。他の実施形態において、Ｒ９は、メチルを表す。
さらなる実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023543254000014
 （ＩＣ）
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグであり得る。
式（Ｉｃ）において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）、（Ｉａ）および／または（Ｉｂ）に関して上記で述べた定義のいずれかであり得る。
特定の実施形態において、化合物は、基Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲンまたはメチルを表すことができ、Ｒ３は、水素を表す、式（Ｉｃ）の化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、基Ｒ１が、ハロゲンを表すことができ、Ｒ２は、ハロゲンまたはメチルを表すことができ、Ｒ３は、水素を表すことができる、式（Ｉｃ）の化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、基Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、または－ＣＨ２Ｐｈを表すことができ、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、水素とは異なり；または、Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ６シクロアルキルを形成し、Ｒ４は、水素を表す、式（Ｉｃ）の化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ９が、水素またはメチルを表すことができる、式（Ｉｃ）の化合物であり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ９が、メチルを表すことができる、式（Ｉｃ）の化合物であり得る。
さらなる実施形態において、本出願は、下記の表１に定義される化合物１～１４０から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。さらに別の実施形態において、本出願は、下記の表１に定義される化合物１０２～１２６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。表１はまた、下記の実施例の欄に含まれる実施例１Ａまたは実施例１Ｂのいずれかに対応する、化合物を製造するために使用され得る、合成方法への参照を含む。
表１：化合物１～１４０
Figure 2023543254000015
Figure 2023543254000016
Figure 2023543254000017
Figure 2023543254000018
Figure 2023543254000019
Figure 2023543254000020
Figure 2023543254000021
Figure 2023543254000022
Figure 2023543254000023
Figure 2023543254000024
Figure 2023543254000025
Figure 2023543254000026
Figure 2023543254000027
Figure 2023543254000028
Figure 2023543254000029
Figure 2023543254000030
Figure 2023543254000031
Figure 2023543254000032
Figure 2023543254000033
Figure 2023543254000034
Figure 2023543254000035
Figure 2023543254000036
方法、使用、製剤および投与
本明細書において、「有効量」との用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」との用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、または副作用の、治療、治癒、予防または改善、あるいは、疾患または障害の進行度の減少をもたらす、量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。
本明細書において、「治療」、「治療する」、および「治療すること」との用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはそれらの１つ以上の症状を、反転させる、緩和する、発症を遅らせる、またはその進行を抑制することを意味する。いくつかの実施形態において、治療は、１つ以上の症状が発生した後に行われ得る。他の実施形態において、治療は、症状がなくても行うことができる。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）、感受性のある個体に施され得る。再発を予防または遅らせるためなど、症状が治まった後も治療を継続することができる。
本明細書において、「ｃＧＡＳ阻害剤」との用語は、サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼを阻害する化合物を意味する。
本明細書において、「患者または対象」との用語は、哺乳動物を意味する。したがって、対象とは、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象は、ヒトである。対象がヒトである場合、対象は患者であっても健常者であってもよい。
いくつかの実施形態において、疾患または病気は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患であり得る。
特定の実施形態において、本明細書は、本明細書の化合物を、それを必要としている特定された対象に投与することを含む、対象における（本明細書に記載の）障害を治療する方法を提供する。上記の障害の治療を必要とする患者の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。本方法によって治療することができる上記の障害を発症するリスクがある患者を特定するための特定の方法は、対象患者における、家族歴、およびその疾患状態の発症に関連する危険因子の存在など、医学分野で認識されている。当業者は、例えば、臨床試験、身体検査および病歴／家族歴を使用することによって、そのような患者の候補を容易に特定することができる。
別の実施形態によれば、本明細書は、本明細書の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を使用して、ｃＧＡＳを阻害する方法を提供する。特定の実施形態において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために、製剤化される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、患者への経口投与のために、製剤化される。
いくつかの実施形態において、本明細書で定義される治療有効量の化合物は、患者に単独で、または、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと混合して、投与することができる。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」との表現およびそれと同等の表現は、それが製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本開示の組成物に使用できる薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、これに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経膣で、またはインプラントリザーバーを介して、投与することができる。本明細書において、「非経口」との用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。他の投与様式には、皮内または経皮投与も含まれる。
経口投与のための液体剤形としては、これに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物など、を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含み得る。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って、製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒による、無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３－ブタンジオール溶液、であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
提供された化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって行うことができる。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それはまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって行われる。注射可能なデポ（ｄｅｐｏｔ）形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって調製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。
