CN104945458A - 一种黄体酮的合成方法 - Google Patents

一种黄体酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104945458A
CN104945458A CN201510357420.XA CN201510357420A CN104945458A CN 104945458 A CN104945458 A CN 104945458A CN 201510357420 A CN201510357420 A CN 201510357420A CN 104945458 A CN104945458 A CN 104945458A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
progesterone
synthetic method
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510357420.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104945458B (zh
Inventor
左前进
甘红星
谢来宾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Kery Biological Science & Technology Co Ltd
Original Assignee
Hunan Kery Biological Science & Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Kery Biological Science & Technology Co Ltd filed Critical Hunan Kery Biological Science & Technology Co Ltd
Priority to CN201510357420.XA priority Critical patent/CN104945458B/zh
Publication of CN104945458A publication Critical patent/CN104945458A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104945458B publication Critical patent/CN104945458B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种黄体酮的合成方法，具体为以廉价的睾丸素作为起始原料，在溶剂中，睾丸素首先与含氯化合物发生氯代反应得化合物03，化合物03继续与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物04，最后化合物04与乙酰化物发生格氏加成反应得到黄体酮，该发明方法新颖，步骤简短，收率高，经济，环保，适合工业化生产。

Description

一种黄体酮的合成方法
技术领域
本发明涉及药物的合成领域，特别涉及一种黄体酮的合成方法。
背景技术
黄体酮是一种甾体孕激素药物和重要的激素药物中间体，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等。口服大剂量也用于黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等。阴道给药可替代口服，特别对肝病患者。还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征。其传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到(参考文献：Journal ofChinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233–235；CN102964415A)，其反应通式如下：
在20世纪90年代末以前，由于中国的劳动力成本低，环保监管不到位，种植黄姜提取皂素的成本低，皂素的价格在20万元/吨以下，但是，现在随着中国劳动力成本和环保成本的增加，目前皂素的价格在80万元/吨以上，加之，从皂素往后合成各种甾体化合物，一般步骤较长，基本上分子量是大大减小的，因此，收率较低，成本较高。
而以4AD(1,4-雄烯二酮)为原料合成黄体酮一般步骤较短、并且分子量是增加的，因此，收率较高，成本较低。从原子经济学和环保的角度更加科学，4AD路线具有较大的成本和环保优势。
经检索发现，CN104262442A的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1,4-雄烯二酮为原料，经过合成醚化物、合成硝基物、合成黄体酮三步反应得到黄体酮。CN103848879A的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1,4-雄烯二酮为原料，首先合成1,4-雄烯二酮的烯醇醚，然后进行维蒂希反应得到黄体酮。
但是，CN104262442A中用到相当昂贵的(1-甲氧基乙基)-三苯基四氟化硼膦盐；CN103848879A中用到大大过量的锌粉和浓盐酸，对成本、设备和环境保护等大大不利，因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成黄体酮的方法就显得尤其重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄体酮的合成方法。
为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种黄体酮的合成方法，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素(化合物02)与含氯化合物发生氯代反应得化合物03；
(2)在溶剂中，化合物03与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物04；
(3)化合物04与镁发生插入反应得化合物04的格氏试剂，所述化合物04的格氏试剂与乙酰化物发生格氏加成反应，水解后得黄体酮(化合物01)。
本发明采用的原料睾丸素为4AD的衍生物，可选用市售的所有产品。
本发明的技术方案中，步骤(1)中的含氯化合物为本领域常用的氯代反应的反应物，可选自氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种或几种，优选为氯化亚砜，步骤(1)中按摩尔比，睾丸素：氯化亚砜＝1.0：(1.05～1.25)，优选为1.0：(1.05～1.15)。
具体的，步骤(1)的操作方法为：在反应容器中加入睾丸素和溶剂，然后降温到0℃以下(优选为-10～0℃)，缓慢滴加含氯化合物，滴加完毕后，继续反应4～5小时，然后升至室温反应4～5小时，反应完成后，旋干溶剂即得化合物03。
更加具体的，步骤(1)中氯代反应的溶剂为非质子溶剂，例如选取甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚或二氯甲烷中的一种，优选为乙醚。
本发明的技术方案中，步骤(2)的操作方法为：在反应容器中，加入反应溶剂和原甲酸三乙酯，搅拌，然后加入酸催化剂和化合物03，在35～40℃反应，点板至反应完全，将至室温，加入三乙胺搅拌后，缓慢倒入冰水中，过滤、洗涤、干燥得化合物04。
更加具体的，步骤(2)中醚化反应的溶剂选自乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种。
步骤(2)中的酸催化剂选自对甲苯磺酸(PTS.H2O)或浓硫酸，所述酸催化剂的用量为化合物04的重量的5～15‰。
步骤(2)中按摩尔比，化合物03：原甲酸三乙酯＝1：(1～4)，优选为1：(1～2)。
本发明的技术方案中，步骤(3)的操作方法为：
(a)在反应容器中加入无水溶剂1，在氮气保护的条件下加入THF和镁屑，升温至回流，停止加热，加碘1～2粒，滴加1/10～1/5的化合物04的甲苯溶液，当回流加剧时，视为格氏反应启动；
