CN113402459A - 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置 - Google Patents

4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置 Download PDF

Info

Publication number
CN113402459A
CN113402459A CN202110760391.7A CN202110760391A CN113402459A CN 113402459 A CN113402459 A CN 113402459A CN 202110760391 A CN202110760391 A CN 202110760391A CN 113402459 A CN113402459 A CN 113402459A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
stirring
hydroxyquinoline
reaction
nitrophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110760391.7A
Other languages
English (en)
Inventor
徐志
柴慧芳
陈志琳
刘�英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Guizhou University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Guizhou University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN202110760391.7A priority Critical patent/CN113402459A/zh
Publication of CN113402459A publication Critical patent/CN113402459A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0053—Details of the reactor
    • B01J19/0066—Stirrers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体公开了一种4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的合成方法及装置，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；利用铁粉与3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯反应，还原得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；将3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与DMF‑DMA、DMF经闭环反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；将4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯在碱性条件下水解得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。4‑羟基喹啉‑3‑甲酸在合成过程中成本低、反应时间短，后处理较为简单。

Description

4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置。
背景技术
含有4-羟基喹啉环结构的化合物是一类非常重要的含氮杂环类化合物，生物活性非常广泛，其作为中间体原料，在医药学、农业、化工、材料等研究领域具有广阔的研究前景，是研究者们研究的热点内容之一，其中4-羟基喹啉类化合物是药物研发中非常重要的中间体原料。
现有的4-羟基喹啉-3-甲酸在合成过程中，成本高、反应时间长，后处理较为麻烦。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置，旨在解决现有技术中的4-羟基喹啉-3-甲酸在合成过程中，成本高、反应时间长，后处理较为麻烦的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，包括如下步骤：
将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
将所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与DMF-DMA、DMF经闭环反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
将所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸。
其中，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第一三口烧瓶，所述第一三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头和加料漏斗；
分别将所述邻硝基苯甲酸和乙腈加入所述第一三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将N-N-羰基二咪唑分批加入所述第一三口烧瓶内，加完后得到反应液A。
其中，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
另取容量为250mL的第二三口烧瓶，所述第二三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头、加料漏斗，分别将丙二酸单乙酯钾盐和乙腈加入所述第二三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将MgCl2分批加入所述第二三口烧瓶内，加完后得到反应液B；
将所述反应液B在油浴温度35℃下搅拌，之后将所述反应液B自然冷却至25℃；
当温度降至25℃时，在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌。
其中，在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌的步骤中：
将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后在25℃下搅拌30min。
其中，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