他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸無水物が挙げられる。デポ注射製剤もまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによって製造される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、座薬であり、これは、本明細書の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または、周囲温度では固体であるが体温では液体となって直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する座薬用ワックスなどの、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって、製造することができる。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカのスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など、と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術でよく知られた他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、製造することができる。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみに、または優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包摂組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
提供される化合物は、上記のように、１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および、医薬品製剤技術でよく知られた他のコーティングなどのコーティングおよびシェルによって製造することができる。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常のプラクティスのように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤、および、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠補助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。それらは任意に乳白剤を含んでもよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみに、または優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用できる包摂組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本明細書の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて必要な保存剤または緩衝剤と、混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本明細書の範囲内にあると考えられる。さらに、本明細書は、体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を意図している。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって製造することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させるためにも使用できる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、制御することができる。
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の分野でよく知られた技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として、製造することができる。
本明細書で提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化することができる。このような製剤は、食物と共に、または食物なしで投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化するものである。提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように、製剤化され得る。
特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重症度を含む、さまざまな要因に依存することも理解されるべきである。組成物中の提供される化合物の量も、組成物中の特定の化合物に依存する。
本明細書に記載の化合物または組成物は、本明細書で意図される障害または疾患を治療し、またはその重症度を軽減するのに有効な量および投与経路を使用して、投与することができる。必要な正確な量は、対象の種、年齢、および一般状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象ごとに異なる。提供される化合物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、好ましくは単位投与剤形に製剤化される。本明細書において、「単位剤形」との表現は、治療される患者に適した薬剤における物理的に区別される単位を意味する。しかしながら、本開示の化合物および組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および、医療分野でよく知られている同様の要因を含む、さまざまな要因に依存する。
本開示の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口、経腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤による）、口腔内、経口または経鼻スプレーなどとして、投与することができる。特定の実施形態において、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり、対象の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、経口または非経口で、１日に１回または複数回、投与することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の１つまたは複数の化合物の組成物は、追加の治療剤と組み合わせられ得る。
提供される化合物は、単独で、または１つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、決められた組み合わせの形態をとるか、または、提供される化合物および１つ以上の他の治療用化合物の投与が、交互に行われるか、互いに独立して投与され、あるいは、所定の組み合わせと１つ以上の他の治療用化合物が併用投与される。提供される化合物は、別途またはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはそれらの組み合わせと組み合わせて、特に腫瘍療法のために、投与することができる。上記のように、他の治療戦略との関連での補助療法と同様に、長期療法も同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、または、例えばリスクのある患者の化学予防治療である。
そのような追加の薬剤は、複数回投薬計画の一部として、提供された化合物を含む組成物とは別に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で提供される化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であってもよい。複数回投与計画の一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いにある時間範囲内に、通常は互いに５時間以内に、提供され得る。
対象の状態が改善すると、必要に応じて、本明細書の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量を投与することができる。その後、症状に応じて、投与量または投与頻度、あるいはその両方を、症状が所望のレベルまで緩和されたときに改善された状態が維持されるレベルまで減らすことができ、治療は中止されるべきである。しかしながら、対象は、疾患の症状が再発した場合、長期的に断続的な治療を必要とする場合がある。
しかしながら、本明細書の化合物および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者に対する特定の抑制用量は、治療される障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用する特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および、医療分野でよく知られている同様の要因を含む、さまざまな要因に依存する。
