CN103130862A - 醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5,9-二烯-17-醇的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸乌利司他关键中间体3,20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5,9-二烯-17-醇的新合成方法。本发明以市场易得的三缩酮上17位羰基与三甲基硅化腈反应，一步得到稳定的得到17位氰醇硅醚化合物；利用甲基格式试剂与氰基反应得到的底物，用盐酸水解，得到本发明的关键中间体孕诺二烯醇，孕诺二烯醇与乙二醇反应得到本发明的目标分子。本发明工艺简单、反应条件易控制、反应收率高、环境污染少。
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的方法，该化合物是醋酸乌利司他的关键中间体。
背景资料
3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇(结构如下图)，是制备醋酸乌利司
他(Ulipristal acetate)的关键中间体。醋酸乌利司他是由法国HRA制药公司开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要通过抑制排卵发挥紧急避孕作用。2009年5月，欧盟率先批准醋酸乌利司他用于在无保护性交或避孕失败后120小时内服药，商品名为Ellaone；美国FDA 2010年8月也批准了醋酸乌利司他上市。下图为醋酸乌利司他的结构。
到目前，可查的制备醋酸乌利司他关键中间体3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路线有三条。
专利US4954490报道了一条合成路线。该路线以3-甲氧基雌酮为原料，通过磷叶立德反应将3-甲氧基雌酮上的羰基转换成乙烯基团，双键在四氧化锇的作用下被氧化成邻二醇，随后在锂/氨(Birch还原)作用下还原苯环得到3-甲氧基-19-去甲孕甾-2-5-二烯-17，20-二醇，该化合物在吡啶三溴化物的作用下得到4，9-二烯的产物，然后通过SWern氧化剂将羟基氧化成羰基得到孕诺二烯醇，随后用乙二醇保护孕诺二烯醇上3位和20位上羰基得到目标产物3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。这个路线有两个最大的缺点，一是所用的氧化剂四氧化锇和Svern氧化剂都是属于污染比较大的试剂，其中四氧化锇还具有高毒性，大量使用将会造成很大的环保压力；二是路线太长，目前市场上已经可以轻松获得很多苯环已经被还原的中间体。其合成路线如下图所示。
美国专利US5929262则报道了另外一种合成方法。该方法以3-缩酮为原料，与氰化钠或氰化钾作用，将3-缩酮转化成17-氰醇化合物，17位上羟基用氯甲基(二甲基)氯硅烷保护，保护后得到的化合物在锂/二叔丁基联苯的作用下发生分子内的亲核加成反应，通过这种方式引入甲基，然后在酸的作用下得到孕诺二烯醇，随后用乙二醇保护孕诺二烯醇上两羰基得到目标产物3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。这条路线最大的问题是要使用到剧毒品氰化钠或氰化钾，另外路线中涉及到超低温反应，这对工业化生产来说，也是一个很大的问题。其合成路线如下图所示。
US20090187032则提供了第三种合成方法。该方法的核心思路是以三缩酮为原料，通过乙炔分子引入17位上乙酰基所需要的两个碳原子，然后通过一系列反应将乙炔基转换成乙酰基。该方法最大的缺点在于路线中所用到的苯硫酰氯和亚磷酸三甲酯，这两种化合物都具有很难闻的味道，这将直接限制其大规模使用。其合成路线如下图所示。
发明内容
本发明的目的是发明一条工艺简单、操作性强、收率高的合成醋酸乌利司他的关键中间体的方法。
具体讲，本发明是提供了一条合成3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的路线。
醛酮与三甲基硅氰的加成反应是制备手性氰醇直接而有效的途径之一。近年来，关于醛酮的硅氰化反应取得了很多突破性的进展，这对于有机化学乃至其它化学领域都有着十分重要的意义。三甲基硅化腈(Trimethylsilyl cyanide，缩写为TMSCN)作为常见的亲核试剂在有机合成中引入腈基占据很重要的地位，已经广泛用于有机合成中。三甲基硅氰具有毒性低、反应活性与化学选择性好、易于使用与保存和对反应条件要求温和、产物氰醇硅醚稳定性较好等优点，从而受到广泛青睐。
本发明的一大特色正是利用三甲基硅化腈的这些良好特性，一步反应得到氰醇硅醚中间体。具体讲，本发明的合成路线如下：
本发明包含了如下的合成步骤：
a)三缩酮在路易斯酸或无机碱作用下，与三甲基硅氰反应，生成17位氰醇硅醚；
自20世纪70年代以来，很多文献报道路易斯酸或无机碱是形成氰醇硅醚的有效催化剂。有文献报道四甲基胍对醛酮的硅氰化反应是高效的催化剂，0.1mol％的催化剂在无溶剂条件下催化各种酮的硅氰化反应，可高收率的得到相应的氰醇硅醚；文献也报道CaF2、CaO、MgO能有效的催化庚酮的硅氰化反应。还有课题组在实验中发现K2CO3对于催化醛酮的硅氰化反应也是很有效的非均相催化剂。