将所述反应液A缓慢倒入装有反应液B的所述第二三口烧瓶内，得到反应液C,将所述反应液C在25℃下搅拌2小时；
之后取500mL锥形瓶，装入100mL水，将所述反应液C倒入所述锥形瓶内，进行反应的淬灭，然后用盐酸将所述反应液C的PH调至PH＝4，所述反应液C用旋转蒸发仪旋走大部分乙腈后，用乙酸乙酯萃取3次，萃取3次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的物质已被完全萃出；
之后将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，洗涤完成后，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤两次；
最后将有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到淡黄色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
其中，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第三三口烧瓶，所述第三三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、装上三通转接头的球形冷凝管、加料漏斗；
在25℃下，将所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯用乙醇溶解后，加入所述第三三口烧瓶内，再将NH4CI加入所述第三三口烧瓶内，再加入水，打开恒温磁力搅拌器，设定搅拌温度为60℃，边搅拌边升温；
当温度升至60℃时，将Fe分批加入所述第三三口烧瓶内，加完后，将恒温磁力搅拌器的温度设定为80℃，边搅拌边升温，得到反应液D，当搅拌器的温度升至80℃时，将所述反应液D在此温度下回流搅拌2小时。
其中，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
待所述反应液D反应2小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释，然后吸入注射器内，用滤头过滤掉铁粉，用TLC点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点、反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察。
其中，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
准备抽滤装置，并在布氏漏斗上垫上一层硅藻土，以过滤掉Fe粉；
将所述反应液D倒入所述抽滤装置中进行过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼3次，以洗掉硅藻土中残留的目标化合物；
待过滤完成后，滤液用乙酸乙酯萃取2次，萃取2次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的东西已被完全萃出；
萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪，旋干后称重，得到红棕色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
本发明还提供一种采用上述所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法的合成装置，包括搅拌件，所述搅拌件包括杆体、连接体、支杆和搅拌体，所述连接体的两端分别与杆体和所述支杆固定连接，所述连接体的横截面呈弧形结构设计，所述搅拌体与所述支杆固定连接，并位于所述支杆远离所述连接体的一端，所述搅拌体上设置有多个凹陷槽。
本发明的一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置，通过以邻硝基苯甲酸为原料，通过缩合反应、铁粉还原反应、闭环反应、酯的水解反应得到一条合成目标化合物4-羟基喹啉-3-甲酸的路线。该路线原料价格低廉、反应时间短、设备简单、后处理较为容易。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法的步骤流程图。
图2是本发明的合成3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的反应式。
图3是本发明的3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的氢谱。
图4是本发明的合成3-(2-氨基苯基)3-氧代丙酸乙酯的反应式。
图5是本发明的3-(2-氨基苯基)3-氧代丙酸乙酯的氢谱。
图6是本发明的合成4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯的反应式。
图7是本发明的4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯LC-MS图谱。
图8是本发明的4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯氢谱。
图9是本发明的合成4-羟基喹啉-3-甲酸的反应式。
图10是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸LC-MS图谱。
图11是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸HPLC图谱。
图12是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸氢谱。
图13是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸分子合成路线图。
图14是本发明的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成装置的结构示意图。
1-杆体、2-连接体、3-支杆、4-搅拌体、5-凹陷槽。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
请参阅图1至图13，本发明提供了一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，包括如下步骤：
S1：将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
S2：利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
