CN105777702B - Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用 - Google Patents

Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105777702B
CN105777702B CN201610195328.2A CN201610195328A CN105777702B CN 105777702 B CN105777702 B CN 105777702B CN 201610195328 A CN201610195328 A CN 201610195328A CN 105777702 B CN105777702 B CN 105777702B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
solution
nmr
silica gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610195328.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105777702A (zh
Inventor
叶涛
许正双
周经经
高博文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Qianyan Pharmaceutical R&d Technology Co Ltd
Peking University Shenzhen Graduate School
Original Assignee
Shenzhen Qianyan Pharmaceutical R&d Technology Co Ltd
Peking University Shenzhen Graduate School
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Qianyan Pharmaceutical R&d Technology Co Ltd, Peking University Shenzhen Graduate School filed Critical Shenzhen Qianyan Pharmaceutical R&d Technology Co Ltd
Priority to CN201610195328.2A priority Critical patent/CN105777702B/zh
Publication of CN105777702A publication Critical patent/CN105777702A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105777702B publication Critical patent/CN105777702B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Abstract

本发明涉及大环内酯Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用，利用经典的逆合成分析，成功合成了Callyspongiolide天然产物以及它的三个立体异构体，确证了Callyspongiolide天然产物的立体结构，并结合抗癌活性实验，确证了Callyspongiolide天然产物以及它的三个立体异构体的优良的抗癌活性，具有很强的医药工业的应用前景。

Description

Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用
技术领域
本发明涉及大环内酯Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用，属于有机与药物化学领域。
背景技术
Callyspongiolide是从印度尼西亚海域的海绵Callyspongia sp.中分离得到的大环内酯类天然化合物(C.-D.Pham,R.Hartmann,P.B.Stork,S.Wesselborg,W.Lin,D.Lai,P.Proksch,Org.Lett.2014,16,266.)，该分子含有两个主要的结构单元：14-元大环内酯结构片段和芳香苄醇结构片段，两者由中间的烯-炔-烯共轭体系连接。该分子在分离后的结构鉴定过程中尚未完成其绝对立体化学的确认，仅通过核磁共振(NMR)技术确定了大环内酯结构单元的相对立体化学和整个分子的碳骨架结构，绝对立体化学(包括右侧苄醇)并未确定下来。在针对该分子的生物学研究中，分离天然产物的作者确认Callyspongiolide对于部分的肿瘤细胞具有体外细胞毒性活性。
可见，进一步的确证天然产物Callyspongiolide的结构是亟待解决的技术问题，而基于Callyspongiolide的部分抗肿瘤活性的研究结果，结合不同肿瘤的发病机理各异，进一步的发现它更为广泛的抗肿瘤的应用也引起了人们的兴趣，而除此以外，基于Callyspongiolide结构的复杂性，可想而知其具有众多的立体异构体，技术人员们普遍知晓的是不同的立体异构体之间的生物活性往往千差万别，那么，研究发现更多的天然产物立体异构体，并确证他们的抗肿瘤活性，也将对于构效关系的研究以及抗癌候选药物的储备具有非常重要的价值。
因此，基于上述描述，确证天然产物Callyspongiolide的结构，并合成得到其立体异构体，表征它们的抗癌活性，仍是目前的研究热点和重点，这也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。
发明内容
如上所述，为了确证天然产物Callyspongiolide的结构，并合成 得到其立体异构体，表征它们的抗癌活性，本发明人对此进行了深入的研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
本发明涉及如下四个方面，更具体而言，第一个方面，本发明涉及具有如下式(I)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1-R6独立的选自H、C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基。
在本发明的所述化合物中，除非另有规定，卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述化合物中，C1-C6的烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述化合物中，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
优选的所述式(I)所示化合物的结构如下：
第二个方面，本发明涉及上述化合物的合成方法。
1、化合物1a和1b的合成
化合物1a/b的逆合成分析如下：
由于天然产物C-21位羟基的绝对构型未定，我们决定合成两个构型1a/b来确定其构型。从其特有的烯-炔-烯结构分割，化合物1a/b可以通过Sonogashira偶联反应将大环化合物2和溴代苯基化合物3a/b连接来得到。Yamaguchi esterification关大环将化合物4转化为化合物2。而3a/b中未定手性中心由Mukaiyama aldol反应从化合物5来合成。化合物4中的顺式双键和反式双键分别由HWE reaction和Julia-Lythgoe olefination来构建。最后，化合物6由Krische allylation转化合成，化合物7则由Marshall的TMS Acetylene的不对称加成获得。
所述化合物1a和1b的合成方法包括：由化合物2与化合物3a或3b通过Sonogashira偶联反应制备，所述偶联反应后进一步进行氨基甲酸酯化反应和脱除羟基保护基，从而获得终产物。
优选的，所述Sonogashira偶联反应在Pd催化剂(优选为Pd(PPh3)4)，铜催化剂(优选为CuI)以及碱(优选为三乙胺)的存在下进行，所述氨基甲酸酯化反应在三氯乙酰异氰酸酯的存在下进行，所述脱除羟基保护基反应在TSAF的存在下进行。
进一步的，所述化合物2的制备方法包括：将化合物4经过Yamaguchiesterification关环反应实现制备。
优选的，化合物4首先脱除PMB，然后水解得到前体化合物，之后在三氯苯甲酰氯的存在下碱性条件下关环，并脱除保护基从而得到化合物2。
进一步的，所述化合物4的制备方法包括：将化合物6和7经过HWE reaction和Julia-Lythgoe olefination反应来制备。