具体到本发明，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾都能催化该反应，本发明特别选择碳酸钾作为本反应的催化剂；同时我们也发现，无水氯化锌、氯化亚铁、氯化铁、氟化钙也都可以很好地催化该反应，本发明特别优选无水氯化锌作为本反应的催化剂。在催化剂的用量方面，1-5当量的催化剂用量均能够很好的催化该反应，本发明特别选择1-2当量催化剂。
适合本步反应的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，丙酮，丁酮，四氢呋喃，甲苯等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选四氢呋喃作为溶剂。
本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选溶剂回流温度作为反应温度。
b)氰醇硅醚中间体与甲基格施试剂反应后得到的亚胺中间体在盐酸的作用下得到孕诺二烯醇；
在这步反应中，适合的溶剂为醚类，主要有四氢呋喃、乙醚或四氢呋喃和乙醚混合溶剂。反应温度一般在在0℃到40℃间均能很好进行。甲基格式试剂的使用量上，1-3当量的用量均能够很好的使该反应发生，特别选择1-2当量、特别优选1.3当量用量。
当甲基格式试剂与氰醇硅醚反应完后，反应产物不用分离，直接向反应体系中加入盐酸就可以得到孕诺二烯醇；
本发明是通过控制反应体系的pH来控制盐酸的用量，反应体系的pH可以控制在0-4，本发明优选将反应体系的pH控制在1。反应温度可以在0℃到30℃间，本发明优选的温度为10℃到15℃间。
c)孕诺二烯醇在对甲苯磺酸的催化下，与乙二醇反应得到目标分子3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。
具体实施例
下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
实施例1
3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚
将31克三缩酮溶解在300毫升无水四氢呋喃中，常温下加入20克碳酸钾，搅拌下滴加三甲基硅氰四氢呋喃溶液(9.9克/10毫升)，滴完后常温反应30分钟后升高温度到50℃，继续反应5小时，反应完后减压浓缩，浓缩液用用二氯甲烷溶解，有机层用饱和氯化钠洗涤三次后干燥，浓缩二氯甲烷，得产品33克，收率：80.5％。
实施例2
3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚
将31克三缩酮溶解在300毫升无水四氢呋喃中，常温下加入27克氯化锌，搅拌下滴加三甲基硅氰四氢呋喃溶液(9.9克/10毫升)，滴完后常温反应30分钟后升高温度到50℃，继续反应8小时，反应完后减压浓缩，浓缩液用用二氯甲烷溶解，有机层用饱和氯化钠洗涤三次后干燥，浓缩二氯甲烷，得产品36克，收率：88％。
实施例3
3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚
将31克三缩酮溶解在300毫升无水四氢呋喃中，常温下加入20克碳酸钾，搅拌下滴加三甲基硅氰四氢呋喃溶液(9.9克/10毫升)，滴完后常温反应24小时，反应完后减压浓缩，浓缩液用用二氯甲烷溶解，有机层用饱和氯化钠洗涤三次后干燥，浓缩二氯甲烷，得产品21克，收率：51％。
实施例4
3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚
将31克三缩酮溶解在150毫升无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，常温下加入20克碳酸钾，搅拌下滴加三甲基硅氰N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(9.9克/10毫升)，滴完后常温反应30分钟后升高温度到50℃，继续反应5小时，反应完后减压浓缩，浓缩液用用二氯甲烷溶解，有机层用饱和氯化钠洗涤三次后干燥，浓缩二氯甲烷，得产品26克，收率：65％。
实施例5
孕诺二烯醇
将41克3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加100毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液(0.1mol/l)，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃左右，控制温度在0℃左右滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1左右，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到常温，继续搅拌1小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇19克，收率：61％。
实施例6
孕诺二烯醇