S3：将所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与DMF-DMA、DMF经闭环反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
S4：将所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸。
在本实施方式中，以邻硝基苯甲酸为原料，与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，该中间体经铁粉还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯，然后与DMF-DMA、DMF经闭环反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯，然后该中间体在碱性条件下水解得到最终所要产物4-羟基喹啉-3-甲酸。最终产物经LC-MS、HPLC、1H NMR三种检测方法对化合物的结构进行了鉴定，确认得到了目标化合物。实验表明本实验路线能够合成目标分子4-羟基喹啉-3-甲酸，且原料价格低廉、反应时间短、设备简单、后处理较为容易，该路线是有机合成中合成4-羟基喹啉-3-甲酸的可行路线。
进一步地，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第一三口烧瓶，所述第一三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头和加料漏斗；
分别将所述邻硝基苯甲酸和乙腈加入所述第一三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将N-N-羰基二咪唑分批加入所述第一三口烧瓶内，加完后得到反应液A；
另取容量为250mL的第二三口烧瓶，所述第二三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头、加料漏斗，分别将丙二酸单乙酯钾盐和乙腈加入所述第二三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将MgCl2分批加入所述第二三口烧瓶内，加完后得到反应液B；
将所述反应液B在油浴温度35℃下搅拌，之后将所述反应液B自然冷却至25℃；
当温度降至25℃时，在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌。
在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌的步骤中：
将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后在25℃下搅拌30min。
将所述反应液A缓慢倒入装有反应液B的所述第二三口烧瓶内，得到反应液C,将所述反应液C在25℃下搅拌2小时；
之后取500mL锥形瓶，装入100mL水，将所述反应液C倒入所述锥形瓶内，进行反应的淬灭，然后用盐酸将所述反应液C的PH调至PH＝4，所述反应液C用旋转蒸发仪旋走大部分乙腈后，用乙酸乙酯萃取3次，萃取3次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的物质已被完全萃出；
之后将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，洗涤完成后，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤两次；
最后将有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到淡黄色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
在本实施方式中，化合物(Ⅱ)3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑为原料，经缩合反应制备得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。如图2所示。
取容量为100mL的所述第一三口烧瓶，瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头、加料漏斗。分别将邻硝基苯甲酸(3.00g,17.95mmol,1eq)、30mL乙腈加入所述第一三口烧瓶内，设定搅拌温度为20℃，边搅拌边升温，然后用大约30分钟将N-N-羰基二咪唑(3.20g,19.75mmol,1.1eq)分批加入三口烧瓶内,加完后将反应液A在20℃下搅拌4小时。
另取容量为250mL的所述第二三口烧瓶，瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头、加料漏斗。分别将丙二酸单乙酯钾盐(15.28g,89.75mmol,5eq),60mL乙腈加入所述第二三口烧瓶内，设定搅拌温度为35℃，边搅拌边升温，然后用大约15min将MgCl2(1.85g,19.39mmol,1.08eq)分批加入所述第二三口烧瓶内。加完后将反应液B在油浴温度35℃下搅拌1小时。1小时后，关掉搅拌，将反应液自然冷却至25℃。当温度降至25℃时，在搅拌状态下将三乙胺(5.45g,53.85mmol,3eq)缓慢滴加入反应液B内，在滴加过程中，有白色的块状物生成，反应液变浑浊，加完后将反应液B在25℃下搅拌30min。
反应液A反应4小时后，溶液由浑浊的乳白色液体变为淡黄色的澄清液体。取1滴反应液用乙酸乙酯稀释至0.5mL，用TLC(Petroleum ether：Ethyl acetate＝2/1)点板监测，点三个点，分别为原料点、原料和反应液的交叉点、反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察，发现原料(Rf＝0.3)已经反应完全，在(Rf＝0.4、Rf＝0.5)处各有新点生成。
反应液B反应结束后，反应液B为浑浊的白色液体。取1滴反应液用乙酸乙酯稀释至0.5mL，用TLC(Petroleum ether：Ethyl acetate＝2/1)点板监测,点三个点,分别为原料点、原料和反应液的交叉点、反应液点,在暗箱式紫外分析仪下观察，发现原料(Rf＝0.4)已经反应完全，在(Rf＝0.6)处有新点生成。
反应完全后，将反应液A缓慢倒入装有反应液B的所述第二三口烧瓶内，得到反应液C,将反应液C在25℃下搅拌2小时。两小时后，取500mL锥形瓶，装入100mL水，将反应液C倒入锥形瓶内，进行反应的淬灭。然后用3mol/L(90mL)的盐酸将反应液C的PH调至PH＝4，反应液C用旋转蒸发仪旋走大部分乙腈后，用乙酸乙酯萃取3次，每次用100mL。萃取3次后，水相和有机相点板，用(Petroleum ether：Ethyl acetate＝2/1)爬板，TLC板显示水相的东西已被完全萃出。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，每次用100mL。洗涤完成后，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤两次，每次100mL。最后将有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到淡黄色的油状液体3.20g，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(化合物Ⅱ)，产率为78％。核磁图谱如图3所示。
