CN115260271A - 一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法 - Google Patents

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隋国亮
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邢久歌
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王子巍
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种甾体化合物脱除16,26‑磺酸酯基的方法。将结构式I的16,26‑磺酸酯基的化合物在醚类溶剂中，加入四氢锂铝反应，获得脱除16,26‑磺酸酯基的如式II所示的甾体化合物；本发明提高了反应的收率，降低了反应溶剂成本，具有放大生产的价值。

Description

一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法。
背景技术
16,26-磺酸酯基甾体化合物脱除磺酸酯基得到甾类化合物是合成甾体药物的重要医药中间体，例如注射级植物源胆固醇的合成即可通过该中间体合成得到，有报道的甾体化合物16,26-磺酸酯基的脱除方法是使用NaI-Zn的反应体系，NaI使用量为底物投料量的5倍以上，Zn的使用量是底物投料量的10倍以上，合成步骤如下：
Figure BDA0003823974350000011
该路线的缺点是：反应时间长，收率较低，产生大量的固体废渣，污染较大。
发明内容
本发明的目的是提供一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案：
一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法，将结构式I的16,26-磺酸酯基的化合物在醚类溶剂中，加入四氢锂铝反应，获得脱除16,26-磺酸酯基的如式II所示的甾体化合物；
反应过程为：
Figure BDA0003823974350000012
Figure BDA0003823974350000021
其中，
Figure BDA0003823974350000022
R1、R2相同或不同的选自为甲磺酰基，对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
R3为氢，羟基，C1-C3的烷氧基或C1-C3的烷基；
R4、R5相同或不同的选自为氢或羟基。
所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种。
进一步的说，将结构式I的16,26-磺酸酯基的化合物在醚类溶剂中，加入四氢锂铝在室温至回流反应，获得脱除16,26-磺酸酯基的如式II所示的甾体化合物；其中，式I的16,26-磺酸酯基的化合物与四氢锂铝的投料摩尔比:1:1-20。
所述式I的16,26-磺酸酯基的化合物与四氢锂铝的投料优选摩尔比:1:2-4。
上述反应后经TLC检测监控反应结束后，向反应体系滴加冰乙酸乙酯和水，再加入乙酸乙酯稀释反应液，然后依次用稀盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液对反应液进行萃取，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到脱除16,26-磺酸酯基的甾体化合物。
本发明的特点在于：
本发明制备过程中使用四氢锂铝制备脱磺酸酯基甾体化合物，所的产物用于下游产品的生产，实现了多条路线的关键中间体化合物的量的积累；具体为：
⑴使用反应活性更好的四氢锂铝，提高了减少反应时间、提高反应收率，增强了效率，避免了产生大量固体废料的问题，适合放大生产。
⑵通过对反应投料比进行考察，降低了反应物的投料比，会降低原料成本，提高了反应经济性。
具体实施方案
以下结合实例对本发明的具体实施方式做进一步说明，应当指出的是，此处所描述的具体实施方式只是为了说明和解释本发明，并不局限于本发明。
实施例1
向干燥的三颈瓶中加入25mL乙醚，室温下加入0.25g四氢锂铝(6.48mmol)，搅拌3min后，分4批加入16,26-二对甲苯磺酸酯胆固醇甲醚(1.60g,3.16mmol),加毕室温反应90min，TLC检测反应结束后，向其中小心滴加冰乙酸乙酯10mL和水5mL，加入乙酸乙酯50mL稀释反应液，然后依次用稀盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液对反应液进行萃取，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到脱除16,26-磺酸酯基的甾体化合物，即胆固醇甲醚0.79g，收率92％。
实施例2
向干燥的三颈瓶中加入25mL四氢呋喃，室温下加入0.39g四氢锂铝(10.20mmol)，搅拌3min后，分4批加入16,26-二甲基磺酸酯胆固醇甲醚(2.00g,3.40mmol),加毕升温至回流反应30min，TLC检测反应结束后冷却至室温，向其中小心滴加冰乙酸乙酯10mL和水5mL，加入乙酸乙酯50mL稀释反应液，之后用稀盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液对反应液进行萃取，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到胆固醇甲醚1.27g，收率93％。
实施例3
向干燥的反应釜中加入25L干燥四氢呋喃，室温下加入390g四氢锂铝(10.20mol)，搅拌30min后，分4批加入16,26-二甲基磺酸酯胆固醇甲醚(2.00kg,3.40mol),加毕升温至回流反应60min，HPLC检测反应结束后冷却至室温，向其中小心滴加冰乙酸乙酯10L和水5L，加入乙酸乙酯10L稀释反应液，之后用稀盐酸、碳酸氢钠饱和溶液对反应液进行萃取，分液，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到胆固醇甲醚1.2kg，收率88.2％。

Claims (4)

1.一种甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法，其特征在于：将结构式I的16,26-磺酸酯基的化合物在醚类溶剂中，加入四氢锂铝反应，获得脱除16,26-磺酸酯基的如式II所示的甾体化合物；
Figure FDA0003823974340000011
其中，
Figure FDA0003823974340000012
R1、R2相同或不同的选自为甲磺酰基，对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；
R3为氢，羟基，C1-C3的烷氧基或C1-C3的烷基；
R4、R5相同或不同的选自为氢或羟基。
2.按权利要求1所述的甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法，其特征在于：所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
3.按权利要求2所述的甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法，其特征在于：所述醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种。
4.按权利要求1-3任意一项所述的甾体化合物脱除16,26-磺酸酯基的方法，其特征在于：将结构式I的16,26-磺酸酯基的化合物在醚类溶剂中，加入四氢锂铝在室温至回流反应，获得脱除16,26-磺酸酯基的如式II所示的甾体化合物；其中，式I的16,26-磺酸酯基的化合物与四氢锂铝的投料摩尔比:1:1-20。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1772760A (zh) * 2005-10-08 2006-05-17 苏州大学 胆固醇的合成方法及其中间体
CN101220073A (zh) * 2007-12-28 2008-07-16 中山大学 多羟基海洋甾体(25R)-5α-胆甾-2β,3α,26-三醇的合成方法

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