CN101012209A - 2,7－二氯芴－4－环氧乙烷的制备方法 - Google Patents

2,7－二氯芴－4－环氧乙烷的制备方法 Download PDF

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钱卫国
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Abstract

本发明公开了一种2，7－二氯芴－4－环氧乙烷的制备方法，由工业芴采用浓盐酸和MnO2做氯化试剂，经氯化反应制取2，7－二氯芴，用溴乙酰溴或溴乙酰氯与2，7－二氯芴发生反应生成2，7－二氯芴－4－溴乙酮，再用硼氢化钾与2，7－二氯芴－4－溴乙酮反应生成2，7－二氯芴－4－环氧乙烷。本发明采用MnO2滴加盐酸的方法进行氯化反应，能安全有效地控制反应速度，生成的2，7－二氯芴的纯度更高，产率能达到59％。采用溴乙酰溴或溴乙酰氯，比氯乙酰氯更易与2，7－二氯芴发生反应。2，7－二氯芴－4－溴乙酮与硼氢化钾反应也比2，7－二氯芴－4－氯乙酮与硼氢化钾反应容易。

Description

2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法 
技术领域
本发明涉及医药化工中间体制造方法，尤其是2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法。
背景技术
2，7-二氯芴-4-环氧乙烷是常见的医药化工中间体，主要用于制备抗疟药等。据国内外相关报道(1)Atkinson ER.efal：J.Med.Chem.17，1009，1974；(2)邓蓉仙等，药学学报2000年第一期；(3)中国专利ZL88107666。目前2，7-二氯芴-4-环氧乙烷有两种合成路线，反应方程式如下：
线路1：
Figure A20071005667300041
线路2：
Figure A20071005667300051
反应路线1是1974年Atkinson等采用的，反应路线2是国内发明(中国专利ZL88107666)并采用的，显然反应线路2比反应线路1简单，但反应路线2的反应终点不好控制，反应线路2通过增重计量法控制反应终点，在生产上不好实施，而且使用氯气操作的危险性大，另外，实验发现氯乙酰氯与2，7-二氯芴反应不完全，薄层杂点很多，在进行第三步反应时，收率低，主要原因是杂质含量多，产物和母液点板均能看见产物点下方有比较大的杂点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种能安全有效地控制反应速度，产品纯度和产率更高的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法，依次包括如下步骤：
(1)由工业芴采用浓盐酸和MnO2做氯化试剂，经氯化反应制取2，7-二氯芴
Figure A20071005667300052
(2)由上述制备的2，7-二氯芴，用溴乙酰溴或溴乙酰氯做酰化试剂，经付氏反应制得2，7-二氯芴-4-溴乙酮
Figure A20071005667300061
(3)由上述制备的2，7-二氯芴-4-溴乙酮，用甲醇做溶剂，采用升温回流的方法，经硼氢化钾还原2，7-二氯芴-4-溴乙酮反应制得2，7-二氯芴-4-环氧乙烷
所述步骤(1)为：将固体MnO2投入到乙酸酐和工业芴中，搅拌均匀后，滴加浓盐酸，反应温度控制在35-38℃。
所述步骤(3)的升温回流温度控制在64-70℃。
本发明的有益效果是：采用MnO2滴加盐酸的方法进行氯化反应，能安全有效地控制反应速度，生成的2，7-二氯芴的纯度更高，产率也更高。现行通氯气的方法产率只有50％(重量产率)，而采用本发明的方法上氯，2，7-二氯芴的产率能达到65％。本发明采用溴乙酰溴或溴乙酰氯替代目前采用的氯乙酰氯与2，7-二氯芴反应，溴乙酰溴或溴乙酰氯比氯乙酰氯更易与2，7-二氯芴发生反应。另外，2，7-二氯芴-4-溴乙酮与硼氢化钾反应也比2，7-二氯芴-4-氯乙酮与硼氢化钾反应容易。采用本发明，从工业芴到2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的产率为59％(重量产率)左右，而现有的合成方法产率只有46％。
具体实施方式
下面具体实施方式对本发明作进一步详细说明：
本发明所提供的反应路线如下：
Figure A20071005667300071
实施例1
(1)2，7-二氯芴的合成(氯化反应)
将醋酸酐1200ml，芴100g，MnO2150g依次加入容量为3立升的三口瓶中，机械搅拌，温度控制在35-38℃，滴加35％的浓盐酸250ml，5小时滴毕，在35-37℃下继续搅拌3小时，然后升温至90℃，搅拌15分钟，过滤，降温至75℃，继续降温至20℃搅拌2小时，将析出物进行过滤，用100ml无水乙醇冲洗，再水洗至中性，60℃以下烘干，得产品65-67g，熔点120-125℃。
(2)2，7-二氯芴-4-溴乙酮的合成(付氏反应)
将干燥的二氯甲烷500ml，加入1立升的三口瓶中，加入无水三氯化铝50g，在搅拌下降温至0-5℃，再加入上述制备的2，7-二氯芴50g，继续搅拌，降温至0-5℃。滴加溴乙酰溴50g维持温度0-5℃，反应2-3小时，然后自然升温至20℃，再反应2～3小时，将反应物缓缓倒入含200ml浓盐酸的1升冰水中，充分搅拌至分出有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用水洗至中性，蒸出溶剂，至糊状时慢慢加入250ml工业乙醇，升温至全溶后，冷却，析出固体，烘干至恒重，得产品60-63g，熔点128-136℃。
