CN101665417A

CN101665417A - 一锅法由邻位香兰素合成1,2,3-三甲氧基苯

Info

Publication number: CN101665417A
Application number: CN200810210575A
Authority: CN
Inventors: 王忠美; 李斌; 陈令武; 王金钢; 林邦平; 杨建军
Original assignee: Sinochem Ningbo Ltd
Current assignee: Ninhua Group co Ltd
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2008-09-02
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2028-09-02
Also published as: CN101665417B

Abstract

本发明提供一种1，2，3－三甲氧基苯的合成工艺。其合成工艺特征在于，将邻位香兰素、氢氧化钠投入到反应釜中，室温滴加双氧水，经过Dakin氧化，再滴加硫酸二甲酯和工业液碱，反应结束用甲苯萃取，浓缩回收甲苯后，再加入乙醇－水重结晶得1，2，3－三甲氧基苯精品。本发明公开的一种1，2，3－三甲氧基苯的合成工艺步骤简单，设备要求低，操作简单，产品收率高质量好，适合于工业化生产。

Description

一锅法由邻位香兰素合成1，2，3-三甲氧基苯

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成及制备方法，特别涉及一种1，2，3-三甲氧基苯的制备方法。

背景技术

1，2，3-三甲氧基苯广泛用于有机合成及制药工业领域，它是生产多种药物的重要中间体。以前生产该产品都是利用传统中药五倍子及进口塔拉粉来生产的。专利申请200510018690.4公开了一种运用焦性没食子酸制备1，2，3-三甲氧基苯的方法，专利申请200610030549.0公开了一种采用茶条槭叶生产1，2，3-三甲氧基苯的方法。当前还没有工业上运用邻位香兰素经Dakin氧化再甲基化的生产方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种1，2，3-三甲氧基苯的合成工艺，其工艺路线为：

本发明公开的一种1，2，3-三甲氧基苯的合成工艺包括如下步骤：

(1)先将邻位香兰素、碱、水投入到反应釜中，搅拌混合均匀后，再投加双氧水与其反应；

(2)步骤1反应结束后，同时投加硫酸二甲酯和碱液；

(3)投加完毕后在25～40℃下保温2～5个小时；再升温至80～95℃保温2～5个小时；

(4)步骤3反应结束后，用溶剂对上述反应产物进行萃取，浓缩得到粗品；

(5)将粗品、水、乙醇混合，升温溶解后再冷却结晶；

(6)结晶完成后离心脱除溶剂，得到1，2，3-三甲氧基苯的成品。

其中步骤(1)中，所述碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述投加双氧水采用的是滴加双氧水的方式；所述双氧水的浓度为3％～30％，优选为3％；过氧化氢、水、邻位香兰素、碱之间的摩尔比为1.2～1.6∶17～23∶0.7～1.3∶1，优选为1.5∶21.3∶1∶1。

步骤2中，判断步骤1反应终点通过薄层色谱法(TLC)监测，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。所述同时投加硫酸二甲酯、碱液采用的是同时滴加硫酸二甲酯、碱液的方式；所述碱液优选为氢氧化钠或氢氧化钾溶液；所述碱液浓度优选为30％；同时投加硫酸二甲酯、碱液时，pH控制为9～10；反应釜内温度控制在30～35℃；其中邻位香兰素、硫酸二甲酯、碱液中碱之间的摩尔比为1∶2～4∶2～4，优选为1∶2.5∶2.5。

步骤4中，判断步骤3反应终点通过薄层色谱法(TLC)监测，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。对上述反应产物进行萃取的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶剂中的一种或多种。

步骤5中，粗品∶水∶乙醇重量比为1∶1～2∶1.5～3，优选为1∶1∶1.5；搅拌混合后升温溶解的温度为50～60℃；冷却结晶温度为0～5℃；结晶时间为5-10小时。