単回または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の１日の総抑制用量は、例えば、０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の量であり得、通常は、０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回投与組成物は、そのような量またはその複数分割量を含有して、一日の投与量を構成することができる。一実施形態において、本明細書による治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者に、本明細書の化合物を、１日あたり約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、単回または複数回、投与することを含む。
本明細書において、「組み合わせ」、「組み合わされた」との用語、およびそれに関連する用語は、本明細書による治療剤の同時または逐次の投与を意味する。例えば、提供される化合物は、別の治療剤と同時に、または別々の単位剤形で連続して、あるいは、単一の単位剤形で一緒に、投与され得る。したがって、本明細書の実施形態は、本明細書の方法で使用するための、提供される化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
提供される化合物および追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）は、単一の剤形を生成するために、担体材料と組み合わせることができ、その両方の量は、治療されるホストおよび特定の投与様式に応じて変化する。好ましくは、組成物は、提供される化合物を０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で投与できるように、製剤化される。
追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤と提供される化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを用いた単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。そのような組成物では、０．０１～１，０００ｇ／ｋｇ体重／日の用量の追加の治療剤を投与することができる。
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、治療活性剤としてその薬剤のみを含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲である。
別の態様では、本明細書は、本明細書の式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記載された反応のいずれかまたは組み合わせを用いて、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を製造する方法である。この方法は、本明細書に記載の１つ以上の中間体または化学試薬の使用を含み得る。
本明細書における可変基の定義における化学基の列挙のリストには、任意の単一の基または列挙された基の組み合わせとしてその可変基の定義に含まれる。本明細書における可変基についての実施形態の説明は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、実施形態を含む。本明細書における実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、実施形態を含む。
本明細書の以下に示す実施例は、特定の例示的な化合物について得られた合成および実験結果を提供する。特に断りのない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、反応条件、濃度、特性、安定性などを表す全ての数字は、すべての場合において「約」との用語によって修飾されていると理解されるべきである。少なくとも、各数値パラメーターは、報告された有効桁数を考慮し、通常の四捨五入の手法を適用して、解釈するべきである。したがって、特に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、得ようとする特性に応じて変化する可能性がある近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示す数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値には、実験、試験測定、統計分析などの変動に起因する特定の誤差が本質的に含まれている。
以下は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても、前述の開示の限定ではないと解釈されるべきである。当業者は、反応物および反応条件と手法の両方に関して、手順からの適切な変更を即座に認識するであろう。場合によっては、出発物質または中間体は、商業的に入手可能であり得る。
実施例１：例示の化合物の化学合成
一般的スキーム：
Figure 2023543254000037
本明細書において、下記の略語は、下記の意味を有し得る。
Figure 2023543254000038
実施例１Ａ
Figure 2023543254000039
ステップ１
（２，３－ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１：１）（１．００当量、１４００ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、および、ｒａｃ－（２Ｒ）－２－メチルピペリジン－４－オン塩酸塩（１．００当量、９６２ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、硫酸（１０．０当量、３．６ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波により、１００℃で８時間、撹拌した。揮発物を圧力下で除去した。０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、位置異性体およびエナンチオマーの混合物である目的の生成物を得た。
ステップ２
ｒａｃ－６，７－ジクロロ－３－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールとｒａｃ－６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（１．００当量、３８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物、および２－メトキシ酢酸（２．００当量、０．０２１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ溶液を、ＤＩＰＥＡ（３．００当量、０．６８ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．１０当量、５４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間、撹拌した。０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、目的の生成物を得た。
実施例１Ｂ
Figure 2023543254000040
ステップ１
２，３－ジクロロニトロベンゼン（２．００ｇ、１０．４１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮＢＳ（２．２２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＨ２ＳＯ４（１５．００ｍＬ）の懸濁液を、油浴中、６０℃で４時間、撹拌した。次いで、２００ｍＬの水／氷を添加して反応をクエンチし、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機層を１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムに供して、１．４７ｇ（５２．０９％）の５－ブロモ－１，２－ジクロロ－３－ニトロベンゼンを、淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０／２７２／２７４。
ステップ２
５－ブロモ－１，２－ジクロロ－３－ニトロベンゼン（２．００ｇ、７．３８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＦｅ（１．６５ｇ、２９．５３２ｍｍｏｌ、４．００当量）のＡｃＯＨ（１５．００ｍＬ）溶液を、８０℃で１．５時間、撹拌した。室温で水（５０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２，３－ジクロロアニリン（１．６２２８ｇ、９１．２４％）を、粗黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０／２４２／２４４。
ステップ３
