CN108610297A - 一种阿那曲唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种阿那曲唑衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿那曲唑衍生物的制备方法，属于药物合成领域，该方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明以3,5‑二甲基苯乙腈为原料，通过六步反应，实现阿那曲唑衍生物的合成，本发明制备得到的阿那曲唑衍生物，为阿那曲唑进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，并且阿那曲唑衍生物药理活性好，可开发用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的药物，具有重要的应用价值。

Description

一种阿那曲唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种阿那曲唑衍生物的制备方法。
背景技术
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，其在欧美国家的发病率占女性恶性肿瘤的首位，随着饮食结构和生存环境的改变，发病率逐年上升且有呈年轻化的趋势，严重威胁着广大妇女的身体健康和生活质量。研究表明，雌激素(estrin)是乳腺癌发生及发展的重要刺激因素，内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。目前，临床用于治疗乳腺癌的内分泌药物主要分为两类，分别为选择性雌激素受体调节剂和芳香酶抑制剂。
阿那曲唑(anastrozole)为芳香酶抑制剂类的代表药物，是由英国Zeneca公司开发的一种非甾体类具有高选择性的第三代芳香酶抑制剂，化学名α,α,α′,α′-四甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)-1,3-苯二乙腈，主要通过与内源性底物竞争芳香化酶活性位点，从而可逆地抑制酶活性。与前两代相比，阿那曲唑降低雌激素水平的能力更强、选择性更高。目前，阿那曲唑临床上主要用于绝经后孕激素受体阳性乳腺癌病人，能减少41％的复发率和34％的死亡率，显示了较好的疗效、较小的毒性和不良反应。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含衍生物的控制。衍生物往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制衍生物水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
阿那曲唑衍生物合成并对阿那曲唑衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，可以为阿那曲唑的研究和质量测试提供测试样品，而且阿那曲唑衍生物也具有很好的药用前景，但是关于阿那曲唑衍生物的合成方法的研究尚未有报道。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种阿那曲唑衍生物的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，合成效率高，操作过程方便可控。
为实现以上目的，本发明采用如下方案：
1、一种阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(5)取3,5-二甲基苯乙腈溶解于四氢呋喃中，加入碱，再加入碘甲烷，-30℃～50℃条件下反应得到化合物Ⅱ，结构式如下：
(6)取化合物Ⅱ溶于四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺，引发剂，加热搅拌反应，重结晶得化合物Ⅲ，结构式如下：
(7)取化合物Ⅳ溶于干燥四氢呋喃中，在-30～-50℃条件下，加入碱，搅拌0.5～1小时，再加入化合物Ⅲ，在0～50℃反应1～36小时，得到化合物Ⅴ，结构式如下：
(8)取化合物Ⅴ溶于干燥四氢呋喃中，在-30～-50℃下，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入碘甲烷，-20～-10℃反应得到白色固体化合物Ⅵ，结构式如下：
(6)取化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，引发剂，20～90℃加热反应，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，结构式如下：
(6)将1,2,4-三氮唑溶解于干燥四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下，加入碱，加入化合物Ⅶ，在2～60℃反应2～32小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅷ，结构式如下：
作为优选方案，本发明所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、钠氢或者双三甲基硅基胺基锂，所述的反应温度为-5℃～25℃,反应时间为1～3小时。作为特别优选方案，步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂，所述的反应温度为10℃，反应时间为3小时。
作为优选方案，本发明所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、光引发，反应温度为40℃～90℃，反应时间为2～4小时。作为特别优选方案，步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为75℃,反应时间为2～4小时；化合物Ⅱ与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔用量比为1：1～1：2。