利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第三三口烧瓶，所述第三三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、装上三通转接头的球形冷凝管、加料漏斗；
在25℃下，将所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯用乙醇溶解后，加入所述第三三口烧瓶内，再将NH4CI加入所述第三三口烧瓶内，再加入水，打开恒温磁力搅拌器，设定搅拌温度为60℃，边搅拌边升温；
当温度升至60℃时，将Fe分批加入所述第三三口烧瓶内，加完后，将恒温磁力搅拌器的温度设定为80℃，边搅拌边升温，得到反应液D，当搅拌器的温度升至80℃时，将所述反应液D在此温度下回流搅拌2小时；
待所述反应液D反应2小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释，然后吸入注射器内，用滤头过滤掉铁粉，用TLC点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点、反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察；
准备抽滤装置，并在布氏漏斗上垫上一层硅藻土，以过滤掉Fe粉；
将所述反应液D倒入所述抽滤装置中进行过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼3次，以洗掉硅藻土中残留的目标化合物；
待过滤完成后，滤液用乙酸乙酯萃取2次，萃取2次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的东西已被完全萃出；
萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪，旋干后称重，得到红棕色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯经铁粉还原制备得到3-(2-氨基苯基)3-氧代丙酸乙酯(Ⅲ)。如图4所示。
取容量为100mL的所述第三三口烧瓶，瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、装上三通转接头的球形冷凝管、加料漏斗。在25℃下，将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(Ⅱ)(3.20g,13.50mmol,1eq)用70ml乙醇溶解后，加入所述第三三口烧瓶内，再将NH4CI(7.22g,135mmol,10eq)加入所述第三三口烧瓶内，再加入70mL水,打开恒温磁力搅拌器，设定搅拌温度为60℃，边搅拌边升温，当温度升至60℃时，将Fe(2.26g,40.50mmol,3eq)用30min分批加入所述第三三口烧瓶内，加完后，将恒温磁力搅拌器的温度设定为80℃，边搅拌边升温，当搅拌器的温度升至80℃时，将反应液D在此温度下回流搅拌2小时。
反应液D反应2小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释至0.5mL，然后吸入1mL注射器内，用滤头过滤掉铁粉，用TLC(Petroleum ether：Ethyl acetate＝3/1)点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点、反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察，发现原料(Rf＝0.5)已经反应完全，在(Rf＝0.2)处有新点生成。
准备250ml的抽滤装置，并在布氏漏斗上垫上一层硅藻土，以过滤掉Fe粉。将反应液D倒入抽滤装置中进行过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼3次，每次用20mL，以洗掉硅藻土中残留的目标化合物。过滤完成后，滤液用乙酸乙酯萃取2次，每次用30mL。萃取2次后，水相和有机相点板，用(Petroleum ether：Ethyl acetate＝3/1)爬板，TLC板显示水相的东西已被完全萃出。萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到红棕色的油状液体2.82g。将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(化合物Ⅲ)，产率为88％。核磁图谱如图5所示。
将3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(Ⅲ)与DMF-DMA、DMF经闭环反应得到4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅳ)。如图6所示。
取容量为100mL的所述第四三口烧瓶，瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、球形冷凝管、加料漏斗。将化合物Ⅲ即所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.82g,13.62mmol,1eq)溶解于30mLDMF后加入所述第四三口烧瓶内，然后再加入DMF-DMA(4.87g,40.86mmol,3eq)，打开恒温磁力搅拌器，设定搅拌温度为80℃，边搅拌边升温，当搅拌器的温度升至80℃时，反应液E在此温度下回流搅拌12小时。
反应液E反应12小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释至0.5mL，用TLC(Petroleumether：Ethyl acetate＝1/1)点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点，反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察，发现原料(Rf＝0.2)已经反应完全，在(Rf＝0.4)处有新点生成。
反应结束后，将反应液E自然冷却至20℃，冷却过程中反应液有白色固体析出。用250mL的抽滤装置将反应液E过滤，滤饼用30mL无水乙醇和30mL水的混合液洗涤。洗涤后，将滤饼装入100mL单口瓶，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到淡黄色的固体，粗品2.50g。