(3)2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的合成(硼氢化钾还原反应)
在500ml三口瓶中放置上述合成的2，7-二氯芴-4-溴乙酮20g，工业硼氢化钾5g，无水甲醇300ml，升温至64-70℃，回流搅拌，反应8小时，点板，反应完全后降温至20℃，过滤，水洗至中性，烘干至恒重，得白色固体14-16g，熔点126-130℃。TLC检测无杂点。
实施例2
(1)2，7-二氯芴的合成(氯化反应)
将醋酸酐1200ml，芴100g，MnO2150g依次加入容量为3立升的三口瓶中，机械搅拌，温度控制在35-37℃，滴加35％的浓盐酸250ml，5小时滴毕，在35-37℃下继续搅拌3小时，然后升温至90℃，搅拌15分钟，过滤，降温至75℃，继续降温至20℃搅拌2小时，将析出物进行过滤，用100ml无水乙醇冲洗，再水洗至中性，60℃以下烘干，得产品63-65g，熔点120-125℃。
(2)2，7-二氯芴-4-溴乙酮的合成(付氏反应)
将干燥的二氯甲烷500ml，加入1立升的三口瓶中，加入无水三氯化铝50g，在搅拌下降温至0-5℃，再加入上述制备的2，7-二氯芴50g，继续搅拌，降温至0-5℃。滴加溴乙酰氯45g，维持温度0-5℃，反应2-3小时，然后自然升温至20℃，再反应2～3小时，将反应物缓缓倒入含200ml浓盐酸的1升冰水中，充分搅拌至分出有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用水洗至中性，蒸出溶剂，至糊状时慢慢加入250ml工业乙醇，升温至全溶后，冷却，析出固体，烘干至恒重，得产品60-62g，熔点128-136℃。
(3)2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的合成(硼氢化钾还原反应)
在500ml三口瓶中放置上述合成的2，7-二氯芴-4-溴乙酮20g，工业硼氢化钾5g，无水甲醇300ml，升温至64-70℃，回流搅拌，反应8小时，点板，反应完全后降温至20℃，过滤，水洗至中性，烘干至恒重，得白色固体14-16g，熔点126-130℃。TLC检测无杂点。
本发明的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法：
1.改进了反应线路2所采用的试剂使反应工艺过程易于控制，并产生高的收率，从工业芴开始，用浓盐酸和MnO2做氯化剂，用醋酸酐做溶剂能吸收反应体系中的水。进行氯化反应，制取2，7-二氯芴，浓盐酸采用滴加的方式，MnO2固体和工业芴投入到醋酐的溶剂中，反应过程通过浓盐酸的滴加速度加以控制，反应终点通过浓盐酸MnO2与工业芴的物料配比加以控制，操作简单。而且生成的2，7-二氯芴质量稳定，产率高。
2.用溴乙酰溴或溴乙酰氯做酰化试剂，溴乙酰溴或溴乙酰氯的活性比氯乙酰氯高，反应结束后反应液经TLC检测，杂质点较少，产物点明显，另外，生成的2，7-二氯芴-4-溴乙酮更易于与硼氢化钾反应。
3.本发明在2，7-二氯芴-4-溴乙酮与硼氢化钾反应过程中采用无水甲醇做溶剂，直接升温回流，反应过程控制简单，而且生成的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷在无水甲醇中溶解度小，产率高，另外无水甲醇的价格只有无水乙醇的一半，物料成本低。
按本发明方法生产的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的产率为59％，比国内现行工艺的产率46％，高13％左右。

Claims (3)

1、一种2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法，依次包括如下步骤：
(1)由工业芴采用浓盐酸和MnO2做氯化试剂，经氯化反应制取2，7-二氯芴
Figure A2007100566730002C1
(2)由上述制备的2，7-二氯芴，用溴乙酰溴或溴乙酰氯做酰化试剂，经付氏反应制得2，7-二氯芴-4-溴乙酮
Figure A2007100566730002C2
(3)由上述制备的2，7-二氯芴-4-溴乙酮，用甲醇做溶剂，采用升温回流的方法，经硼氢化钾还原2，7-二氯芴-4-溴乙酮反应制得2，7-二氯芴-4-环氧乙烷
Figure A2007100566730002C3
2、根据权利要求1所述的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法，其特征是在于，所述步骤(1)为：将固体MnO2投入到乙酸酐和工业芴中，搅拌均匀后，滴加浓盐酸，反应温度控制在35-38℃。
3、根据权利要求1所述的2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的制备方法，其特征是在于，所述步骤(3)的升温回流温度控制在64-70℃。
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