作为优选方案，本发明所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(3)所述的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、钠氢，所述的化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比为1:0.9:0.9～1:1.5:1.5，所述的反应温度为25-50℃，所述的反应时间为12-24小时。作为特别优选方案，本发明步骤(3)所述的碱为叔丁醇钾，化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比为1:1.1:1.1，所述的反应温度为25℃，所述的反应时间为16小时。
作为优选方案，本发明所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(4)化合物Ⅴ溶于干燥四氢呋喃中，在-50℃下，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入碘甲烷，-20℃反应2小时，得到白色固体化合物Ⅵ；化合物Ⅴ与碘甲烷的摩尔比为0.3:1。
作为优选方案，本发明所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(5)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，所述的引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈，所述的反应温度为20～90℃，反应时间为2～4小时。作为特别优选方案，本发明步骤(5)所述的有机溶剂为氯仿，所述的引发剂为过氧化苯甲酰，所述的反应温度为60℃，反应时间为4小时。
作为优选方案，本发明根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，步骤(6)所述的碱为叔丁醇钾、钠氢，所述的化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的物质的量之比为1:2～1:5，所述的反应温度为在2～60℃反应，所述的反应时间为2～32小时。作为特别优选方案，本发明步骤(6)所述的碱为叔丁醇钾，所述的化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的物质的量之比为1:3，所述的反应温度为在25℃反应，所述的反应时间为16小时。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种阿那曲唑衍生物的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，并且本发明制备得到的阿那曲唑衍生物，为阿那曲唑进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，可开发用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌的药物，具有重要的应用价值。
附图说明
图1为本发明制备方法的流程图。
具体实施方式
实施例1工艺筛选实验
化合物Ⅱ的制备：取0.01mol 3,5-二甲基苯乙腈溶解于干燥20mL四氢呋喃中，在-50℃条件下，加入碱，在-50℃下搅拌0.5小时，反应液由白色溶液变为淡黄色溶液，再加入碘甲烷，在一定温度下反应3小时。向反应液中，滴加30mL饱和氯化铵水溶液，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，有机相经干燥后，蒸干得黄色油状化合物Ⅱ。
碱的种类，反应温度的实验数据如下：
由以上筛选实验结果表明，该步骤最佳的碱为二异丙基氨基锂，最佳的反应温度为10℃。
化合物Ⅲ的制备：取0.009mol化合物Ⅱ溶于9mL四氯化碳中，加入0.009mol N-溴代丁二酰亚胺，加入引发剂，加热搅拌4小时，反应液由黄色溶液变为淡红棕色悬浮液，将反应液冷却至室温，用20mL 10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机相经干燥后，浓缩，用乙酸乙酯正己烷重结晶得淡黄色固体化合物Ⅲ。
引发剂的种类、反应温度的筛选实验数据如下：
由以上实验结果表明，该步骤的最佳引发剂为偶氮二异丁腈，最佳的反应温度为75℃。
化合物Ⅴ的制备：取0.005mol化合物Ⅳ溶于8mL干燥四氢呋喃中，在-50℃条件下，加入碱，在-50℃下搅拌0.5小时，再加入化合物Ⅲ，反应液由黄色溶液变为深黄色溶液，向反应液中，滴加20mL饱和氯化铵水溶液，用20mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得淡黄色油状化合物Ⅴ。
碱的种类，化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比的筛选实验数据如下：
由以上实验结果表明，步骤(3)所述的碱为叔丁醇钾，化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比为1:1.1:1.1。
最佳反应温度，反应时间的筛选实验数据如下：
由以上实验结果表明，该步骤的最佳反应温度为25℃，最佳的反应时间为16小时。
化合物Ⅵ的制备：取0.006mol化合物Ⅴ溶于20mL四氢呋喃中，在-50℃下，加入18.7mL 1M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，在-50℃下搅拌0.5小时，反应液由白色溶液变为淡黄色溶液，再加入0.021mol碘甲烷，-20℃反应2小时。向反应液中，滴加20mL饱和氯化铵水溶液，用40mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅵ，收率为88.1％；