进一步的，所述化合物6的制备方法包括：由化合物8经过Krische allylation反应转化合成，所述化合物7的制备方法包括：由化合物9经过TMS Acetylene的不对称加成制备。
进一步的，所述化合物3a或3b的制备方法包括：由化合物5经过Mukaiyama aldol反应制备。
具体合成路线如下：
1)片段6的合成
反应式1：片段6的合成
片段6的合成如上所示。化合物10经过立体控制的Krische allyation由化合物8来构建。化合物10经过DDQ脱PMB、TBS保护二醇和硼氢化氧化双键三步反应得到11。化合物11一步氧化羟基到酸后，经过混酐条件接上Evens辅基12得到13。最后，经过辅基立体控制的甲基化反应和硼氢化锂还原去除辅基得得到片段6。
2)片段7的合成
反应式2：片段7的合成
片段7的合成如上所示。从简单化合物9出发，Marshall的TMS Acetylene的不对称加成可以得到立体专一的化合物14。用PMB基团保护所得羟基，碱性条件脱除TMS可以获得化合物15。钯催化的烯基碘化反应生成化合物16。通过TBAF条件脱除TBS，所得醇经过Mitsnunobu反应得到化合物18。最后，钼酸铵催化的氧化反应生成化合物7。
3)片段2的合成
反应式3：片段2的合成
DMP氧化将醇6转化为醛19。经过Julia-Lythgoe olefination与化合物7可以以E/Z＝6:1的比例合成双键，CSA条件下选择性脱一级TBS得到20。DMP氧化可以获得醛，分子间的HWE反应可以以很好的产率单一的得到Z式构型的化合物4。DDQ脱PMB，水解乙酯可以单一地得到关环前体22。Yamaguchi大环内酯化后，CSA脱除二级TBS可以获得化合物2。
4)片段3a/b的合成
反应式4：片段3a/b的合成
片段3a/b的合成如上所示，经过TBS保护溴代苯甲醛5上的酚羟基，立体控制的Mukaiyama aldol反应可以选择性的获得化合物24a/b。TES保护所得羟基和DIBAL还原甲酯可以合成相应的醇25a/b。所得羟基被DMP氧化成醛，紧接着醛进行Takai反应获得对应的烯基碘化合物，最后经过碱性后处理可以得到化合物26a/b。Sonogashira偶联反应生成相应的烯炔化合物，TBS保护裸露的酚羟基最终获得化合物3a/b。
5)片段连接
反应式5：片段连接
将已经获得的大环化合物2和溴代苯化合物3a/b通过Sonogashira偶联反应连接两个片段获得相应的天然产物前体。最后，氨基甲酸酯化反应和TASF脱除TES保护剂可以获得终产物1a和1b。
2、化合物1c和1d的合成
进一步的利用与上述相似的工艺具体的替换了反应原料合成了1c和1d，逆合成分析如下，具体不再重复赘述。
具体的，所述化合物1c和1d的合成方法包括：由化合物ent-2与化合物3a或3b通过Sonogashira偶联反应制备。
优选的，所述Sonogashira偶联反应在Pd催化剂(优选为Pd(PPh3)4)，铜催化剂(优选为CuI)以及碱(优选为三乙胺)的存在下进行，所述氨基甲酸酯化反应在三氯乙酰异氰酸酯的存在下进行，所述脱除羟基保护基反应在TSAF的存在下进行。
进一步的，所述化合物ent-2的制备方法包括：将化合物4经过Yamaguchiesterification关环反应实现制备。
优选的，化合物4首先脱除PMB，然后水解得到前体化合物，之后在三氯苯甲酰氯的存在下碱性条件下关环，并脱除保护基从而得到化合物2。
进一步的，所述化合物4的制备方法包括：将化合物5和6经过HWE reaction和Julia-Lythgoe olefination反应来制备。
进一步的，所述与前述结构相同的中间体化合物3a或3b的制备方法也同前面描述包括：由化合物2-溴3-羟基苯甲醛经过Mukaiyama aldol反应制备。
具体的片段构建方法如下：
反应式6：片段5的合成
反应式7：片段6的合成
反应式8：片段ent-2的合成
反应式9：片段的连接
第三个方面，本发明涉及上述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。尤其涉及化合物(1a、1b、1c、1d)和/或其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、成神经细胞瘤、胃癌、肝癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、白血病。
第四方面，本发明涉及上述式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。尤其涉及化合物(1a、1b、1c、1d)和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体和/或其它抗肿瘤药物组成的药物组合物。所述药物组合物可以采用有机领域公知的技术制备。
作为一种例举性的药物组合物的制备方法如下：使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例 如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％-90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
附图说明
图1是化合物1a在抑制癌症细胞株的增殖方面的效果。
图2是化合物1b在抑制癌症细胞株的增殖方面的效果。
图3是化合物1c在抑制癌症细胞株的增殖方面的效果。
图4是化合物1d在抑制癌症细胞株的增殖方面的效果。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
氮气保护下，将醇8(200mg,0.84mmol),10(44mg,0.04mmol),Cs2CO3(85mg,0.50mmol),m-ClBzOH(13mg,0.08mmol)和H2O(30mg,1.68mmol)加入封管中，随后加入乙酸烯丙酯(168mg,1.68mmol)。体系在100℃反应20小时后,减压将低沸点溶液旋走。剩余物质经过硅胶柱分离得到无色油状物产品11(210mg,90％)。Rf＝0.2(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝-9.4(c 1.0,CHCl3)； 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.89–5.76(m,1H),5.14(dd,J＝7.7,6.8Hz,2H),4.44(s,2H),3.81(s,3H),3.79–3.69(m,1H),3.53–3.43(m,2H),2.33–2.22(m, 1H),2.18–2.07(m,1H),1.91(s,1H),1.83–1.60(m,3H),1.46–1.31(m,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.23,134.96,130.69,129.27,117.89,113.84,72.67,68.62,68.33,55.29,44.34,42.20,36.26,27.02,20.69.HRMS(m/z):C17H26O3Na+[M+Na]+:301.1774,301.1775.
实施例2
11(300mg,1.1mmol)溶解于DCM(10mL)和pH 7.0的缓冲溶液(1mL)中。随后DDQ(500mg,2.2mmol)加入。体系室温反应2小时。最后，反应体系逐次由饱和的Na2S2O3溶液(20mL),饱和的NaHCO3溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相，并用无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物11-1(162mg,95％)。TLC:Rf＝0.4(硅胶,33％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝–22.0(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86–5.75(m,1H),5.13–5.05(m,2H),3.78–3.71(m,1H),3.71–3.65(m,1H),3.65–3.56(m,1H),2.95(s,2H),2.29–2.19(m,1H),2.19–2.09(m,1H),1.88–1.73(m,1H),1.73–1.62(m,1H),1.42–1.31(m,2H),1.31–1.18(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.99,117.79,68.22,60.58,44.26,42.25,38.52,25.88,20.75.HRMS(m/z):C9H18O2Na+[M+Na]+:181.1199,181.1192.
