CN109111353B - 一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法，以4‑甲酰基苯酚钠溶液和丙酮为原料，以水为溶剂，于微反应器内进行连续化的醛酮缩合反应，得到4‑(3‑氧代‑1‑丁烯)苯酚钠盐的水溶液；该中间体溶液不经过分离，加入催化剂后，在带有推进式螺旋桨的管式反应器内，继续与氢气进行反应，选择性还原烯烃，得到覆盆子酮钠盐的水溶液，再经过中和、结晶等后处理操作，得到覆盆子酮；本发明合成过程中只用到水为溶剂，提高了催化剂分离的安全性，产物选择性高达99％，过度还原而生成的覆盆子醇不足0.2％；本发明反应系统无放大效应，具有连续反应稳定性好的特点，操作简便、生产周期短、生产工艺简单、污染少能耗低等优点，适合于工业化生产。

Description

一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法。

背景技术

覆盆子酮，又名悬钩子酮，化学名为4-(4-羟基苯基)-2-丁酮，是覆盆子果中天然存在的一种物质，为白色针状结晶或粒状固体，呈覆盆子香气和水果香甜味，不溶于水和石油醚，溶于乙醇、乙醚和挥发性油。覆盆子酮可以提炼成为香料，是一种既可用于食品又能用于化妆品的香料，其用途主要集中于食品定香剂、修饰剂、调制化妆品。近年来，研究发现覆盆子酮具有良好的减肥和降血脂功效，在减肥和降脂类保健产品中用量大增，具有很好的市场前景。

覆盆子酮的来源主要有植物提取和化学合成两类方法，常以化学合成为主。

在CN103553893中，报道了一种从覆盆子果中提取覆盆子酮的方法，采用乙醇作为提取液，进行多次提取后，再经脱色、大孔树脂柱吸附、乙醇洗脱、浓缩、喷雾干燥等操作，得到产品。由于植物中覆盆子酮含量极低，天然覆盆子酮来源有限，该方案生产成本高，不适合大规模工业化生产。

在CN102584554中，报道了一种在酸性离子液体中，以苯酚和丁烯酮为原料制备覆盆子酮的方法。该方法的转化率和收率较低(35～65％)，且离子液体的回收较为困难，也不适合于工业化生产。

在CN104355977以及CN104496778等文献中，报道了以苯酚和丁酮醇为原料，在固载酸碱催化剂或稀土及杂多酸催化剂存在下，合成覆盆子酮的方法。这类方法目前在工业上应用较多，但其催化剂制备较为复杂，且催化剂分离套用及产品纯化操作较为繁琐，产生的酸碱废弃物量很大，生产成本也相对较高。

在CN101717328以及CN104193607等文献中，报道了以大茴香醛为原料，经与丙酮缩合、还原，得到茴香基丙酮，再经氢溴酸脱甲基得到覆盆子酮的方法。在脱甲基反应中，在酸性条件下，覆盆子酮的羰基邻位活泼氢会进一步与反应体系中的酮羰基进行缩合副反应，导致形成多种难以分离的聚合物杂质，分离纯化困难，收率和纯度均不理想。

在CN1036455及CN1235854等文献中，报道了以对羟基苯甲醛和过量的丙酮在碱液中合成对羟基苯丁烯酮钠，中间体经酸中和分离后，再以乙醇为溶剂，采用镍催化剂进行选择性还原制备覆盆子酮的方法。该方案与其它方案相比，原子经济性较好，在工业上也有应用，但采用镍催化剂在乙醇溶剂中进行反应，极易发生羰基进一步还原反应，生成副产物覆盆子醇，因此通常需要采用蒸馏甚至精馏进行提纯后，再重结晶精制得到产物，分离纯化操作复杂，收率不高。此外，镍催化剂和醇类溶剂进行分离的时候，极易着火甚至爆炸，安全风险较大。

因此，如果能够在原本较为成熟的工艺路线基础上，克服烯烃和羰基还原选择性的问题，提高工艺的安全性，在大批量获得质量更好的产品同时，实现覆盆子酮的连续化生产，将对香料及化工产业的发展有极大的推动作用。

微反应技术作为一项新兴的有机合成技术，是用建立在连续流动基础上的微通道反应器替代传统间歇式反应器，从而快速的实现高选择性化学反应，减少因过度反应或局部传热或传质不均匀而生成的杂质。由于微反应器内工艺流体的通道尺寸非常小，相对于常规管式反应器而言，其比表面积体积比非常大，因此具有很高的混合效率、更好的换热能力和可控的停留时间分布，对于瞬时反应放热量大、易发生过度反应或存在放大效应的危险反应有很大的应用价值。