将粗品用用少量乙酸乙酯溶清后，加入5.00g硅胶粉进行拌样。硅胶样旋干后送去小克级正相进行分离纯化，经柱层析(SiO2,Petroleum ether/Ethyl acetate＝30～2/1,Rf＝0.4)分离后，将洗脱剂取回，装入3L单口内，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为45℃，旋干后称重，得到淡黄色的固体1.93g。用1mL离心管取少许淡黄色固体，用乙腈溶解至0.5mL后，装入MS瓶，送LC-MS进行化合物的监测；再取少许淡黄色固体，用DMSO作为溶剂送核磁进行结构的鉴定，确定得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅳ)，产率为68％，纯度为100％。LC-MS图谱如图7所示，核磁图谱如图8所示。
将所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸的具体步骤为：
4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下水解得到最终所要产物4-羟基喹啉-3-甲酸(Ⅴ)。如图9所示。
取容量为100mL的第五三口烧瓶，瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、装上三通转接头的球形冷凝管、加料漏斗。将化合物Ⅳ即所述4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯(1.92g,8.76mmol,1eq)溶解于33mL乙醇中，然后加入所述第五三口烧瓶内,打开恒温磁力搅拌器开始搅拌。将NaOH(1.05g,26.28mmol,3eq)溶解于装有11mL水的锥形瓶内，当NaOH固体完全溶解，溶液变澄清后，将NaOH水溶液加入所述第五三口烧瓶内，进行搅拌，得到反应液F，将搅拌器温度设定为70℃，当搅拌器的温度升至70℃时，反应液F在此温度下回流搅拌5小时。
反应液F反应5小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释至0.5mL，用TLC(Petroleumether：Ethyl acetate＝3/1)点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点\反应液点,在暗箱式紫外分析仪下观察，发现原料(Rf＝0.4)已经反应完全，在(Rf＝0.5)处有新点生成。将反应液F自然冷却至25℃后，倒入装有20mL水的锥形瓶内，进行反应的淬灭。然后将反应液F用3mol/l的盐酸调至PH＝4,调酸的过程中，溶液变浑浊，并有白色固体生成。反应液F用250mL抽滤装置过滤，滤饼用水洗涤两次，每次用10mL。过滤好后，将滤饼装入50mL单口瓶内旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到白色的固体1.65g。
将反应液F自然冷却至25℃后，倒入装有20mL水的锥形瓶内，进行反应的淬灭。然后将反应液F用3mol/l的盐酸调至PH＝4,调酸的过程中，溶液变浑浊，并有白色固体生成。反应液F用250mL抽滤装置过滤，滤饼用水洗涤两次，每次用10mL。过滤好后，将滤饼装入50mL单口瓶内旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到白色的固体1.65g。
将旋干后的白色固体用少量的乙酸乙酯溶清后，加入3.00g硅胶粉进行拌样。硅胶样在50℃下用旋转蒸发仪旋干，再后送去小克级正相进行分离纯化，经柱层析(SiO2,Petroleum ether/Ethyl acetate＝40～3/1,Rf＝0.5)分离后，将洗脱剂取回，装入2L单口内，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为45℃，旋干后称重，得到白色的固体1.28g。用1mL离心管取少许白色固体，用乙腈溶解至1mL后，装入2个MS瓶，每个MS瓶装入0.5mL,送LC-MS和HPLC进行化合物的监测；再取少许白色固体，用DMSO作为溶剂送核磁进行结构的鉴定，确定得到4-羰基喹啉-3-甲酸(Ⅴ)，产率为66％，纯度为97.9％,HPLC纯度为96.05％。LC-MS图谱如图10所示，HPLC图谱如图11所示，核磁图谱如图12所示。
化合物(Ⅱ)的合成和表征：
3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(Ⅱ)的合成是缩合反应，涉及到三个反应，需将反应液A倒入反应液B中，得到反应液C，目标化合物从反应液C中产生。在反应液A中，CDI需分批加入反应液中，且加入过程中要注意观察温度的变化，在25℃以内加料，避免温度过高使反应液蓄热而引起冲料。在反应液B中，MgCl2也是需要分批加入反应液中，在加入过程中，反应液温度会在22℃～28℃内变化，应注意观察温度变化，避免温度过高使反应液蓄热而引起冲料。在反应液C中，应注意三乙胺需要以滴加的方式加入反应液中，且滴加速度不宜过快，调酸时，应注意别调过酸，以免影响3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(Ⅱ)生成。
化合物(Ⅲ)的合成和表征：
3-(2-氨基苯基)3-氧代丙酸乙酯(Ⅲ)的合成是苯环上的硝基被铁粉还原成氨基的反应。芳香族硝基化合物的还原是一类重要的有机反应，目前芳香族硝基化合物还原的方法有很多。
因铁粉还原时硝基时苯环上的碳碳双键，羰基不会受到还原剂的影响[16]，且原料易得、价格低廉，容易操作，设备要求低，危险系数小，所以选用了铁粉还原法。
Fe粉还原NO2时，应注意在高温60℃时，用大约15分钟的时间分批加入Fe粉，不能加入过快，以免引起冲料。Fe粉过滤时应趁热过滤，如不趁热过滤则会有黑色沉淀生成，副产物增加，使过滤的难度增大。
化合物(Ⅳ)的合成和表征：
4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅳ)的合成是闭环反应，反应机理较为复杂，为亲核加成反应。首先是DMF-DMA受到自身氮原子的进攻而脱去一个甲氧基负离子，从而得到一个活泼性质增强氮正离子中间体，新形成的氮正离子中间体受到化合物(Ⅳ)的甲基氢失去质子而形成的碳负离子的进攻，脱掉甲醇，得到烯胺，烯胺在与亲核试剂DMF反应[17]，得到4-羰基喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅳ)。
化合物(Ⅴ)的合成和表征：