化合物Ⅶ的制备：取0.001mol化合物Ⅵ溶于8mL氯仿中，加入0.002mol N-溴代丁二酰亚胺，加入0.0001mol引发剂，反应液由黄色溶液变为黄色悬浮液，将反应液冷却至室温，用10mL 10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机相经干燥后，浓缩，用体积比为4:1的石油醚：乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得无色油状化合物Ⅶ。
反应温度、反应溶剂、引发剂的筛选实验数据如下：
由以上实验结果表明，该步骤的最佳有机溶剂为氯仿，最佳的引发剂为过氧化苯甲酰，最佳的反应温度为60℃。
化合物的Ⅷ制备：取1,2,4-三氮唑溶解于干燥四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下，加入碱，搅拌1小时，加入化合物Ⅶ，在一定温度下反应，在冰浴条件下，加入10mL水溶液，用10mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得106mg白色固体化合物Ⅷ，纯度为99.12％HPLC。
碱的种类、化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的物质的量之比的筛选实验数据如下：
反应温度、反应温度的筛选实验数据如下：
由以上实验结果表明，该步骤最佳的碱为叔丁醇钾，化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的最佳物质的量之比为1:3，最佳的反应温度为在25℃反应，最佳的反应时间为16小时。
实施例2一种阿那曲唑衍生物的制备方法，其包括如下步骤如图1所示，
化合物Ⅱ的制备：取0.01mol 3,5-二甲基苯乙腈溶解于干燥20mL四氢呋喃中，在-50℃条件下，加入碱二异丙基氨基锂，在-50℃下搅拌0.5小时，反应液由白色溶液变为淡黄色溶液，再加入碘甲烷，在10℃温度下反应3小时。向反应液中，滴加30mL饱和氯化铵水溶液，用30mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，有机相经干燥后，蒸干得黄色油状化合物Ⅱ，收率91.1％。化合物Ⅱ的MS数据为：174.1[M+1]，H1-NMR显示苯环上3个氢化学位移(6.94至7.07)，并且显示1.7至2.4多个甲基氢化学位移。
化合物Ⅲ的制备：取0.009mol化合物Ⅱ溶于9mL四氯化碳中，加入0.009molN-溴代丁二酰亚胺，加入引发剂偶氮二异丁腈，75℃搅拌反应4小时，反应液由黄色溶液变为淡红棕色悬浮液，将反应液冷却至室温，用20mL 10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机相经干燥后，浓缩，用乙酸乙酯正己烷重结晶得淡黄色固体化合物Ⅲ，收率89.8％。化合物Ⅲ的MS数据为：252[M+1]，H1-NMR显示苯环上3个氢化学位移(7.17至7.39)，并且显示1.6至2.4有3个甲基氢化学位移，4.4至4.7有一个亚甲基氢化学位移。
化合物Ⅴ的制备：取0.005mol化合物Ⅳ溶于8mL干燥四氢呋喃中，在-50℃条件下，加入碱叔丁醇钾0.005mol，在-50℃下搅拌0.5小时，再加入化合物Ⅲ0.005mol，25℃反应16小时，反应液由黄色溶液变为深黄色溶液，向反应液中，滴加20mL饱和氯化铵水溶液，用20mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得淡黄色油状化合物Ⅴ，收率75.1％。化合物Ⅴ的MS数据为：364.2[M+23]，H1-NMR显示苯环上6个氢化学位移(7.10～7.22)，并且显示1.6至2.4有4个甲基氢化学位移，并且显示3.0至4.1有2个亚甲基氢化学位移，并且显示4.5至4.6有1个次甲基氢化学位移。
化合物Ⅵ的制备：取0.006mol化合物Ⅴ溶于20mL四氢呋喃中，在-50℃下，加入18.7mL 1M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，在-50℃下搅拌0.5小时，反应液由白色溶液变为淡黄色溶液，再加入0.021mol碘甲烷，-20℃反应2小时。向反应液中，滴加20mL饱和氯化铵水溶液，用40mL乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅵ，收率为88.1％。化合物Ⅵ的MS数据为406.2[M+23]，H1-NMR显示苯环上6个氢化学位移(6.78～7.17)，并且显示1.4至2.4有7个甲基氢化学位移，并且显示3.0至3.2有1个亚甲基氢化学位移。
化合物Ⅶ的制备：取0.001mol化合物Ⅵ溶于8mL氯仿中，加入0.002mol N-溴代丁二酰亚胺，加入0.0001mol过氧化苯甲酰，60℃搅拌4小时，反应液由黄色溶液变为黄色悬浮液，将反应液冷却至室温，用10mL 10％亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机相经干燥后，浓缩，用体积比为4:1的石油醚：乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得无色油状化合物Ⅶ，收率为69.8％。化合物Ⅶ的MS数据为564.1[M+23]，H1-NMR显示苯环上6个氢化学位移(6.90～7.50)，并且显示1.5至2.0有5个甲基氢化学位移，并且显示3.0至4.5有3个亚甲基氢化学位移。