相比于传统的釜式间歇性反应，连续化微反应技术有以下特点：1、无放大效应，可从实验室直接转移至车间，通过多管道并联而实现规模化生产；2、工艺参数可精确调控，易于实现反应温度、停留时间、物料比例的准确控制；3、反应比表面积大，传质混合效率高，物料以精确的比例瞬间均匀混合；4、传热效率高，反应热快速传导至换热介质，可保证生产过程的安全性；5、反应结果重复性好，产品质量稳定，易于实现计算机自动化控制，操作简便。因此，微反应技术在烃类催化氧化、催化偶联、高放热危险反应等领域进行了很多研究。

为解决传统工艺存在的问题，在以对羟基苯甲醛和丙酮为原料，经缩合、还原反应合成覆盆子酮工艺的基础上，借助微反应技术的优点，克服釜式反应器的不足，开发微反应器内连续化制备覆盆子酮的技术，可简化工艺、提高反应选择性，达到清洁生产、降低合成成本和减少污染排放的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法，覆盆子酮反应装置运用了一种利用微反应技术，在微反应器和管道反应器中连续化制备覆盆子酮的方法。该方法安全高效，操作简便，收率和化学选择性高，污染物排放少，生产成本较低，适合于工业化生产。

为实现上述目的，本发明是通过下列技术方案实现的：

一种连续化制备覆盆子酮的反应装置，至少包括

反应釜一，该反应釜一的釜盖上端两侧分别设置有加料管一和加料管二；

微通道反应器，所述微通道反应器包括壳体和设置于所述壳体内的螺旋式微通道，所述壳体的一端为出口，所述壳体的另一端为进口，所述反应釜一和所述反应釜一之间设置有混合器，所述混合器一上设置有加料管；

反应釜二，所述反应釜二的釜盖上设置有加料口；

后处理反应釜，所述后处理反应釜与所述反应釜之间依次设置有混合器二和管道反应器，所述管道反应器包括外壳和内管，所述内管的纵向上设置有传动轴，所述传动轴的纵向设置有若干搅拌桨。

所述混合器二的一侧设置有氢气进口。

优选的，所述反应釜一的管道内壁有刺形凸起。

一种覆盘子酮的连续化制备方法，包括下述制备过程如下：

1)以对羟基苯甲醛为起始原料，加入到氢氧化钠水溶液中，在反应釜一1中混合均匀后，配制成4-甲酰基苯酚钠盐水溶液；通过计量泵将4-甲酰基苯酚钠盐水溶液与丙酮分别加入所述的微通道反应器内进行缩合反应，收集缩合反应液得到4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液；

2)4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液不经分离纯化，与催化剂在反应釜二中预先混合后，经计量泵注入带有推进式混合器的所述管式反应器中，与氢气进行还原反应，高选择性的得到覆盆子酮钠盐水溶液；

3)覆盆子酮钠盐水溶液经过滤分离催化剂，回收的催化剂可直接套用，滤液加入盐酸中和，再经离心分离，得到覆盆子酮粗品，用有机溶剂与水的混合溶剂体系重结晶，得到高纯度的覆盆子酮；

合成路线图如下：

优选的，所述步骤1)中，所述的所述氢氧化钠水溶液浓度为5％～50％，所述对羟基苯甲醛、氢氧化钠、丙酮的投料物质的量之比为1：1.0～3.0：1.0～5.0，反应温度为0～80℃。

优选的，所述在步骤1)中，所述4-甲酰基苯酚钠盐水溶液和丙酮，分别通过计量泵注入Y-型或T-型混合器，在混合器内经充分混合后，进入微反应器进行反应。

优选的，在步骤1)中，所述微通道反应器内径为0.1～50毫米，所述微通道反应器的长度为0.5～10米，反应液流经微通道的时间为30～150秒，反应液在反应器内的流速为1.0～5.0米/分钟。

优选的，所述催化剂为雷尼镍或者钯碳。

优选的，所述4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐与催化剂的物质的量的比例为20～3000：1，所述的反应温度为0～50℃。

优选的，在步骤2)中，所述管道反应器内径为5～150毫米，所述管道反应器长度为0.4～6米，反应液流经管道时间为120～300秒，反应液在反应器内的流速为0.2～1.0米/分钟。

优选的，所述步骤3)中，所述重结晶用有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或任意几种。

本发明的覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法与现有技术相比，具有下述有益效果：

1、本发明的覆盆子酮连续化制备方法，采用微反应器和管式反应器串联，合成过程以水为溶剂，分别完成醛酮缩合及烯烃还原反应，中间体4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐不需要中和分离，在水溶液中进行催化剂的分离，安全可控，操作简便；