本发明公开的一种1，2，3-三甲氧基苯的合成工艺步骤简单，设备要求低，操作简单，产品收率高质量好，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、52公斤氢氧化钠、500公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加2200公斤3％双氧水，随着滴加的进行，反应轻微放热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谱法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加415公斤硫酸二甲酯和440公斤30％氢氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9～10，并控制温在30～35℃之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95℃保温2个小时。反应结束后，用甲苯萃取两次，每次用量600公斤。合并甲苯层，20％氢氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收甲苯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至50℃搅拌一小时，再降温至0℃搅拌结晶5～10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外观白色至淡黄色固体，GC＞99％。干品收率80％(以邻位香兰素计算)。

实施例2

在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、67公斤氢氧化钠、533公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加2340公斤3％双氧水，随着滴加的进行，反应轻微放热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谱法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加332公斤硫酸二甲酯和350公斤30％氢氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9～10，并控制温度在35～40℃之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95℃保温2个小时。反应结束后，用二氯甲烷和三氯甲烷混合溶剂萃取两次，每次用量600公斤。合并二氯甲烷和三氯甲烷层，20％氢氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收二氯甲烷和三氯甲烷，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至60℃搅拌一小时，再降温至0℃搅拌结晶5～10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外观白色至淡黄色固体，GC＞99％。干品收率75％(以邻位香兰素计算)。

实施例3

在实际生产中，将计量好的200公斤邻位香兰素、40公斤氢氧化钠、400公斤水依次投入到反应釜中进行搅拌，搅拌混合均匀后，滴加1800公斤3％双氧水，随着滴加的进行，反应轻微放热，反应液颜色逐渐变深。滴加完毕后，保温至反应完全。反应终点通过薄层色谱法(TLC)判断，展开剂为4/6乙酸乙酯/石油醚，直至原料点完全消失视为反应完全。反应完成后，同时滴加663公斤硫酸二甲酯和700公斤30％氢氧化钠水溶液，控制两者的滴加速度使釜中pH维持在9～10，并控制温度在35～40℃之间。滴加完成后，在此温度下保温反应3小时，再升温至95℃保温2个小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，每次用量600公斤。合并乙酸乙酯层，20％氢氧化钠水溶液洗一次，盐水洗一次，水洗一次。减压回收乙酸乙酯，剩余物中加入200公斤水，375公斤乙醇，升温至50℃搅拌一小时，再降温至0℃搅拌结晶5～10小时。结晶完后离心脱除溶剂得产品成品。产品外观白色至淡黄色固体，GC＞99％。干品收率68％(以邻位香兰素计算)。

Claims

1.一种1，2，3-三甲氧基苯的生产方法，其步骤如下：

(1)将邻位香兰素、碱、水投入到反应釜中并搅拌均匀，再投加双氧水；

(2)步骤(1)反应结束后，向反应釜中同时投加硫酸二甲酯和碱液；

(3)投加完毕后在25～40℃下保温2-5个小时，再升温至80～95℃保温2～5个小时；

(4)步骤(3)反应结束后，用溶剂进行萃取，浓缩得到粗品；

(5)将粗品、水和乙醇搅拌混合溶解，并冷却结晶；

(6)结晶完成后离心脱水，得到1，2，3-三甲氧基苯的成品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述投加双氧水以及步骤(2)中所述的投加硫酸二甲酯和碱液采用的是滴加的方式。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中双氧水中的过氧化氢、水、邻位香兰素、碱之间的质量比为1.2～1.6∶17～23∶0.7～1.3∶1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中双氧水中的过氧化氢、水、邻位香兰素、碱之间的质量比为1.5∶21.3∶1∶1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中判断步骤(1)反应终点以及步骤(4)中判断步骤(3)的反应终点是通过薄层色谱法(TLC)监测的。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中同时投加硫酸二甲酯、碱液时，pH控制为9～10，反应釜内温度控制在30～35℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中邻位香兰素、硫酸二甲酯、碱液中的碱之间的摩尔比为1∶2～4∶2～4，优选为1∶2.5∶2.5。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述萃取的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯溶剂中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中粗品：水∶乙醇重量比为1∶1～2∶1.5～3，优选为1∶1∶1.5。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中搅拌混合后升温溶解，升温溶解的温度为50～60℃；冷却结晶温度为0～5℃；结晶时间为5-10小时。