4-羟基喹啉-3-甲酸(Ⅴ)的合成为酯在碱性条件下水解为羧酸钠和醇的反应，为不可逆反应。在后处理过程中，用盐酸调PH，羧酸钠和酸反应得到目标产物4-羟基喹啉-3-甲酸和氯化钠。在实验过程中称取氢氧化钠时应用玻璃小烧杯称量，称量应迅速，以免氢氧化钠吸潮，向烧杯中加入水后，会放出大量热量，应不停摇晃或搅拌小烧杯，加速氢氧化钠的溶解和进行散热，也可以把小烧杯放入冰水浴中进行散热。
综合以上，4-羟基喹啉类化合物的合成路线研究，以上路线存在反应温度高、反应时间长、产品收率低、纯化困难、操作成本高等缺点。鉴于此，通过查阅相关文献，以邻硝基苯甲酸为原料，通过缩合反应、铁粉还原反应、闭环反应、酯的水解反应得到一条合成目标化合物4-羟基喹啉-3-甲酸的路线。该路线原料价格低廉、反应时间短、设备简单、后处理较为容易，该路线是有机合成中合成4-羰基喹啉-3-甲酸的可行路线，合成路线如图13所示。
请参阅图14，本发明还提供一种采用上述所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法的合成装置，包括搅拌件，所述搅拌件包括杆体1、连接体2、支杆3和搅拌体4，所述连接体2的两端分别与杆体1和所述支杆3固定连接，所述连接体2的横截面呈弧形结构设计，所述搅拌体4与所述支杆3固定连接，并位于所述支杆3远离所述连接体2的一端，所述搅拌体4上设置有多个凹陷槽5。
在本实施方式中，通过将所述连接体2、所述支杆3和所述搅拌体4伸入至搅拌容器内进行搅拌时，所述连接体2、所述支杆3和所述搅拌体4能够使得搅拌容器内的物体混合更加均匀，另外所述凹陷槽5的设置，能够进一步提升所述搅拌件的搅拌效果。
以上所揭露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (9)

1.一种4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；
将所述3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与DMF-DMA、DMF经闭环反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；
将所述4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯在碱性条件下水解得到4-羟基喹啉-3-甲酸。
2.如权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第一三口烧瓶，所述第一三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头和加料漏斗；
分别将所述邻硝基苯甲酸和乙腈加入所述第一三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将N-N-羰基二咪唑分批加入所述第一三口烧瓶内，加完后得到反应液A。
3.如权利要求2所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
另取容量为250mL的第二三口烧瓶，所述第二三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、三通转接头、加料漏斗，分别将丙二酸单乙酯钾盐和乙腈加入所述第二三口烧瓶内，边搅拌边升温，然后将MgCl2分批加入所述第二三口烧瓶内，加完后得到反应液B；
将所述反应液B在油浴温度35℃下搅拌，之后将所述反应液B自然冷却至25℃；
当温度降至25℃时，在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌。
4.如权利要求3所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，在搅拌状态下将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后进行搅拌的步骤中：
将三乙胺缓慢滴加入所述反应液B内，加完后在25℃下搅拌30min。
5.如权利要求4所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，将邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐经缩合反应得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
将所述反应液A缓慢倒入装有反应液B的所述第二三口烧瓶内，得到反应液C,将所述反应液C在25℃下搅拌2小时；
之后取500mL锥形瓶，装入100mL水，将所述反应液C倒入所述锥形瓶内，进行反应的淬灭，然后用盐酸将所述反应液C的PH调至PH＝4，所述反应液C用旋转蒸发仪旋走大部分乙腈后，用乙酸乙酯萃取3次，萃取3次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的物质已被完全萃出；
之后将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，洗涤完成后，有机相再用饱和NaCl水溶液洗涤两次；
最后将有机相用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪温度设定为50℃，旋干后称重，得到淡黄色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
6.如权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，包括：
取容量为100mL的第三三口烧瓶，所述第三三口烧瓶中放入磁力搅拌子，三个口分别装上100℃温度计、装上三通转接头的球形冷凝管、加料漏斗；
在25℃下，将所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯用乙醇溶解后，加入所述第三三口烧瓶内，再将NH4CI加入所述第三三口烧瓶内，再加入水，打开恒温磁力搅拌器，设定搅拌温度为60℃，边搅拌边升温；
当温度升至60℃时，将Fe分批加入所述第三三口烧瓶内，加完后，将恒温磁力搅拌器的温度设定为80℃，边搅拌边升温，得到反应液D，当搅拌器的温度升至80℃时，将所述反应液D在此温度下回流搅拌2小时。
7.如权利要求6所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
待所述反应液D反应2小时后，取1滴反应液用乙酸乙酯稀释，然后吸入注射器内，用滤头过滤掉铁粉，用TLC点板监测，点三个点，分别为原料点、反应液和原料的交叉点、反应液点，在暗箱式紫外分析仪下观察。
8.如权利要求7所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法，其特征在于，利用铁粉与所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯反应，还原得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的步骤，还包括：