实施例3
二醇11-1(272mg,1.74mmol)溶解在DCM(15mL)中。–78℃条件下，Et3N(0.95mL,7.00mmol)和TBSOTf(1.13mL,5.25mmol)先后缓慢滴加入反应体系中。随后体系升温至–30℃，并在–30℃下反应2小时。再将反应温度降到–78℃，饱和的NaHCO3溶液(20 mL)猝灭反应。然后升至室温，分液。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物11-2(670mg,99％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶,正己烷溶液)；
11-2(670mg,1.76mmol)溶解于THF(10mL)中，并将温度降至0℃。随后9-BBN(12mL,0.5M)逐滴加入。缓慢升至室温，继续反应2h。0℃条件下，饱和NaHCO3(10mL)溶液和30％双氧水(10mL)缓慢加入。升至室温，继续反应2小时。分液，水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物12(630mg,90％)。Rf＝0.4(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝1.8(c1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.88–3.79(m,1H),3.69–3.55(m,4H),2.24(s,1H),1.67–1.52(m,7H),1.37–1.23(m,2H),0.91–0.83(m,22H),0.07(s,6H),0.05(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ70.16,63.24,61.11,44.12,40.48,33.14,27.87,26.29,25.97,25.90,19.94,18.33,18.10,-4.43,-4.46,-5.26,-5.29.HRMS(m/z):C21H48O3Si2Na+[M+Na]+:427.3034,427.3036.
实施例4
醇12(630mg,1.56mmol)首先溶解于CH3CN(20mL)和pH 7.0的缓冲溶液(20mL)中。随后NaClO2(755mg,8.39mmol),NaClO(1.55mL,10％available chlorine)和TEMPO(15mg,0.10mmol)逐次加入，2小时后，用1M HCl溶液将反应体系调到pH 3。减压旋走低沸点溶剂。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物12-1(610mg,94％)。Rf＝0.4(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝10.1(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.87–3.78(m,1H),3.71–3.58(m,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),1.93–1.80(m,1H),1.70–1.59(m,2H),1.58–1.50(m,1H),1.46 –1.39(m,1H),1.39–1.26(m,2H),0.94–0.89(m,12H),0.89(s,9H),0.06(s,6H),0.05(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ69.30,61.14,44.69,40.51,31.19,29.57,26.38,26.00,25.91,19.95,18.34,18.07,-4.31,-4.51,-5.26,-5.28.HRMS(m/z):C21H46O4Si2Na+[M+Na]+:441.2827,441.2825.
实施例5
酸12-1(610mg,1.46mmol)溶于无水THF(10mL)溶液，并降温至0℃。Et3N(0.61mL,4.38mmol)和特戊酰氯(180uL,1.61mmol)逐次缓慢滴加入反应体系。反应持续2小时后，反应体系降至-78℃。在另一个烧瓶中，正丁基锂(1.1mL,1.65mmol,1.5M)在-78℃条件下滴加入(S)-4-苄基-2-唑烷酮(550mg,3.11mmol)的THF(5mL)的溶液中。30分钟后，将此反应溶液加入到上面的反应体系中。-78℃条件反应3小时。饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。然后升至室温，分液。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物13(675mg,80％)。Rf＝0.9(硅胶,17％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝35.4(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),4.71–4.58(m,1H),4.22–4.12(m,2H),3.89–3.81(m,1H),3.71–3.57(m,2H),3.31(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),3.08–2.91(m,2H),2.77(ddd,J＝14.7,9.6,5.1Hz,1H),2.00–1.89(m,1H),1.76–1.63(m,2H),1.63–1.56(m,1H),1.47(ddd,J＝13.1,7.5,5.4Hz,1H),1.36(ddd,J＝13.8,8.0,6.1Hz,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(s,18H),0.06(s,6H),0.05(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.52,153.40,135.40,129.46,128.99,127.36,69.41,66.16,61.31,55.19,45.24,40.54,37.96,31.63,30.96,26.48,26.03,25.95,20.05,18.37,18.09,-4.28,-4.48,-5.21,-5.24.HRMS(m/z):C31H55NO5Si2Na+[M+Na]+:600.3511,600.3512.
实施例6
-78℃条件下，将NaHMDS(0.85mL,1.70mmol,2.0M)加入到13(395mg,0.68mmol)的THF(10mL)溶液中。然后，逐滴缓慢加入MeI(131uL,2.05mmol)。反应体系搅拌过夜。饱和的NH4Cl溶液(3mL)猝灭反应。然后升至室温，分液。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物13-1(420mg,99％)。Rf＝0.80(硅胶,17％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝49.1(c 1.0,CHCl3)； 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),4.75–4.61(m,1H),4.27–4.05(m,2H),3.89–3.81(m,1H),3.81–3.72(m,1H),3.71–3.59(m,2H),3.25(dd,J＝13.4,3.2Hz,1H),2.78(dd,J＝13.4,9.6Hz,1H),2.15(ddd,J＝13.6,9.6,3.7Hz,1H),1.73–1.64(m,1H),1.60–1.53(m,1H),1.52–1.45(m,1H),1.42–1.34(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.91(s,9H),0.87(s,9H),0.07(s,6H),0.03(s,3H),-0.02(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.87,152.76,135.36,129.53,128.95,127.36,68.78,65.93,61.22,55.22,45.51,40.82,39.84,37.91,34.19,26.47,26.04,25.89,19.90,19.08,18.37,18.03,-4.13,-4.74,-5.21,-5.23.HRMS(m/z):C32H57NO5Si2Na+[M+Na]+:614.3667,614.3669.
