CN105017363B - 3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸及其甲酯合成的方法，所述方法为以廉价的睾丸素原料，经氯代反应，醚化保护，最后利用格氏加成的方法改造雄甾的17位支链合成3‑酮‑4‑雄烯‑17β羧酸及其甲酯，该发明方法新颖，步骤简短，收率高，经济，环保，适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成方法，特别涉及3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的合成方法。
背景技术
非那雄胺、度他雄胺分别是美国默克公司和葛兰素公司开发研制的良性前列腺增生及脱发的治疗药物，疗效确切，副作用小。其重要中间体3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到(参考文献：Journal of ChinesePharmaceutical Sciences 2007(16)233–235；Fine ChemicalsVol.20.No.50 May 2003 307-309)，其反应通式如下：
在20世纪90年代末以前，由于中国的劳动力成本低，环保监管不到位，种植黄姜提取皂素的成本低，皂素的价格在20万元/吨以下，但是，现在随着中国劳动力成本和环保成本的增加，目前皂素的价格在80万元/吨以上，加之，从皂素往后合成各种甾体化合物，一般步骤较长，基本上分子量是大大减小的，因此，收率较低，成本较高。
因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的方法就显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的合成方法。
为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素(化合物03)与含氯化合物发生氯代反应得化合物04；
(2)在溶剂中，化合物04与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物05；
(3)化合物05与镁发生插入反应得化合物05的格氏试剂，所述化合物05的格氏试剂与二氧化碳发生格氏加成反应，水解后得3-酮-4-雄烯-17β羧酸(化合物01)。
一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素与含氯化合物发生氯代反应得化合物04；
(2)在溶剂中，化合物04与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物05；
(3)化合物05与镁发生插入反应得化合物05的格氏试剂，所述化合物05的格氏试剂与过量的碳酸二甲酯发生格氏加成反应，在弱酸性环境下20℃以下(优选为0～20℃)水解得3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯(化合物02)。
在上述3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法和3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法中，步骤(1)和步骤(2)完全相同。其中采用的睾丸素为4AD的衍生物，可选用市售的所有产品。
本发明的技术方案中，步骤(1)中的含氯化合物为本领域常用的氯代反应的反应物，可选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种或几种，优选为氯化亚砜，更加优选地按摩尔比，睾丸素：氯化亚砜＝1.0：(1.05～1.25)，优选为1.0：(1.05～1.15)。
具体的，步骤(1)的操作方法为：在反应容器中加入睾丸素和溶剂，然后降温到0℃以下(优选为-10～0℃)，缓慢滴加含氯化合物，滴加完毕后，继续反应4～5小时，然后升至室温反应4～5小时，反应完成后，旋干溶剂即得化合物04。
更加具体的，步骤(1)中氯代反应的溶剂选用非质子溶剂，例如甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、二氯甲烷，优选为乙醚。
本发明的技术方案中，步骤(2)的操作方法为：在反应容器中，加入反应溶剂和原甲酸三乙酯，搅拌，然后加入酸催化剂和化合物04，在35～40℃反应，点板至反应完全，将至室温，加入三乙胺搅拌后，缓慢倒入冰水中，过滤、洗涤、干燥得化合物05。
具体的，步骤(2)中醚化反应的溶剂选自乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种。
步骤(2)中的酸催化剂选自对甲苯磺酸(PTS.H2O)或浓硫酸，所述酸催化剂的用量为化合物04的重量的5～15‰。
步骤(2)中按摩尔比，化合物04：原甲酸三乙酯＝1：(1～4)，优选为1：(1～2)。
对于3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，步骤(3)的具体操作步骤为：
(a)在反应容器中加入无水溶剂1，在氮气保护的条件下加入THF和镁屑，升温至回流，停止加热，加碘1～2粒，滴加1/10～1/5的化合物05的甲苯溶液，当回流加剧时，视为格氏反应启动；
(b)确认反应启动后，继续滴加化合物05的甲苯溶液，调节滴加速度，使在不加热的前提下维持回流反应，待化合物05的甲苯溶液滴加完毕后，回流反应2～3小时，得化合物05的格氏试剂；
(c)在化合物05的格氏试剂中缓慢通二氧化碳，35～40℃保温反应，点板至反应完全，氮气保护降温至10℃以下(优选为0～10℃)，将反应液缓慢加入氯化铵溶液中，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干得3-酮-4-雄烯-17β羧酸。
在上述操作步骤中，所述无水溶剂1为经过重蒸的溶剂，重蒸为本领域常规的技术手段，在此不再赘述，所述无水溶剂1选自无水甲苯、无水四氢呋喃、无水乙醚或无水二甲醚中的一种，优选为无水甲苯，此时可以提高收率和降低成本。
3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法与3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法相比，仅在步骤(3)中的(c)步骤不同，具体的3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法中(c)的具体操作为：
在化合物05的格氏试剂中缓慢加入碳酸二甲酯，20～30℃保温反应，点板至反应完全，氮气保护降温至10℃以下(优选为0～10℃)，将反应液缓慢加入冰醋酸溶液中，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干得3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯。
步骤(3)中，按摩尔比化合物05：镁：二氧化碳＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)，优选为1.0：(1.05～1.15)：(1.2～1.4)。
步骤(3)中，按摩尔比化合物05：镁：碳酸二甲酯＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)，优选为1.0：(1.05～1.15)：(1.2～1.4)。
本发明的有益效果在于：本发明所述方法从根本上改变合成路线，采用更廉价的起始原料，减少反应步骤，更简单、经济、环保，更便于工业化实施。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例为3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)化合物04的合成