５－ブロモ－２，３－ジクロロアニリン（１．００ｇ、４．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ＨＣｌ（３．００ｍＬ、１２Ｍ）、およびＮａＮＯ２（６６１．００ｍｇ、９．５８０ｍｍｏｌ、２．３１当量）を加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、０℃で４時間、撹拌し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．７１ｇ、１２．０１０ｍｍｏｌ、２．８９当量）のＨＣｌ（３．００ｍＬ、１２Ｍ）溶液を加えた。得られた溶液を、０℃でさらに１２時間反応させた。固体を濾過により収集し、３×１０ｍＬのＥＡで洗浄した。これにより、１．２ｇの（５－ブロモ－２，３－ジクロロフェニル）ヒドラジンを、淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５／２５７／２５９。
ステップ４
（５－ブロモ－２，３－ジクロロフェニル）ヒドラジン（４００．００ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６８０．０ｍｇ、３．１９３ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（１．５４ｇ、１５．７０２ｍｍｏｌ、１０．０５当量）を加え、溶液を、油浴中、１１０℃で１２時間、撹拌した。５ｍＬの水を添加して反応をクエンチし、次いで、溶液のｐＨ値をＮａＯＨ（１０ｍｏｌ／Ｌ）で７に調整した。得られた溶液を、酢酸エチル５×１０ｍＬで抽出し、水層を合わせ、真空下で濃縮し、次いで、粗生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８逆相により精製して、（Ｒ）－９－ブロモ－６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドールを、淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３／３３５／３３７。
ステップ５
（Ｒ）－９－ブロモ－６，７－ジクロロ－１－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール（３７０．００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ懸濁液に、ＮＥｔ３（２２２．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および２－メトキシアセチルクロリド（１４３．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮して、（Ｒ）－１－（９－ブロモ－６，７－ジクロロ－１－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イル）－２－メトキシエタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５／４０７。
ステップ６
（Ｒ）－１－（９－ブロモ－６，７－ジクロロ－１－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イル）－２－メトキシエタン－１－オン（３２０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．００ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、キサントホス（５５．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＴＭＳＯＫ（２．５当量）、および、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４０９．８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の懸濁液を、油浴中、８０℃で６時間、撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－（６，７－ジクロロ－１－メチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イル）－２－メトキシエタン－１－オン、および、（Ｒ）－１－（６，７－ジクロロ－３－メチル－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］インドール－２－イル）－２－メトキシエタン－１－オンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７／４０９。
実施例２：生物学的活性－ｈ－ｃＧＡＳキナーゼ－Ｇｌｏアッセイ
本開示の特定の化合物について、Ｌａｍａらの“Development of human cGAS-specific small-molecule inhibitors for repression of dsDNA-triggered interferon expression”, Nature Communications 10, Article number: 2261 (2019)に報告された方法を用い、表２に示すようにいくつかの条件を少し変更して、そのｈ－ｃＧＡＳ阻害活性について試験した。ＩＣ５０値として表されるアッセイの結果を、表３に報告する。
表２：アッセイ条件の概要
Figure 2023543254000041
表３：アッセイ結果
Figure 2023543254000042
Figure 2023543254000043
Figure 2023543254000044
Figure 2023543254000045
本発明は、１つ以上の実施態様に関して例示および説明されいるが、当業者であれば、本明細書を読んで理解することにより、均等な変更および修正を生じさせるであろう。さらに、本発明の特定の特徴は、いくつかの実施態様のうちの１つのみに関して開示されているかもしれないが、そのような特徴は、所与のまたは特定の適用のために、望まれ有利であり得るように、他の実施態様の１つ以上の他の特徴と組み合わせることができる。
したがって、本明細書に記載された実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で参照されている刊行物、文書、特許、特許出願、または刊行物は、すべての目的のためにそれぞれ全体が参照により組み込まれていると解釈されるべきである。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023543254000046
     （Ｉ）
    ［式中、
    ・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルケニル、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、飽和または部分不飽和である非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換のまたは置換された４～１０員のヘテロアリール、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または－ＣＨＲ１４Ｒ１５を表し、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素とは異なり；
    ・Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは水素とは異なり、あるいは、
    Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；
    ・ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルを表し；
    ・Ｒ９は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１０は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１１は、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１２は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１３は、直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１４は、Ｈ、または直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    ・Ｒ１５は、非置換のまたは置換されたＣ６アリール、非置換のまたは置換されたＣ３－Ｃ６シクロアルキル、または非置換のまたは置換された５～６員のヘテロシクロアルキルであり；
    ここで、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ（＝Ｏ）、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、およびピラゾリルからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  2. 化合物が、式（Ｉａ）：
    Figure 2023543254000047
     （Ｉａ）
    または、（Ｉｂ）：
    Figure 2023543254000048
     （Ｉｂ）
    で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  3. 化合物が、式（Ｉａ）の化合物である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  4. Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素とは異なる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、非置換のまたは置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシ、非置換のまたは置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、または非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ６アルキルを表し、ここで、アルキル、アルコキシ、またはアルケニル基は、置換されている場合、これらの基は、独立して、１～３個のハロゲン原子で置換されている、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲン、ＣＮ、非置換のＣ１－Ｃ２アルコキシ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルコキシ、非置換のＣ１－Ｃ２アルキル、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、または非置換のＣ２－Ｃ３アルケニルを表す、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲンまたはメチルを表す、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が、両方ともハロゲンを表す、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を表し、ここで、Ｒ１０およびＲ１２が、水素を表し、Ｒ１１およびＲ１３が、－ＣＨ３、非置換のＣ１－Ｃ３アルコキシ、非置換のＣ２－Ｃ３アルケニル、非置換のＣ１－Ｃ３アルキルを表すか、または、ハロゲン、メトキシ、ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２から選択される１～３個の基で置換されたＣ１－Ｃ３アルキルを表し、
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023543254000049
     である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ）２、－ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３を表し、ここで、Ｒ１０およびＲ１２は、水素を表し、Ｒ１１およびＲ１３は、－ＣＨ３を表し、
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023543254000050
     である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、水素、または
    Figure 2023543254000051
     を表す、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、またはメチルを表し、Ｒ３が、水素を表す、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒが、水素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、Ｈ、非置換のまたは置換された直鎖または分岐のＣ１－Ｃ３アルキル、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、水素とは異なり；または、Ｒ５とＲ８が、一緒に繋がってＣ５－Ｃ６シクロアルキルを形成し；そして、Ｃ１－Ｃ３アルキルが置換されている場合、置換基は、ハロゲンである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、水素とは異なり；または、Ｒ５およびＲ８が、一緒に繋がってＣ６シクロアルキルを形成し、Ｒ４が、水素を表す、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが－ＣＨ３である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ’が、水素を表す、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ９が、水素、またはメチルを表す、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ９が、水素を表す、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ９が、メチルを表す、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 化合物が、式（Ｉｃ）：
    Figure 2023543254000052
     （Ｉｃ）
    で示される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  22. Ｒ１およびＲ２が、請求項４～８のいずれか１項で定義されたとおりである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、請求項９～１１のいずれか１項で定義されたとおりである、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１およびＲ２が、独立して、ハロゲン、またはメチルを表し、Ｒ３が、水素を表す、請求項２１に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、ハロゲンを表し、Ｒ２が、ハロゲン、またはメチルを表し、Ｒ３が、水素を表す、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が、独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、または－ＣＨ２Ｐｈを表し、ここで、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、水素とは異なり；または、Ｒ５とＲ８は、一緒に繋がってＣ６シクロアルキルを形成し、Ｒ４が、水素を表す、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ９が、水素、またはメチルを表す、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ９が、メチルを表す、請求項２１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 表１に記載の化合物１～１４０から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  30. 表１に記載の化合物１０２～１２６から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ。
  31. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
  32. ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気の治療のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  33. 疾患または病気が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患である、請求項３２に記載の使用。
  34. ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気の治療のための医薬の製造における、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  35. 疾患または病気が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患である、請求項３４に記載の使用。
  36. エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される疾患または病気の治療のための、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  37. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ｃＧＡＳ阻害剤が適応される疾患または病気を治療する方法。
  38. 疾患または病気が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患である、請求項３７に記載の方法。
  39. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、加齢黄斑変性症、心筋梗塞、急性膵炎、虚血性脳卒中、散発性大動脈瘤および解離、慢性肺疾患、炎症性腸疾患、パーキンソン病、外傷性脳損傷、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの、自己炎症または自己免疫疾患から選択される疾患または病気の治療方法であって、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
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