2、由于微反应器传热效果好，混合均匀性强，大大缩短了反应时间，由传统釜式间歇性反应的2～4小时可缩短至3～5分钟；由于管道反应器反应时间短，且返混比例小，避免了反应产物进一步发生副反应而生成杂质，使得产物选择性高达99％，过度还原而生成的覆盆子醇不足0.2％；

3、该反应系统由不锈钢材料制备，制作简便，生产过程无放大效应，可以通过多级并联实现多倍放大，具有连续反应稳定性好的特点，操作简便、生产周期短、生产工艺简单、污染少能耗低等优点，适合于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例中提供的覆盆子酮反应装置的结构示意图。

附图标记说明：1-反应釜一，11-加料管一，12-加料管二，2-微通道反应器，21-壳体，22-螺旋式微通道，23-出口，24-进口，3-混合器一，31-加料管，4-反应釜二，41-加料口，6-后处理反应釜，51-氢气进口，5-混合器二，7-管道反应器，71-外壳，72-内管，73-传动轴，74-搅拌桨，75-导热介质出口，76-导热介质进口，77-流入口，78-流出口。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合附图和最佳实施例对本发明作进一步说明：

如图1所示，一种连续化制备覆盆子酮的反应装置，至少包括反应釜一1，该反应釜一1的釜盖上端两侧分别设置有加料管一11和加料管二12；微通道反应器2，所述微通道反应器2包括壳体21和设置于所述壳体内的螺旋式微通道22，所述壳体的一端为出口23，所述壳体的另一端为进口24，所述反应釜一1和所述反应釜一2之间设置有混合器3，所述混合器一3上设置有加料管31；反应釜二4，所述反应釜二4的釜盖上设置有加料口41；后处理反应釜6，所述后处理反应釜6与所述反应釜4之间依次设置有混合器二6和管道反应器7，所述管道反应器7包括外壳71和内管72，所述内管72的纵向上设置有传动轴73，所述传动轴73的纵向设置有若干搅拌桨74。

作为进一步的改进，所述混合器二5的一侧设置有氢气进口51。

作为进一步的改进，所述反应釜一1的管道内壁有刺形凸起。

一种覆盘子酮的连续化制备方法，包括下述制备过程：

1)以对羟基苯甲醛为起始原料，加入到氢氧化钠水溶液中，在反应釜一1中混合均匀后，配制成4-甲酰基苯酚钠盐水溶液；通过计量泵将4-甲酰基苯酚钠盐水溶液与丙酮分别加入所述的微通道反应器2内进行缩合反应，收集缩合反应液得到4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液；

2)4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液不经分离纯化，与催化剂在反应釜二4中预先混合后，经计量泵注入带有推进式混合器的所述管式反应器7中，与氢气进行还原反应，高选择性的得到覆盆子酮钠盐水溶液；在步骤2)中，所述的管式反应器7长度为0.4～6米，优选为1.5～3米，在管式反应器内，装有连接在轴上的单向推进式搅拌桨，在电机带动下可在管道内转动，防止催化剂沉底，促进气、液、固三相混合。

3)覆盆子酮钠盐水溶液经过滤分离催化剂，回收的催化剂可直接套用，滤液加入盐酸中和，再经离心分离，得到覆盆子酮粗品，用有机溶剂与水的混合溶剂体系重结晶，得到高纯度的覆盆子酮；在步骤3中，反应得到的覆盆子酮钠盐水溶液经液相色谱检测，过度还原生成的覆盆子醇在0.2％以下，覆盆子酮的转化率和选择性均超过99％。

合成路线图如下：

实施例1：

1)4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液的制备

在配料反应釜一1中，加入3.28kg(12.3mol，1.5eq)15％的氢氧化钠溶液，分批加入1.0kg(8.2mol，1.0eq)对羟基苯甲醛，搅拌溶解得到4-甲酰基苯酚钠盐水溶液。在另一个反应釜或者储罐中，加入595g(10.0mol，1.25eq)丙酮，备用。分别用两个经过校准的计量泵将4-甲酰基苯酚钠盐水溶液和丙酮注入到混合器中，4-甲酰基苯酚钠盐水溶液进样速度为32.3ml/min，丙酮的进样速度为6.9ml/min。混合后的反应液以2.0m/min的速度，进入内径为5mm总长度为3m，内壁有刺形凸起的不锈钢微通道反应器2中，控制反应器温度为40～45℃，反应停留时间为90s。在微通道反应器2出口收集流出液，得到4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液，直接进行下一步反应。

