CN105732757A - 黄体酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以化合物Ⅱ作为原料，在碱性溶剂中，化合物Ⅱ与含卤氧化剂及二氧化硫发生消除反应得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经钯碳催化选择性氢化、水解反应得到黄体酮，反应式如下。该发明的制备方法新颖，步骤简短，收率高，经济环保，适于工业化生产。

Description

黄体酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物的合成领域，具体涉及一种黄体酮的制备方法。
背景技术
黄体酮是一种甾体孕激素药物和重要的激素药物中间体，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等；口服大剂量也用于黄体酮不足所致的疾患，如经前综合征、排卵停止所致的月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等；阴道给药可替代口服，特别是针对肝病患者；黄体酮还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征。
黄体酮的传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到（参考文献：JournalofChinesePharmaceuticalSciences2007(16)233–235；CN102964415A），其反应通式如下：
。
20世纪90年代末以前，由于中国的劳动力成本低，环保监管不到位，种植黄姜提取皂素的成本低，皂素的价格在20万元/吨以下，但是，现在随着中国劳动力成本和环保成本的增加，目前皂素的价格在80万元/吨以上；另外，由皂素合成各种甾体化合物，一般步骤较长，基本上分子量也大大减小，因此，收率较低，成本较高。
以4AD（4-雄烯二酮）为原料合成黄体酮，一般步骤较短，并且分子量是增加的，因此，收率较高，成本较低。从原子经济学和环保的角度更加科学，4AD路线具有较大的成本和环保优势。
经检索发现，公开号为CN103848879A的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以4-雄烯二酮为原料，首先合成4-雄烯二酮的烯醇醚，然后进行维蒂希反应得到黄体酮，此专利用到相当昂贵的（1-甲氧基乙基）三苯基膦四氟化硼膦盐，此原料市场上不易得到，且成本很高，不利于工业化生产。因此，开发一种适于工业化生产的、以4-雄烯二酮为原料合成黄体酮的方法就显得尤其重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种反应步骤简短、收率高、经济环保的黄体酮的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅱ、碱性溶剂和卤氧化剂混合得到混合液a，向所述混合液a中加入二氧化硫溶液，反应制得化合物Ⅲ；
（2）将所述步骤（1）制得的化合物Ⅲ与钯碳催化剂、溶剂混合得到混合液b，向所述混合液b中通入氢气反应后，再加入稀盐酸，反应制得化合物Ⅰ，即黄体酮；
反应式如下：
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（1）中卤氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、三氯异氰脲酸（TCCA）、二氯海因和二溴海因中的一种或几种。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（1）中卤氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（1）中碱性溶剂为吡啶、吡咯和吡啶衍生物中的一种或几种。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（1）中碱性溶剂为吡啶。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（1）中化合物Ⅱ、卤氧化剂、SO2的摩尔比为1∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（2）中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（2）中溶剂为四氢呋喃。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（2）中钯碳催化剂为1%钯碳、3%钯碳、5%钯碳或10%钯碳。
上述黄体酮的制备方法中，优选的，所述步骤（2）中钯碳催化剂为3%钯碳，化合物Ⅲ与3%钯碳的重量比为1∶0.01～0.1。
进一步地，所述步骤（2）中通入氢气后发生氢化反应，所述氢化反应的温度为25℃～30℃。
进一步地，所述步骤（2）中加入稀盐酸后发生水解反应，所述水解反应的温度为35℃～40℃。
本发明中化合物Ⅱ为合成17a-羟基黄体酮的中间体，起始原料为4-雄烯二酮，可以在市场上购买，也可参考J.Org.Chem.,Vol.44,No.5,1979705制备。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明黄体酮的制备方法从根本上改变了合成路线，采用合成17a-羟基黄体酮的中间体化合物Ⅱ为原料，化合物Ⅱ可以在市场上购买，也可以参考J.Org.Chem.,Vol.44,No.5,1979705（起始原料为4-雄烯二酮）制备，成本低，反应步骤简短，经济环保，收率高，更适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
一种黄体酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）在反应容器中加入吡啶300毫升，N-溴代丁二酰亚胺（NBS）57克，降温至0℃以下，再加入化合物Ⅱ100g，然后慢慢滴加15%的SO2吡啶溶液137g，滴加完毕后，在0℃以下搅拌4小时，点板反应完成。将反应容器中液体倾入5000毫升冰水中，过滤、洗涤、干燥得化合物Ⅲ90.27g，摩尔收率为94.83%。
（2）在另一反应容器中加入四氢呋喃500ml，搅拌，加入3%钯碳1g、化合物Ⅲ100g后，先后通入氮气、氢气置换反应容器中的空气，并继续通入氢气至气球胀大，在30℃反应12小时，点板至氢化反应完全，过滤、洗涤，并将滤液合并。向滤液中加入自来水500ml和质量浓度为30%的浓盐酸10ml，升温至40℃反应3小时，点板至水解反应完全，冷冻至0℃以下，过滤、洗涤、干燥得黄体酮83.86g，摩尔收率为95.06%。
上述制备黄体酮的反应式如下：
。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（1）中NBS和15%的SO2吡啶溶液的用量不同，在本实施例中NBS和15%的SO2吡啶溶液的用量分别为67g和160g，最终得到化合物Ⅲ90.33g，摩尔收率为94.89%。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（1）中NBS和15%的SO2吡啶溶液的用量不同，在本实施例中NBS和15%的SO2吡啶溶液的用量分别为76g和183g，最终得到化合物Ⅲ89.96g，摩尔收率为94.50%。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤（2）中3%钯碳调整为5g，最终得黄体酮84.05g，摩尔收率为95.27%。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤（2）中3%钯碳调整为10g，最终得黄体酮83.15g，摩尔收率为94.25%。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种黄体酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将化合物Ⅱ、碱性溶剂和卤氧化剂混合得到混合液a，向所述混合液a中加入二氧化硫溶液，反应制得化合物Ⅲ；
（2）将所述步骤（1）制得的化合物Ⅲ与钯碳催化剂、溶剂混合得到混合液b，向所述混合液b中通入氢气反应后，再加入稀盐酸，反应制得化合物Ⅰ，即黄体酮；
反应式如下：
。
2.根据权利1所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中卤氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、三氯异氰脲酸、二氯海因和二溴海因中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中卤氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱性溶剂为吡啶、吡咯和吡啶衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中碱性溶剂为吡啶。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物Ⅱ、卤氧化剂、SO2的摩尔比为1∶1.2～1.6∶1.2～1.6。
7.根据权利要求1所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中溶剂为四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中钯碳催化剂为1%钯碳、3%钯碳、5%钯碳或10%钯碳。
10.根据权利要求9所述的黄体酮的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中钯碳催化剂为3%钯碳，化合物Ⅲ与3%钯碳的重量比为1∶0.01～0.1。
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