将41克3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加200毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液(0.1mol/l)，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃左右，控制温度在0℃左右滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1左右，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到常温，继续搅拌1小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇23克，收率：74％。
实施例7
孕诺二烯醇
将41克3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加130毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液(0.1mol/l)，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃左右，控制温度在0℃左右滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1左右，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到常温，继续搅拌2小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇25克，收率：81％。
实施例8
孕诺二烯醇
将41克3-乙烯双氧-19-去甲孕甾-5，9-二烯-17-氰基-17-三甲硅醚溶解在410毫升无水四氢呋喃中，常温搅拌下滴加130毫升甲基格式试剂的四氢呋喃溶液(0.1mol/l)，滴完后继续反应2小时，随后将反应体系降温到0℃左右，控制温度在0℃左右滴加6N盐酸，控制反应体系的pH在1左右，等反应体系的pH稳定后将体系温度升到15℃，继续搅拌2小时，反应结束后减压浓缩掉大约一半的溶剂，然后往浓缩液中加入等体积的水，搅拌半小时后过滤，收集的固体用大量水洗涤，直到洗涤水呈中性，固体干燥后得到孕诺二烯醇26克，收率：84％。
实施例9 3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇
将31克孕诺二烯醇溶解在300毫升二氯甲烷中，加入45毫升乙二醇，31毫升原甲酸三甲酯和2克对甲苯磺酸；反应混合物在20～25℃搅拌反应2小时；反应完后加入饱和的NaHCO3溶液(500毫升)，控制温度不超过25℃，加完后继续搅拌30分钟；分液，有机层用水洗涤两次后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到大约60毫升后，加入含0.5％吡啶的甲醇溶液(300ml)，得到的混合溶液继续浓缩到大约150毫升；把浓缩液冷却到10℃左右，搅拌1小时后，静止30分钟，过滤，滤饼用150毫升0℃的甲醇洗涤两次，固体在50℃下鼓风干燥得到产品35克，收率：88％。
Claims (9)
1.一种3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇的合成方法。
其中包含如下的反应步骤：
1)三缩酮在路易斯酸或无机碱作用下，与三甲基硅氰反应，生成17位氰醇硅醚；
2)氰醇硅醚中间体与甲基格式试剂反应后得到的亚胺中间体，在盐酸的作用下得到孕诺二烯醇；
3)孕诺二烯醇在对甲苯磺酸的催化下，与乙二醇反应得到目标分子3，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾5，9-二烯-17-醇。
2.根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的无机碱为碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，其中优选碳酸钾。催化剂的用量为1-5当量，特别选择1-2当量催化剂。
3.根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的催化剂有无水氯化锌、氯化亚铁、氯化铁、氟化钙，本发明特别优选无水氯化锌。催化剂的用量为1-5当量，特别选择1-2当量催化剂。
4.根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜，丙酮，丁酮，四氢呋喃，甲苯，其中优选四氢呋喃。
5.根据权利要求1的方法，在1)步骤中所选择的温度为室温到回流温度，其中优选回流温度。
6.根据权利要求1的方法，在2)步骤中，甲基格式试剂的使用量上，1-3当量的用量均能够很好的使该反应发生，特别选择1-2当量、特别优选1.3当量用量。
7.根据权利要求1的方法，在2)步骤中，适合的溶剂为醚类，主要有四氢呋喃、乙醚或四氢呋喃和乙醚混合溶剂，其中优选四氢呋喃。
8.根据权利要求1的方法，在2)步骤中，反应温度在0℃到40℃间。
9.根据权利要求1的方法，在2)步骤中，反应体系的pH控制在0-4。
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