化合物的Ⅷ制备：取1,2,4-三氮唑0.0009mol溶解于干燥四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下，加入碱叔丁醇钾，搅拌1小时，加入0.0003mol化合物Ⅶ，25℃反应16小时，在冰浴条件下，加入10mL水溶液，用10mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并后，经干燥后，浓缩，用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，柱色谱分离得106mg白色固体化合物Ⅷ，收率为78.8％，纯度为99.18％HPLC。化合物Ⅷ的MS数据为540.4[M+23]，H1-NMR显示苯环上10个氢化学位移(6.80～7.40，6个氢，,7.90～8.20，4个氢)，并且显示1.5至1.8有5个甲基氢化学位移，并且显示3.0至5.4有3个亚甲基氢化学位移。
实施例3阿那曲唑衍生物的功能性实验
考察了本发明实施例2制备得到的化合物Ⅷ阿那曲唑衍生物的药理活性，实验结果表明化合物Ⅷ阿那曲唑衍生物可降低雌激素水平。临床观测120例绝经后孕激素受体阳性乳腺癌病人，阿那曲唑衍生物对缩小肿瘤的有效率为42％，对需要乳腺切除的绝经期乳腺癌患者转为保乳术治疗的有效率为36％，其中不良反应中妇科和血管方面的事件降低了32％，能减少35％的复发率，显示了较好的疗效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取3,5-二甲基苯乙腈溶解于四氢呋喃中，加入碱，再加入碘甲烷，-30℃～50℃条件下反应得到化合物Ⅱ，结构式如下：
(2)取化合物Ⅱ溶于四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺，引发剂，加热搅拌反应，重结晶得化合物Ⅲ，结构式如下：
(3)取化合物Ⅳ溶于干燥四氢呋喃中，在-30～-50℃条件下，加入碱，搅拌0.5～1小时，再加入化合物Ⅲ，在0～50℃反应1～36小时，得到化合物Ⅴ，结构式如下：
(4)取化合物Ⅴ溶于干燥四氢呋喃中，在-30～-50℃下，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入碘甲烷，-20～-10℃反应得到白色固体化合物Ⅵ，结构式如下：
(5)取化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺，引发剂，20～90℃加热反应，经柱色谱分离得到化合物Ⅶ，结构式如下：
(6)将1,2,4-三氮唑溶解于干燥四氢呋喃溶液中，在冰浴条件下，加入碱，加入化合物Ⅶ，在2～60℃反应2～32小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅷ，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、钠氢或者双三甲基硅基胺基锂，所述的反应温度为-5℃～25℃,反应时间为1～3小时。
3.根据权利要求1或2所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱为二异丙基氨基锂，所述的反应温度为10℃，反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰、光引发，反应温度为40℃～90℃，反应时间为2～4小时。
5.根据权利要求1或4所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的引发剂为偶氮二异丁腈，反应温度为75℃,反应时间为2～4小时；化合物Ⅱ和N-溴代丁二酰亚胺的摩尔用量比为1：1～1:2。
6.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、钠氢，所述的化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比为1:0.9:0.9～1:1.5:1.5，所述的反应温度为25-50℃，所述的反应时间为12-24小时。
7.根据权利要求1或6所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱为叔丁醇钾，化合物Ⅳ、碱与化合物Ⅲ的物质的量之比为1:1.1:1.1，所述的反应温度为25℃，所述的反应时间为16小时。
8.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)化合物Ⅴ溶于干燥四氢呋喃中，在-50℃下，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入碘甲烷，-20℃反应2小时，得到白色固体化合物Ⅵ；化合物Ⅴ与碘甲烷的摩尔比为0.3:1。
9.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，所述的引发剂为过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈，所述的反应温度为20～90℃，反应时间为2～4小时。
10.根据权利要求1或9所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的有机溶剂为氯仿，所述的引发剂为过氧化苯甲酰，所述的反应温度为60℃，反应时间为4小时。
11.根据权利要求1所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的碱为叔丁醇钾、钠氢，所述的化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的物质的量之比为1:2～1:5，所述的反应温度为在2～60℃反应，所述的反应时间为2～32小时。
12.根据权利要求1或11所述的阿那曲唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)所述的碱为叔丁醇钾，所述的化合物Ⅶ与1,2,4-三氮唑的物质的量之比为1:3，所述的反应温度为在25℃反应，所述的反应时间为16小时。
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