实施例7
0℃条件下，将硼氢化锂(1.2mL,2.4mmol,2M)加入到13-1(420mg,0.71mmol)的THF(10mL)溶液中。随后，加入MeOH(0.2mL)。升至室温，继续反应3小时。体系降至0℃，饱和NaHCO3(10mL)淬灭反应，并继续搅拌2小时。减压旋干低沸点溶剂。水相用乙 酸乙酯(3x30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物6(260mg,88％)。Rf＝0.4(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝4.8(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.00–3.92(m,1H),3.76–3.69(m,1H),3.69–3.56(m,2H),3.47(s,1H),3.38–3.26(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.66–1.55(m,4H),1.49–1.38(m,1H),1.36–1.30(m,2H),0.91(s,9H),0.91–0.88(m,12H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.11(s,3H),0.10(s,3H),0.05(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ69.80,68.80,60.91,43.37,41.99,40.58,31.57,26.21,25.98,25.86,19.65,18.80,18.28,18.09,-4.54,-4.58,-5.26,-5.29.HRMS(m/z):C22H50O3Si2Na+[M+Na]+:441.3191,441.3193.
实施例8
TMS乙炔(2.6mL,18.8mmol)缓慢加入Et2Zn(18.8mL,1.0M,18.8mmol)的甲苯溶液中。随后，反应体系加热回流1小时。降至室温后，(S)-BINOL(0.52g,1.88mmol)的Et2O(20mL)溶液和Ti(OiPr)4(1.39mL,4.70mmol)逐次加入。1小时后，醛9(0.95g,4.70mmol)的Et2O(10mL)溶液缓慢加入到反应液中。反应搅拌过夜。1M的酒石酸溶液(50mL)淬灭反应。搅拌30分钟后，分离有机相。水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物14(1.14g,80％)。Rf＝0.6(硅胶,10％乙酸乙酯/己烷)；[α]D 20＝-6.2(c1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.39(t,J＝5.8Hz,1H),3.94(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.57(dd,J＝10.0,6.6Hz,1H),3.46(d,J＝5.4Hz,1H),1.93(ddd,J＝13.3,6.7,4.1Hz,1H),1.60(s,1H),1.02(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.18(s,9H),0.08(s,3H),0.08(s,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3)δ105.79,89.84,67.10,66.73,40.59,25.83,18.18,12.88,-0.11,-5.59,-5.64.HRMS(m/z):C15H32O2Si2Na+[M+Na]+:323.1833,323.1839.
实施例9
0℃条件下，将NaH(27mg,0.67mmol,60％)加入到化合物14(100mg,0.33mmol)的THF(5mL)溶液中。30分钟后，卞溴(59.6uL,0.40mmol)在0℃条件下加入。反应升至室温，并搅拌过夜。饱和的NH4Cl溶液(3mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物15(85mg,73％)。TLC:Rf＝0.7(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝41.4(c 0.5,CHCl3)；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),4.76(d,J＝11.4Hz,1H),4.45(d,J＝11.4Hz,1H),4.21(dd,J＝6.0,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.63–3.47(m,2H),2.46(d,J＝2.1Hz,1H),2.03(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(s,9H),0.03(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.27,130.16,129.58,113.80,81.50,74.73,70.47,69.80,64.39,55.29,40.47,25.89,18.25,12.22,-5.41,-5.48.HRMS(m/z):C20H32NaO3SNa+[M+Na]+:371.2013,371.2005.
实施例10
化合物15(85mg,0.24mmol)溶解于THF(5mL)中。随后逐次加入Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol)和n-Bu3SnH(79uL,0.29mmol)。20分钟后，减压出去THF。剩余物质快速硅胶柱分离得到无色油状物质。将此物质溶于DCM(5mL)中。I2(1M的CH2Cl2溶液)逐滴加入到反应体系中，直到反应液由无色变为浅红色且半分钟内不变色。饱和的Na2SO3溶液(3mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物16(90mg,77％)。TLC:Rf＝0.80 (硅胶,5％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝9.7(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.49(dd,J＝14.5,8.2Hz,1H),6.27(d,J＝14.5Hz,1H),4.51(d,J＝11.3Hz,1H),4.28(d,J＝11.4Hz,1H),3.82–3.77(m,4H),3.64–3.50(m,2H),1.87(dt,J＝12.3,5.6Hz,1H),0.90–0.87(m,12H),0.03(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.13,145.35,130.41,129.27,113.78,82.27,78.42,70.40,64.24,55.28,39.87,25.92,18.25,12.64,-5.41,-5.44.HRMS(m/z):C20H33IO3SiNa+[M+Na]+:499.1136,499.1137.
实施例11
TBAF(1.5mL,1.50mmol,1.0M的THF溶液)滴加入稀基碘16(335mg,0.70mmol)的THF(10mL)溶液中。反应体系在室温条件下搅拌3小时。饱和的NH4Cl溶液(3mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物16-1(250mg,98％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶,33％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝45.0(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.48(dd,J＝14.6,8.3Hz,1H),6.34(d,J＝14.6Hz,1H),4.56(d,J＝11.4Hz,1H),4.27(d,J＝11.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.72–3.57(m,2H),3.58–3.47(m,1H),1.87(ddd,J＝14.9,7.1,3.7Hz,1H),0.83(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.41,145.38,129.56,129.53,114.01,86.06,79.59,70.44,66.58,55.30,39.49,13.51.HRMS(m/z):C14H19IO3Na+[M+Na]+:385.0271,385.0276.
实施例12
醇16-1(250mg,0.69mmol)溶于THF(20mL)溶液中。反应体系降至0℃，5-疏基-1-苯基-四氮唑(200mg,1.12mmol),Ph3P(300mg,1.12mmol),和DEAD(170uL,1.12mmol)逐次加入到反应体系中。反应搅拌2小时。饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物18(328mg,91％)。TLC:Rf＝0.40(硅胶,33％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝10.0(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.49(m,5H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.48(dd,J＝14.6,7.9Hz,1H),6.38(d,J＝14.6Hz,1H),4.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.26(d,J＝11.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.70–3.55(m,2H),3.46–3.36(m,1H),2.21–2.16(m,1H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.28,154.63,144.51,133.73,130.07,129.78,129.68,129.58,123.86,113.83,113.74,83.67,79.95,70.39,55.27,37.32,36.52,15.45.HRMS(m/z):C21H23IN4O2SNa+[M+Na]+:545.0479,545.0477.