准备抽滤装置，并在布氏漏斗上垫上一层硅藻土，以过滤掉Fe粉；
将所述反应液D倒入所述抽滤装置中进行过滤，用乙酸乙酯洗涤虑饼3次，以洗掉硅藻土中残留的目标化合物；
待过滤完成后，滤液用乙酸乙酯萃取2次，萃取2次后，水相和有机相点板，用爬板，TLC板显示水相的东西已被完全萃出；
萃取后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后将有机相用旋转蒸发仪旋干，旋转蒸发仪，旋干后称重，得到红棕色的油状液体，将旋干后的有机相用氘代氯仿作溶剂送核磁鉴定，确定得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯。
9.采用如权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法的合成装置，其特征在于，
包括搅拌件，所述搅拌件包括杆体、连接体、支杆和搅拌体，所述连接体的两端分别与杆体和所述支杆固定连接，所述连接体的横截面呈弧形结构设计，所述搅拌体与所述支杆固定连接，并位于所述支杆远离所述连接体的一端，所述搅拌体上设置有多个凹陷槽。
CN202110760391.7A 2021-07-06 2021-07-06 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置 Pending CN113402459A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110760391.7A CN113402459A (zh) 2021-07-06 2021-07-06 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110760391.7A CN113402459A (zh) 2021-07-06 2021-07-06 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113402459A true CN113402459A (zh) 2021-09-17

Family

ID=77685155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110760391.7A Pending CN113402459A (zh) 2021-07-06 2021-07-06 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113402459A (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187887A (zh) * 2016-07-01 2016-12-07 上海工程技术大学 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187887A (zh) * 2016-07-01 2016-12-07 上海工程技术大学 4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RUI ZHANG等: "An Efficient Synthesis of Ivacaftor", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
王婷，等: "4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成及生物活性研究", 《化学研究与应用》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101233100A (zh) 阿那曲唑中间体的杂质及其应用
CN103030605A (zh) 一种非布索坦原料的制备方法和检测方法
Georgescu et al. New highlights of the syntheses of pyrrolo [1, 2-a] quinoxalin-4-ones
CN112638873B (zh) 吲哚菁绿的精制方法
CN107141278B (zh) 利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN110615788A (zh) 一种高纯度阿哌沙班的制备工艺
CN106256824A (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN113402459A (zh) 4-羟基喹啉-3-甲酸的合成方法及装置
CN109956901B (zh) 异喹啉酮类化合物的制备方法
CN103880863B (zh) 一种氨苄西林钠的制备方法
CN115746036B (zh) 一种靶向识别Aβ纤维的荧光探针SN-BODIPY化合物及其制备方法
CN114634428B (zh) 6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的微波条件制备方法
EP2749564A1 (en) Preparation process of erythromycin thiocyanate
CN110256370A (zh) 一种帕瑞昔布钠的制备方法
CN112778298B (zh) 一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法
CN112724066B (zh) 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法
CN113680386B (zh) 氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂及其制备方法
CN111440181B (zh) 含喹啉结构的二吡唑并七元氧杂环类化合物及其合成方法
CN114685448A (zh) 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法
CN112724191A (zh) 一种地诺孕素的精制方法
CN112961150A (zh) 一种盐酸齐拉西酮中的杂质及其制备方法
CN112479993A (zh) 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN110736651A (zh) 一种用于三乙烯二胺快速检测的组合物及其应用
CN114075142A (zh) 一种稳定同位素标记的甲硝唑及其合成方法
CN108409815A (zh) 一种吲哚糖苷类底物及制备方法和在需氧菌群阴道炎检测中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210917