(b)确认反应启动后，继续滴加化合物04的甲苯溶液，调节滴加速度，使不加热的前提下维持回流反应，待化合物04的甲苯溶液滴加完毕后，回流反应2～3小时，得化合物04的格氏试剂；
(c)在化合物04的格氏试剂中缓慢滴加用溶剂溶解的乙酰化物，20～30℃保温反应，点板至反应完全，氮气保护降温至10℃以下(优选为0～10℃)，将反应液缓慢加入氯化铵溶液中，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干得黄体酮。
在上述操作步骤中，所述无水溶剂1为经过重蒸的溶剂，重蒸为本领域常规的技术手段，在此不再赘述，所述无水溶剂1选自无水甲苯、无水四氢呋喃、无水乙醚或无水二甲醚中的一种，优选为无水甲苯，此时可以提高收率和降低成本。
步骤(3)中的乙酰化物选自乙酰氯、醋酐、乙酸乙酯或乙酰胺中的一种或几种，优选为醋酐。
步骤(3)中，按摩尔比化合物05：镁：乙酰化物＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)，优选为1.0：(1.05～1.15)：(1.2～1.4)。
本发明的有益效果在于：本发明所述方法从根本上改变合成路线，采用更廉价的起始原料，减少反应步骤，更简单、经济、环保，更便于工业化实施。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例为黄体酮的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)化合物03的合成
在1000mL反应瓶中加睾丸素28g，无水乙醚500mL，然后降温到0℃，慢慢滴加氯化亚砜12g，滴加完后，继续反应5小时。然后升至室温过夜，反应完成后，旋干溶剂，得到黄色化合物0328.28g，摩尔收率为94.90％。
(2)化合物04的合成
室温下，于1000ml的反应玻璃反应瓶中，加四氢呋喃500ml、原甲酸三乙酯100ml，搅拌，加PTS.H2O 0.5g、化合物03100g，控温40℃反应4小时，点板至基本反应完；降至室温，加三乙胺1ml，搅拌30分钟，缓慢倒入3000ml的冰水中，过滤、洗涤、烘干，得化合物04106.82g，摩尔收率为97.88％。
(3)黄体酮的合成
(a)2000ml玻璃反应瓶中加甲苯800ml，升温回流，常压蒸、分水至澄清，氮气保护降温降至60℃以下后，加THF 80ml，投镁屑7.5g。升温至回流，停止加热，加碘1粒，滴加约1/10的化合物04的甲苯溶液，其中甲苯溶液的制备方法为：将100g化合物04溶于500ml甲苯中，当回流加剧时，视为格氏反应启动。
(b)确认反应启动后，继续滴加化合物04的甲苯溶液，调节好滴加速度，使不加热的前提下维持回流反应，待化合物04的甲苯溶液加完毕后，回流反应2小时，降温至40℃；
(c)将上述格氏溶液缓慢滴加入醋酐溶液，其中醋酐溶液的制备方法为将37g醋酐溶于200ml甲苯中，20℃保温反应4小时，点板至反应完。氮气保护降温至10℃以下(优选为0～10℃)，将反应液缓慢加入氯化铵溶液(自来水1000ml+氯化铵23g)中，停止降温，常压浓缩，浓尽甲苯后，降至40℃以下(优选为30～40℃)，过滤，水洗至中性，抽干，烘干，得黄体酮(化合物01)83.21g，摩尔收率为88.64％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氯化亚砜的用量不同，在本实施例中氯化亚砜的用量为13g，最终得到黄色化合物0328.09g，摩尔收率为94.27％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中氯化亚砜的用量不同，在本实施例中氯化亚砜的用量为14g，最终得到黄色化合物0327.91g，摩尔收率为93.66％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中原甲酸三乙酯、PTS.H2O、三乙胺分别调整为150ml、1.0g、2ml，最终得化合物04106.65g，摩尔收率为97.72％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(2)中原甲酸三乙酯、三乙胺分别调整为200ml、2ml，PTS.H2O改为浓硫酸0.77g，最终得化合物04106.13g，摩尔收率为97.25％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中的镁屑、氯化铵分别调整为8g、25g，醋酐37g改为乙酰氯31g，最终得黄体酮(化合物01)82.89g，摩尔收率为88.30％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤(3)中的镁屑、氯化铵分别调整为8.5g、27g，醋酐37g改为乙酸乙酯37g，最终得黄体酮(化合物01)82.35g，摩尔收率为87.73％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种黄体酮的合成方法，其特征在于，反应历程为：
具体包括以下步骤：
(1)在溶剂中，睾丸素与含氯化合物发生氯代反应得化合物03；
(2)在溶剂中，化合物03与原甲酸三乙酯发生酸催化醚化反应得化合物04；
(3)化合物04与镁发生插入反应得化合物04的格氏试剂，所述化合物04的格氏试剂与乙酰化物发生格氏加成反应，水解后得黄体酮。
2.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，所述含氯化合物选取氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷中的一种或几种，优选为氯化亚砜。
3.根据权利要求2所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中按摩尔比，睾丸素：氯化亚砜＝1.0：(1.05～1.25)。
4.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂选取甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚或二氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂选自乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的酸催化剂选自对甲苯磺酸或浓硫酸。
7.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(2)中按摩尔比，化合物03：原甲酸三乙酯＝1：(1～4)。
8.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中的乙酰化物选取乙酰氯、醋酐、乙酸乙酯或乙酰胺中的一种或几种，优选为醋酐。
9.根据权利要求1所述的黄体酮的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，按摩尔比化合物04：镁：乙酰化物＝1.0：(1.05～1.20)：(1.1～1.4)。
CN201510357420.XA 2015-06-25 2015-06-25 一种黄体酮的合成方法 Active CN104945458B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510357420.XA CN104945458B (zh) 2015-06-25 2015-06-25 一种黄体酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510357420.XA CN104945458B (zh) 2015-06-25 2015-06-25 一种黄体酮的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104945458A true CN104945458A (zh) 2015-09-30
CN104945458B CN104945458B (zh) 2016-11-23