实施例13
18(51mg,0.10mmol)溶于EtOH(10mL)溶液中。随后，(NH4)6Mo7O24·4H2O(50mg,0.04mmol)和30％H2O2(2mL)逐次加入。反应室温搅拌24小时。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物7(45.3mg,84％)。TLC:Rf＝0.39(硅胶,33％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝20.4(c1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67–7.51(m,5H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.50–6.36(m,2H),4.54(d,J＝11.4Hz,1H),4.26(d,J＝11.4Hz,1H),4.07(dd,J＝14.6,3.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.73–3.63(m,1H),3.53(dd,J＝14.6,8.8Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H). 13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.47,154.05,143.58,133.08,131.52,129.69,129.59,129.35,125.30,114.01,83.19,81.01,70.60,58.23,55.35,32.80,16.22.HRMS(m/z):C21H23IN4O4SNa+[M+Na]+:577.0377,577.0378.
实施例14
0℃条件下，NaHCO3(50mg,0.60mmol)和Dess-Martin periodinane(250mg,0.59mmol)逐次加入到化合物6(150mg,0.36mmol)的DCM(5mL)溶液中。反应继续1小时后，减压旋干直接硅胶柱分离得到无色油状物19(140mg,94％),直接用于下一步。
化合物7(300mg,0.54mmol)溶于THF(3mL)中，并降温到-78℃。LHMDS(0.56ml,1M)逐滴加入。搅拌30分钟后，醛19(140mg,0.34mmol)逐滴加入。反应30分钟后，体系升至室温。搅拌过夜。饱和的NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物20(190mg,76％,C10/11E/Z＝6:1)。TLC:Rf＝0.70(硅胶,5％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝27.6(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),6.24(d,J＝14.5Hz,1H),5.42–5.25(m,2H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.74–3.69(m,1H),3.67–3.62(m,2H),3.59–3.53(m,1H),2.41–2.25(m,2H),1.67–1.61(m,1H),1.59–1.54(m,1H),1.46–1.39(m,2H),1.37–1.31(m,2H),1.30–1.27(m,1H),0.98(m,6H),0.92–0.89(m,21H),0.06(s,12H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.17,145.30,137.03,130.45,129.82,129.19,113.78,85.03,78.24,70.22,69.06,61.26,55.29,45.76,44.85,40.79,40.57,33.00,26.37,26.04,21.90,20.24,18.36,18.11,15.95,-3.82,-4.02,-5.22,-5.23.HRMS(m/z):C36H65IO4Si2Na+[M+Na]+:767.3358,767.3353.
实施例15
20(100mg,0.13mmol)溶于MeOH(5mL)中，并降至0℃。CSA(10mg,0.04mmol)加入体系。0℃条件下，反应3小时。Et3N(5uL,0.04mmol)淬灭反应。减压旋干低沸点溶剂。硅胶柱分离获得无色油状物21(83mg,98％,C10/11E/Z＝6:1)。TLC:Rf＝0.40(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝32.3(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.52–6.39(m,1H),6.24(d,J＝14.5Hz,1H),5.40–5.24(m,2H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.76–3.72(m,1H),3.71–3.65(m,2H),3.59–3.47(m,1H),2.39–2.22(m,2H),1.71–1.60(m,3H),1.43–1.33(m,4H),0.98(m,6H),0.89(m,12H),0.06(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ159.14,145.30,136.96,130.40,129.88,129.23,113.78,84.96,78.37,77.33,77.08,76.82,70.18,69.01,60.98,55.31,45.61,44.74,40.81,40.41,33.08,26.04,21.89,20.22,18.13,16.09,-3.83,-4.00.HRMS(m/z):C30H51IO4SiNa+[M+Na]+:653.2494,653.2490.
实施例16
0℃条件下，NaHCO3(69mg,0.82mmol)和Dess-Martin periodinane(150mg,0.35mmol)逐次加入到化合物6(150mg,0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中。反应继续1小时后，减压旋干直接硅胶柱分离得到无色油状物(140mg,94％),直接用于下一步。
KHMDS(714uL,0.36mmol,0.5M)在-78℃的条件下缓慢加入18-crown-6(100mg,0.36mmol)和(CF3CH2)P(O)CH2CO2Me(114mg,0.36mmol)的THF(7mL)体系中。15分钟后，上步反应的醛的THF溶液逐滴加入到反应体系中。-78℃的条件下反应过夜。饱和NH4Cl 溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物23(147mg,96％,C10/11E/Z＝6:1)。LC:Rf＝0.65(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝26.3(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(dd,J＝14.5,7.9Hz,1H),6.26–6.18(m,2H),5.84(d,J＝11.6Hz,1H),5.41–5.22(m,2H),4.52(d,J＝11.6Hz,1H),4.29(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.76–3.69(m,4H),3.60–3.52(m,1H),2.65–2.57(m,2H),2.38–2.31(m,1H),2.31–2.22(m,1H),1.74–1.65(m,1H),1.50–1.29(m,4H),1.02–0.94(m,6H),0.91–0.87(m,12H),0.06(s,3H),0.05(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.86,159.18,149.33,145.33,136.97,130.44,129.83,129.19,120.22,113.78,85.00,78.25,70.22,68.91,55.29,50.96,45.06,44.93,40.80,36.26,33.01,29.83,26.01,21.74,20.09,18.11,16.00,-3.93,-4.01.HRMS(m/z):C33H53IO5Na+[M+Na]+:707.2599,707.2593.
实施例17
23(110mg,0.17mmol)溶解于DCM(7mL)和pH 7.0的缓冲溶液(1mL)中。随后DDQ(120mg,0.53mmol)加入。体系室温反应2小时。最后，反应体系逐次由饱和的Na2S2O3溶液(20mL),饱和的NaHCO3溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。收集有机相，并用无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物24(74mg,82％).TLC:Rf＝0.40(硅胶,5％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝13.0(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.56(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),6.36(d,J＝14.5Hz,1H),6.28–6.19(m,1H),5.84(d,J＝11.6Hz,1H),5.46–5.21(m,2H),3.83–3.73(m,2H),3.71(s,3H),2.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.37–2.30(m,1H),2.25–2.14(m,1H),1.71–1.58(m,2H),1.46–1.34(m,4H),1.01–0.96(m,6H),0.91– 0.87(m,12H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)少1H.13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.88,149.31,146.70,139.54,129.34,120.24,77.93,69.02,50.99,44.99,44.82,43.19,36.12,33.28,29.86,29.71,26.00,21.85,20.05,18.14,16.33,-3.92,-4.02.HRMS(m/z):C25H45IO4Na+[M+Na]+:587.2024,587.2023.