2)覆盆子酮钠盐水溶液制备

在反应釜二4中，收集上一步反应好的4-(3-氧代-1-丁烯)苯酚钠盐水溶液4.87kg(8.2mol，1.0eq)，加入微粉型雷尼镍催化剂5g(0.082mol，0.01eq)，充分搅拌混合均匀后，经校准过的计量泵注入到混合器中，进样速度为39.2ml/min，同时以25L/min的速度向混合器中通入氢气。混合后的反应液进入内径为20mm总长度为1.5m的带有推进式混合器的不锈钢管道反应器7中，控制管道反应器7的温度为20～25℃，反应停留时间为225s。在管道反应器7出口收集流出液，得到覆盆子酮钠盐水溶液，直接进行下一步后处理。

3)覆盆子酮的制备

将上一步反应好的覆盆子酮钠盐水溶液4.89kg(8.2mol，1.0eq)经过滤分离催化剂，滤液加30％盐酸调pH＝5～6，离心分离得到覆盆子酮粗品。将覆盆子酮粗品溶于1L热的乙醇，加入2L水降温结晶，离心分离得到1.25kg(7.6mol)覆盆子酮，总收率93％，液相色谱纯度>99.8％，覆盆子醇<0.1％。

以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。

Claims (1)

1.一种覆盆子酮连续化制备方法，其特征在于：

覆盆子酮反应装置，由下述结构组成：

反应釜一（1），该反应釜一（1）的釜盖上端两侧分别设置有加料管一（11）和加料管二（12）；

微通道反应器（2），所述微通道反应器（2）包括壳体（21）和设置于所述壳体内的螺旋式微通道（22），所述壳体的一端为出口（23），所述壳体的另一端为进口（24），所述反应釜一（1）和所述微通道反应器之间设置有混合器（3），所述混合器（3）上设置有加料管（31）；

反应釜二（4），所述反应釜二（4）的釜盖上设置有加料口（41）；

后处理反应釜（6），所述后处理反应釜（6）与所述反应釜二（4）之间依次设置有混合器二（5）和管道反应器（7），所述管道反应器（7）包括外壳（71）和内管（72），所述内管（72）的纵向上设置有传动轴（73），所述传动轴（73）的纵向设置有若干搅拌桨（74）；

所述混合器二（5）的一侧设置有氢气进口（51），所述反应釜一（1）的管道内壁有刺形凸起；

在覆盆子酮反应装置中制备覆盆子酮，包括下述制备过程：

1）以对羟基苯甲醛为起始原料，加入到氢氧化钠水溶液中，在反应釜一（1）中混合均匀后，配制成4-甲酰基苯酚钠盐水溶液；通过计量泵将4-甲酰基苯酚钠盐水溶液与丙酮分别加入所述的微通道反应器（2）内进行缩合反应，收集缩合反应液得到4-(3-氧代-1-丁烯）苯酚钠盐水溶液；

2）4-(3-氧代-1-丁烯）苯酚钠盐水溶液不经分离纯化，与催化剂在反应釜二（4）中预先混合后，经计量泵注入带有推进式混合器的管道反应器（7）中，与氢气进行还原反应，得到覆盆子酮钠盐水溶液；

3）覆盆子酮钠盐水溶液经过滤分离催化剂，回收的催化剂可直接套用，滤液加入盐酸中和，再经离心分离，得到覆盆子酮粗品，用有机溶剂与水的混合溶剂体系重结晶，得到覆盆子酮；

合成路线图如下：

所述步骤1）中，所述氢氧化钠水溶液浓度为5%~50%，所述对羟基苯甲醛、氢氧化钠、丙酮的投料物质的量之比为1：1.0~3.0：1.0~5.0，反应温度为0~80℃；所述在步骤1）中，所述4-甲酰基苯酚钠盐水溶液和丙酮，分别通过计量泵注入Y-型或T-型混合器，在混合器内经充分混合后，进入微通道反应器进行反应；在步骤1）中，所述微通道反应器内径为0.1~50毫米；

所述微通道反应器（2）的长度为0.5~10米，反应液流经微通道的时间为30~150秒，反应液在反应器内的流速为1.0~5.0米/分钟；在步骤2）中，所述催化剂为雷尼镍或者钯碳；在步骤2）中，所述管道反应器（7）内径为5~150毫米，所述管道反应器长度为0.4~6米，反应液流经管道反应器（7）时间为120~300秒，反应液在管道反应器（7）内的流速为0.2~1.0米/分钟；

所述步骤3）中，所述4-(3-氧代-1-丁烯）苯酚钠盐与催化剂的物质的量的比例为20~3000：1，所述的反应温度为0~50℃；所述重结晶用有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或任意几种。

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