在1000mL反应瓶中加睾丸素28g，无水乙醚500mL，然后降温到0℃，慢慢滴加氯化亚砜12g，滴加完后，继续反应5小时。然后升至室温过夜，反应完成后，旋干溶剂，得到黄色化合物04 28.28g，摩尔收率为94.90％。
(2)化合物05的合成
室温下，于1000ml的反应玻璃反应瓶中，加四氢呋喃500ml、原甲酸三乙酯100ml，搅拌，加PTS.H2O 0.5g、化合物04 100g。控温40℃反应4小时，点板至基本反应完；降至室温，加三乙胺1ml，搅拌30分钟，缓慢倒入3000ml的冰水中，过滤、洗涤、烘干，得化合物05106.82g，摩尔收率为97.88％。
(3)3-酮-4-雄烯-17β羧酸(化合物01)的合成
(a)2000ml玻璃反应瓶中加甲苯800ml，升温回流，常压蒸、分水至澄清(重蒸)，氮气保护降温降至60℃以下(优选为50～60℃)后，加THF 80ml，投镁屑8.5g。升温至回流，停止加热，加碘1粒，滴加约1/10的化合物05的甲苯溶液，其中化合物05的甲苯溶液的制备方法为将100g化合物05溶于500ml甲苯中，当回流加剧时，视为格氏反应启动。
(b)确认反应启动后，继续滴加化合物05的甲苯溶液，调节好滴加速度，使在不加热的前提下维持回流反应，待化合物05的甲苯溶液滴加完毕后，回流反应2小时，得化合物05的格氏试剂；
(c)在化合物05的格氏试剂中，缓慢通二氧化碳约26g，40℃保温反应3小时，点板至反应完。氮气保护降温至10℃以下(优选为0～10℃)，将反应液缓慢加入氯化铵溶液(自来水1000ml+氯化铵27g)中，停止降温，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干，得3-酮-4-雄烯-17β羧酸85.02g，摩尔收率为90.00％。
实施例2
本实施例为3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法，与实施例1的区别仅在于步骤(3)的(c)不同，本实施例的(c)具体为：
在化合物05的格氏试剂中缓慢滴加入碳酸二甲酯溶液(甲苯200ml，加碳酸二甲酯33g)中，20℃保温反应4小时，点板至反应完。将反应液缓慢加入冰醋酸溶液(自来水1000ml+冰醋酸25ml)中，停止降温，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干，得3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯89.66g，摩尔收率为90.88％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氯化亚砜的用量不同，在本实施例中氯化亚砜的用量为13g，最终得到黄色化合物0428.09g，摩尔收率为94.27％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氯化亚砜的用量不同，在本实施例中氯化亚砜的用量为14g，最终得到黄色化合物0427.91g，摩尔收率为93.66％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中原甲酸三乙酯、PTS.H2O、三乙胺分别调整为150ml、1.0g、2ml，最终得化合物05106.65g，摩尔收率为97.72％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中原甲酸三乙酯、三乙胺分别调整为200ml、2ml，PTS.H2O改为浓硫酸0.77g，最终得化合物05 106.13g，摩尔收率97.25％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中镁屑、二氧化碳、氯化铵分别调整为8g、24g、25g，最终得3-酮-4-烯-17β羧酸(化合物01)84.92g，摩尔收率为89.89％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中镁屑、二氧化碳、氯化铵分别调整为7.5g、20g、23g，最终得3-酮-4-烯-17β羧酸(化合物01)84.78g，摩尔收率为89.74％。
实施例9
本实施例与实施例2的区别仅在于，将步骤(3)中镁屑、碳酸二甲酯、冰醋酸分别调整为8.0g、36g、27g，最终得3-酮-4-烯-17β羧酸甲酯(化合物02)89.72g，摩尔收率为90.94％。
实施例10
本实施例与实施例2的区别仅在于，将步骤(3)中镁屑、碳酸二甲酯、冰醋酸分别调整为8.5g、40g、30g，最终得3-酮-4-烯-17β羧酸甲酯(化合物02)89.27g，摩尔收率为90.49％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (11)
1.一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，其特征在于，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素与含氯化合物发生氯代反应得化合物04；
(2)在溶剂中，化合物04与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物05；
(3)化合物05与镁发生插入反应得化合物05的格氏试剂，所述化合物05的格氏试剂与二氧化碳发生格氏加成反应，水解后得3-酮-4-雄烯-17β羧酸。
2.一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素与含氯化合物发生氯代反应得化合物04；
(2)在溶剂中，化合物04与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物05；
(3)化合物05与镁发生插入反应得化合物05的格氏试剂，所述化合物05的格氏试剂与过量的碳酸二甲酯发生格氏加成反应，在弱酸性环境下20℃以下水解得3-酮-4-雄烯-17β羧酸甲酯。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述含氯化合物选取氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述含氯化合物为氯化亚砜。
5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中按摩尔比，睾丸素：氯化亚砜＝1.0：(1.05～1.25)。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂选取甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚或二氯甲烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的酸催化剂选自对甲苯磺酸或浓硫酸。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中按摩尔比，化合物04：原甲酸三乙酯＝1：(1～4)。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，按摩尔比化合物05：镁：二氧化碳＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)。
11.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，按摩尔比化合物05：镁：碳酸二甲酯＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)。
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