实施例18
24(74mg,0.13mmol)溶于THF(5mL),MeOH(1mL)和H2O(3mL)的混合体系中。随后0℃条件下，LiOH(20mg,0.49mmol)加入。体系缓慢升至室温，继续搅拌5小时。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物4(62mg,86％)。TLC:Rf＝0.50(硅胶,25％乙酸乙酯/正己烷)；[α]D 20＝20.6(c 0.35,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),6.40–6.26(m,2H),5.86(d,J＝11.6Hz,1H),5.50–5.17(m,2H),3.86–3.71(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.38–2.25(m,1H),2.25–2.13(m,1H),1.78–1.65(m,1H),1.49–1.32(m,4H),1.02–0.94(m,6H),0.94–0.87(m,12H),0.06(s,3H),0.05(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.13,151.53,146.49,139.67,129.29,119.85,78.00,69.01,44.93,44.80,43.19,36.12,33.30,29.93,29.71,25.99,21.93,20.12,18.14,16.46,-3.92,-4.05.HRMS(m/z):C24H43IO4Na+[M+Na]+:573.1868,573.1868.
实施例19
0℃条件下，2,4,6-trichlorobenzoyl chloride(95μL,0.09mmol)逐滴加入到4(15mg,0.03mmol)和Et3N(18μL,0.12mmol)的体系中。反应升至室温，并搅拌1小时。随后，DMAP(18mg,0.15mmol)的甲苯(5mL)溶液加入。反应体系搅拌过夜。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物，直接用于下一步。
上步所得化合物溶于MeOH(5mL)中，并降至0℃。CSA(2mg,0.01mmol)加入体系。升至室温条件下，反应3小时。Et3N(1.2uL,0.01mmol)淬灭反应。减压旋干低沸点溶剂。硅胶柱分离获得无色油状物2(7.6mg,67％,two steps)。TLC:Rf＝0.40(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝90.0(c 0.2,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56–6.43(m,2H),6.34–6.23(m,1H),5.87(dd,J＝11.6,2.5Hz,1H),5.18–5.10(m,2H),5.03(dd,J＝15.0,9.2Hz,1H),3.81–3.70(m,1H),3.37(t,J＝10.7Hz,1H),2.37–2.26(m,1H),2.25–2.09(m,2H),1.96(dd,J＝14.8,2.8Hz,1H),1.68–1.56(m,2H),1.39–1.26(m,3H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H),0.98–0.93(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.08,146.50,143.13,137.75,131.56,121.64,81.05,65.95,46.00,42.98,42.68,34.49,31.24,29.71,27.09,22.35,20.04,17.53.HRMS(m/z):C18H27IO3Na+[M+Na]+:441.0897,441.0893.
实施例20
0℃条件下，咪唑(500mg,7.43mmol)和TBSCl(600mg,4.03mmol)逐次加入到5(500mg,2.25mmol)的DCM(20mL)中。反应升至室温，继续反应1小时。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物5-1 (775mg,99％)。TLC:Rf＝0.85(硅胶,10％乙酸乙酯的正己烷溶液)；
0℃条件下，BH3 .THF(2.5mL,1.0M)加入到N-Ts-D-Val(676mg,2.46mmol)的DCM(7mL)溶液中。搅拌半个小时后，升至室温并搅拌1小时。随后体系降温至-78℃，5-1(775mg,2.46mmol)的DCM(3mL)溶液和25(0.73mL,3.20mmol)缓慢加入。-78℃条件下，反应12小时。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物26(1.0g,98％)。TLC:Rf＝0.45(硅胶,20％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝20.8(c 1.0,CHCl3)； 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.57(d,J＝4.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.42(d,J＝4.7Hz,1H),1.23(s,3H),1.21(s,3H),1.05(s,9H),0.25(s,3H),0.24(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.45,152.34,141.43,127.26,121.87,119.23,118.14,52.26,48.61,25.84,23.58,19.06,18.45,-4.10,-4.21.HRMS(m/z):C18H29BrO4SiNa+[M+Na]+:439.0911,439.0910.
实施例21
26(680mg,1.63mmol)溶解在DCM(15mL)中。–50℃条件下，Et3N(0.70mL,5.03mmol)和TESOTf(0.60mL,2.66mmol)先后缓慢滴加入反应体系中。随后体系升温至–30℃，并在–30℃下反应2小时。再将反应温度降到–50℃，饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。分液后水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物26-1(848mg,98％)。TLC:Rf＝0.90(硅胶,20％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝-10.8(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18–7.09(m,2H),6.83(dd,J＝5.6,3.9Hz,1H),5.70(s,1H),3.72(s,3H),1.20(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,9H),0.81(t,J＝7.9Hz,9H),0.47–0.38(m,6H),0.24(s,3H),0.24(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.20,151.99,142.23,126.62,123.66,119.27,117.92,51.82,50.09,25.91,22.93,18.49,18.23,6.66,4.66,-4.16,-4.24.HRMS(m/z):C24H43BrO4Si2Na+[M+Na]+:553.1775,553.1774.
实施例22
DIBAL-H(2mL,1.5M)在-78℃条件加入26-1(548mg,1.03mmol)的DCM(15mL)溶液中。随后，反应体系温度升到-40℃，并反应1小时。-78℃条件下，MeOH(1mL)淬灭反应。升至室温，饱和酒石酸钾钠(20mL)加入并搅拌至澄清。分液后水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物27(485mg,95％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶,3％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝2.6(c1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24–7.14(m,2H),6.84(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),5.26(s,1H),3.75(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),3.52(dd,J＝6.9,3.7Hz,1H),3.28(dd,J＝11.0,6.9Hz,1H),1.16(s,3H),1.05(s,9H),0.85(t,J＝7.9Hz,9H),0.76(s,3H),0.56–0.42(m,6H),0.24(s,3H),0.23(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.12,142.74,127.08,122.83,119.23,117.81,80.80,70.51,40.49,25.91,23.42,20.52,18.49,6.65,4.56,-4.14,-4.25.HRMS(m/z):C23H43BrO3Si2Na+[M+Na]+:525.1826,525.1827.