Family

ID=54160573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510357420.XA Active CN104945458B (zh) 2015-06-25 2015-06-25 一种黄体酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104945458B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481924A (zh) * 2015-11-24 2016-04-13 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种黄体酮的制备方法
CN105732757A (zh) * 2016-03-02 2016-07-06 湖南科瑞生物制药股份有限公司 黄体酮的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262442A (zh) * 2014-10-10 2015-01-07 湖南科瑞生物科技有限公司 黄体酮的制备方法
CN104327146A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 湖南科瑞生物科技有限公司 一种合成17α-羟基黄体酮的新方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262442A (zh) * 2014-10-10 2015-01-07 湖南科瑞生物科技有限公司 黄体酮的制备方法
CN104327146A (zh) * 2014-10-24 2015-02-04 湖南科瑞生物科技有限公司 一种合成17α-羟基黄体酮的新方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAMAL A. ELMEGEED ET AL.: "Cytotoxicity and gene expression profiles of novel synthesized steroid derivatives as chemotherapeutic anti-breast cancer agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 19, 22 September 2011 (2011-09-22), pages 6860 - 6872, XP 028328585, DOI: doi:10.1016/j.bmc.2011.09.033 *
潘高峰等: "17α-羟基黄体酮的合成", 《广东化工》, vol. 40, no. 10, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 43 - 44 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481924A (zh) * 2015-11-24 2016-04-13 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种黄体酮的制备方法
CN105481924B (zh) * 2015-11-24 2017-08-15 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种黄体酮的制备方法
CN105732757A (zh) * 2016-03-02 2016-07-06 湖南科瑞生物制药股份有限公司 黄体酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104945458B (zh) 2016-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102898495B (zh) 醋酸阿比特龙酯的制备方法
CN102134265B (zh) 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
CN104402956B (zh) 一种醋酸氟孕酮的制备方法
CN105218610B (zh) 一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法
CN105061373A (zh) 一种达格列净异构体杂质的合成方法
CN104876995A (zh) 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法
CN104892566A (zh) 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
CN101210029A (zh) 一种甲基氯硅烷醇解方法
CN102212095B (zh) 卡培他滨及其中间体的制备方法
CN104945458A (zh) 一种黄体酮的合成方法
CN108774189A (zh) 一种噁嗪苯醚衍生物及其制备方法
CN105503985B (zh) 制备表雄酮的方法
CN106316900A (zh) 一种1,2,3‑三取代苯及其合成方法
CN106565467B (zh) 一种抗过敏药比拉斯汀中间体的制备方法
CN105017363B (zh) 3-酮-4-雄烯-17β羧酸及其甲酯的合成方法
CN101440020A (zh) (8e,10e)-8,10-十二碳二烯-1-醇的制备方法
CN106518944A (zh) 甲基泼尼松的制备方法
CN105732757A (zh) 黄体酮的制备方法
CN107903263A (zh) 一种帕布昔利布中间体的合成方法
CN107235853A (zh) 一种用于制备鸡骨草甲素及其异构体的合成方法
CN105461776B (zh) 一种黄体酮的合成方法
CN110283040A (zh) 3-甲基-d3-苄溴的合成方法
CN105399790A (zh) 一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法
CN101245067A (zh) 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体
CN104418826B (zh) 7β,10β‑二甲氧基‑10‑去乙酰基浆果赤霉素III的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 422900 Xinshao Economic Development Zone, Shaoyang Province, Xing Road, economic development zone, Hunan

Applicant after: HUNAN KEREY PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 422900 Xinshao Economic Development Zone, Shaoyang Province, Xing Road, economic development zone, Hunan

Applicant before: HUNAN KERY BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY CO., LTD.

COR Change of bibliographic data
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant