CN100396658C - 苯氧布洛芬钙的清洁生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯氧布洛芬钙的清洁生产方法，包括将间苯氧基苯乙醇在吡啶和溶剂中与氯化亚砜反应得到间苯氧基氯苄、将间苯氧基氯苄和氰化钠在相转移催化剂存在下反应得到间苯氧基苯乙氰、将间苯氧基苯乙氰与碳酸二甲酯在乙醇钠存在的条件下反应得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯、将间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯和液碱反应得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠、将间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠和氯化钙、乙醇在络合剂EDTA存在的条件下，反应得到苯氧布洛芬钙。本发明合成方便，易操作，无污染，产品得率高。
Description
技术领域：
本发明涉及一种络合物的生产方法。
背景技术：
苯氧布洛芬钙又名菲落诺洛芬钙是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风性关节炎和血管性头痛及其他疼痛的一种重要的原料药。其合成方法国内外报道较多，以合成农药拟除虫菊酯的中间体3-苯氧基甲苯为起始原料，经过溴代、氰化、水解得到3-苯氧基苯乙酸，在相转移催化剂TEBAC，PEG-400的存在下用硫酸二甲酯进行单甲基化，再成盐得到标题化合物。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种合成方便、无污染的苯氧布洛芬钙的清洁生产方法。
本发明的技术解决方案是：
一种苯氧布洛芬钙的清洁生产方法，其特征是：依次包括下列步骤：
①将间苯氧基苯乙醇在吡啶和溶剂中与氯化亚砜反应，得到间苯氧基氯苄，反应式：
②将间苯氧基氯苄和氰化钠在相转移催化剂存在下，反应得到间苯氧基苯乙腈，反应式为：
③将间苯氧基苯乙腈与碳酸二甲酯在乙醇钠存在的条件下，反应得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯，反应式为：
④将间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯和氢氧化钠溶液反应，得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠，反应式为：
⑤将间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠和氯化钙、乙醇在络合剂EDTA存在的条件下，反应得到苯氧布洛芬钙，反应式为：
步骤①中溶剂采用氯仿。步骤②中相催化剂采用相催化剂TEBA。
本发明合成方便，易操作，无污染，产品得率高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例：
在干净无水的烧瓶中加入180克的间苯氧基苯乙醇，60克(或30克、120克)的吡啶和2550毫升(或600ml、1800ml、3000ml)的氯仿，搅拌下降温到20℃以下，慢慢滴加1800克(或150克、300克)的氯化亚砜，加完后升温到回流并保持回流2小时左右，用水吸收放出的大量尾气。反应结束后，加入水洗涤分层，分出的氯仿层再用300毫升的水洗三次，氯仿层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到含量98.5％间苯氧基氯苄，收率93.4％
在干净的烧瓶中加入140克的间苯氧基氯苄，和5克(或2克、10克)相转移催化剂TEBA，搅拌下加入180克(或120克、300克)25％的氰化钠溶液，加完后慢慢升温到回流，并保持到反应结束，用层析的方法分析，反应结束后再加入少量的水，分层，水层用100毫升的氯仿提取三次，合并三次的提取液和油层，用水洗后，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，收集191℃/3mmHg后的馏分，得含量98.5％间苯氧基苯乙腈，收率85％。
在干净无水的烧瓶中加入33.6克的间苯氧基苯乙腈，再加入24克(或10克、50克)固体乙醇钠，和66克(或30克、120克)的碳酸二甲酯，加热搅拌升温到90-95℃，反应3小时后取样分析，反应完全后再加入25克(或15克、50克)的碳酸二甲酯和催化剂乙醇钠，继续在该温度下反应40小时，反应结束后加300克的水，用盐酸调PH到1，分层，水层用100毫升的氯仿提取三次，合并油层和提取液，蒸去溶剂后，收集165℃/4.5mmHg馏分，含量大于96％，收率75％
在干净的烧瓶中加入30克的间苯氧基-α-甲基-α-氰基苯乙酸甲酯125克(或50克、200克、250克)氢氧化钠溶液和60克(或30克、100克、120克)的蒸馏水，加热到回流，回流反应60小时，反应结束后冷却到室温并加水100克，盐酸酸化PH到1，100毫升的氯仿提取三次，合并提取液，酸化分层，水层用氯仿提取后；酸化分层后，再用氯仿提取，碱化分层得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠盐的水溶液。
将间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠盐的水溶液用活性炭脱色后，加入100克的乙醇，搅拌下加入少量的催化剂EDTA，搅拌后加入242克(或150克、500克)的氯化钙的水溶液，在50-60℃下搅拌3小时，并回流1小时，冷到室温，过滤，水洗后得到白色固体产品，收率65％。
Claims (3)
1.一种苯氧布洛芬钙的清洁生产方法，其特征是：依次包括下列步骤：
①将间苯氧基苯乙醇在吡啶和溶剂中与氯化亚砜反应，得到间苯氧基氯苄，反应式：
②将间苯氧基氯苄和氰化钠在相转移催化剂存在下，反应得到间苯氧基苯乙腈，反应式为：
③将间苯氧基苯乙腈与碳酸二甲酯在乙醇钠存在的条件下，反应得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯，反应式为：
④将间苯氧基-α-甲基苯乙酸甲酯和氢氧化钠溶液反应，得到间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠，反应式为：
⑤将间苯氧基-α-甲基苯乙酸钠和氯化钙、乙醇在络合剂EDTA存在的条件下，反应得到苯氧布洛芬钙，反应式为：
2.根据权利要求1所述的苯氧布洛芬钙的清洁生产方法，其特征是：步骤①中溶剂采用氯仿。
3.根据权利要求1或2所述的苯氧布洛芬钙的清洁生产方法，其特征是：步骤②中相催化剂采用相催化剂TEBA。
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| 中国医药工业杂志. 陈芬儿等人，195-197，非诺洛芬钙的重排合成工艺研究. 1996 * |
| 淮海工学院学报. 王学勤等人，31-34，苯氧布洛芬钙的合成. 1999 中国医药工业杂志. 陈芬儿等人，195-197，非诺洛芬钙的重排合成工艺研究. 1996 |
| 淮海工学院学报. 王学勤等人，31-34，苯氧布洛芬钙的合成. 1999 * |
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