实施例23
0℃条件下，NaHCO3(200mg,2.38mmol)和Dess-Martin periodinane(500mg,1.2mmol)逐次加入到化合物27(210mg,0.56mmol)的DCM(10mL)溶液中。反应继续1小时后，减压旋干直接硅胶柱分离得到无色油状物,直接用于下一步。
上步所得醛和碘仿(616mg,1.76mmol)加入到CrCl2(510mg,4.15mmol)的THF(5mL)溶液中。反应搅拌过夜。饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。分液后水相用乙酸乙酯(3x30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物28(145mg,68％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶,3％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝52.3(c 1.0,CHCl3)； 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.04–6.89(m,2H),6.72(d,J＝14.7Hz,1H),5.88(d,J＝14.7Hz,1H),5.64(s,1H),4.89(s,1H),1.08(s,3H),1.01(s,3H),0.85(t,J＝7.9Hz,9H),0.55–0.40(m,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ152.32,151.41,141.86,127.56,122.39,114.76,112.35,78.81,74.93,47.55,23.58,21.97,6.73,4.73.HRMS(m/z):C18H28BrIO2SiNa+[M+Na]+:532.9979,532.9974.
实施例24
TMS乙炔(42uL,0.30mmol),Pd(PPh3)4(11.54mg,0.01mmol)和CuI(3.8mg,0.02mmol)加入到化合物28(50mg,0.10mmol)的THF(2mL)溶液中。随后，Et3N(14uL,0.10mmol)加入，并反应2.5小时。减压旋走低沸点溶剂。所剩物质溶液MeOH(5mL)中，并加入K2CO3(40mg,0.29mmol)。体系搅拌1小时后，饱和的NaHCO3溶液(20mL)猝灭反应。分液后水相用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物28-1(36mg,90％)无色油状物.TLC:Rf＝0.20(硅胶,3％乙酸乙酯的正己烷溶液).
0℃条件下，咪唑(10mg,0.15mmol)和TBSCl(25mg,0.17mmol)逐次加入到28-1(12mg,0.03mmol)的DCM(3mL)中。反应升至室温，继续反应1小时。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸 乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物3(15mg,98％)。TLC:Rf＝0.80(硅胶,3％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝55.8(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.52(d,J＝16.5Hz,1H),5.28(dd,J＝16.5,2.2Hz,1H),5.06(s,1H),2.80(d,J＝2.0Hz,1H),1.10(s,3H),1.05(s,9H),0.99(s,3H),0.82(d,J＝7.9Hz,9H),0.55–0.39(m,6H),0.23(s,3H),0.22(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.64,151.81,143.17,126.61,123.13,119.04,106.57,83.12,78.90,75.98,44.00,29.71,25.90,24.33,22.01,18.47,6.72,4.68,-4.16,-4.27.HRMS(m/z):C26H43BrO2Si2Na+[M+Na]+:545.1877,545.1882.
实施例25
3(20uL,0.04mmol),Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)和CuI(8mg,0.05mmol)加入到化合物2(9mg,0.02mmol)的THF(2mL)溶液中。随后，Et3N(3uL,0.02mmol)加入，并反应2.5小时。减压旋干直接硅胶柱分离得到无色油状物29(13mg,74％)TLC:Rf＝0.60(硅胶,25％乙酸乙酯的正己烷溶液)；[α]D 20＝31.0(c 1.0,MeOH)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.79(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.42(d,J＝16.4Hz,1H),6.28(td,J＝12.8,3.4Hz,1H),6.02(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),5.90–5.80(m,2H),5.40(dd,J＝16.3,2.0Hz,1H),5.24–5.11(m,2H),5.09 –4.98(m,2H),3.77(td,J＝14.2,4.7Hz,1H),3.42(t,J＝10.6Hz,1H),2.35–2.26(m,1H),2.25–2.11(m,2H),2.00–1.91(m,1H),1.65–1.61(m,2H),1.40–1.30(m,3H),1.11(s,3H),1.08–1.03(m,12H),1.01–0.94(m,9H),0.84(t,J＝7.9Hz,9H),0.53–0.37(m,6H),0.23(d,J＝4.8Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.19,151.87,151.21,145.96,143.28,138.69,137.47,132.11,126.61,123.16,121.97,119.04,117.65,114.08,107.51,90.49,86.10,79.06,76.11,66.05,46.12,44.11,43.24,43.08,34.51,31.27,29.70,27.15,25.91,24.38,22.36,20.05,18.48,17.65,6.71,4.76,-4.16,-4.26.HRMS(m/z):C44H69BrO5Si2Na+[M+Na]+:835.3759,835.3762.
三氯乙酰异氰酸酯(2.3μL,0.019mmol)加入到29(13mg,0.016mmol)的DCM(4mL)溶液中。反应搅拌30分钟后，将体系旋干。将剩余物质加入MeOH(4mL)和K2CO3(13mg,0.10mmol)。搅拌1小时后，饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x 30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物(11mg,93％)。直接用于下一步。
TASF(15mg,0.055mmol)的THF(1mL)溶液加入到上步所得产物(11mg,0.015mmol)的THF(2mL)溶液中。反应体系搅拌36小时。饱和NH4Cl溶液(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x30mL)反复萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水Na2SO4干燥。旋干后硅胶柱分离获得无色油状物1a(7.6mg,82％)。TLC:Rf＝0.20(硅胶,40％乙酸乙酯的正己烷溶液)；1a:[α]D 20＝66.0(c 0.1,MeOH)； 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.82(dd,J＝7.8,2.2Hz,2H),6.35(d,J＝16.4Hz,1H),6.13(td,J＝12.1,3.1Hz,1H),6.05(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),5.98–5.87(m,2H),5.52(d,J＝4.4Hz,1H),5.45(dd,J＝16.4,2.0Hz,1H),5.21(dd,J＝15.0,9.4Hz,1H),5.12–4.96(m,2H),4.88(d,J＝4.4Hz,1H),4.52–4.41(m,1H),3.46–3.35(m,1H),2.28–2.16(m,1H),2.04–1.92(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.79–1.67(m,1H),1.43–1.31(m,2H),1.08–0.98(m,5H),0.98–0.90(m,6H),0.91–0.83(m,6H).13C NMR (100MHz,DMSO)δ164.66,157.17,153.76,152.12,143.71,142.96,140.12,136.87,132.50,127.37,122.77,120.58,114.83,113.86,112.17,107.28,90.92,86.86,77.03,76.18,68.79,44.62,43.56,42.29,41.56,33.74,31.78,27.34,24.57,22.92,22.50,20.39,17.92.HRMS(m/z):C33H42BrNO6Na+[M+Na]+:650.2088,650.2100.
采用与上述基本相同的实验步骤相应的替换对应的原料化合物合成了化合物1b、1c、1d。
由于化合物1d与化合物1a属于对映异构体，所以，两者的核磁和质谱分析数据基本相同。
化合物1b与化合物1c也是对映异构体，对应的核磁和质谱分析数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(dd,J＝7.9,2.9Hz,2H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),6.18–6.10(m,1H),6.06(dd,J＝15.8,7.6Hz,1H),6.00–5.90(m,2H),5.52(d,J＝4.4Hz,1H),5.50–5.41(m,1H),5.22(dd,J＝15.0,9.3Hz,1H),5.14–5.00(m,2H),4.89(d,J＝4.4Hz,1H),4.51–4.41(m,1H),3.48–3.35(m,1H),2.28–2.18(m,1H),2.05–1.92(m,1H),1.90–1.80(m,1H),1.80–1.68(m,1H),1.45–1.32(m,2H),1.11–0.99(m,5H),0.99–0.91(m,6H),0.91–0.84(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.66,157.17,153.76,152.13,143.71,142.96,140.12,136.87,132.49,127.36,122.77,120.58,114.84,113.86,112.19,107.28,90.92,86.86,77.04,76.19,68.82,44.65,43.55,42.28,41.56,33.75,31.79,27.35,24.60,22.91,22.50,20.39,17.92.HRMS(m/z):C33H42BrNO6Na+[M+Na]+:650.2088,650.2100.
天然产物的结构确证：
通过常规的旋光对比实验，我们发现天然产物的[α]D 20为-12.5，而化合物1b的[α]D 20为+12.0，两者恰好反向，在此基础上，我们分析化合物1b是天然产物的对映异构体，也就是说化合物1b的对应异构体1c应当是天然产物的准确构型。
在用同样的策略合成了1c和1d后，我们再次用旋光对比实验进行了验证，结果化合物1c的[α]D 20为-13.0，天然产物的[α]D 20为-12.5，两者基本一致，从而确证了天然产物的绝对构型，两者的略微的误差经过分析是由于含有的杂质的影响所导致的。
生物学实验：
化合物：四个化合物(1a、1b、1c、1d)溶于DMSO溶液。测试浓度小于0.01％(体积百分数)。
细胞培养：乳腺癌细胞株MCF7，成神经细胞瘤细胞株SH-SY5Y，宫颈癌细胞株HeLa，结肠癌细胞株HT-29和RKO，人类肝癌细胞株MIHA，肺腺癌细胞株H1299，前列腺癌细胞株PC-3和T淋巴细胞细胞株都是来自美国标准菌库(马纳萨斯，VA)。这些 细胞株都培养在常规的细胞培养基中，其中含有10％的胎牛血清，盘尼西林/链霉素和左旋谷酰胺等。
将细胞种植在96孔板中在含有1％的胎牛血清的介质中培养过夜。然后逐渐增加化合物浓度继续培养72小时。用甲基纤维素(MTS)实验测量细胞增殖。(Promega公司，麦迪逊，WI)。根据制造商的应用说明，20μL的CellTiter水溶液加入每个含有100μL的介质中，并在37度下培养4小时。而490nm的吸光率则由ELISA酶标仪来测量(Bio-Radmicroplate reader 680,Bio-Rad Laboratories,加利福尼亚，美国)。IC50的计算由Prism5来完成(GraphPad Prism software Inc,美国)。每个实验中每个浓度重复6次。
结果如下：
Table 1.测试化合物IC50值
NA表示在测试浓度下未显示检测活性
通过上述实验可以看出，化合物1a、1c、1d对于所有检测细胞均显示出明显的抑制活性，可以具有相应的良好的抗肿瘤的应用，尤其化合物1c、1d，在部分的细胞抑制方面显示出nM级别的活性，如对于Jurkat细胞，化合物1c的IC50达到了11nM，而化合物1d更是对多个肿瘤细胞系的抑制方面显示出nM级别的活性，对于MCF-7为95.3nM，对于SH-SY5Y为85.9nM，对于PC-3达到了38.2nM，不难看出其整体上显示出相对于天然产物都更为优越的抗肿瘤活 性，是更为优选的候选化合物，其对于相应肿瘤的治疗具有非常重要的价值。这些结果使我们相信这些化合物可以作为抗癌药物的候选化合物，并非常有希望的应用于肿瘤的治疗，尤其是具有nM级别抑制活性的化合物，更是具有重要的临床应用价值。
综上所述，发明人付出了大量的创造性劳动，确证了天然产物大环内酯Callyspongiolide的立体结构，并完成了其全合成的工艺路线，以及三个立体异构体的合成，表征了得到的4个化合物的生物学活性，尤其是具有优异的抗癌活性，这对于天然产物大环内酯Callyspongiolide构效关系的研究以及新的抗癌候选化合物的研究具有非常重要的意义。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (8)

1.具有如下结构的化合物：
2.一种化合物1a和1b的合成方法，其特征在于，包括由化合物2与化合物3a或3b通过Sonogashira偶联反应制备的步骤，其中的X表示卤素取代基，Pg1为TES，Pg2为TBS
3.一种化合物1d的合成方法，其特征在于，包括由化合物ent-2与化合物3b通过Sonogashira偶联反应制备的步骤，其中的X表示卤素取代基，Pg1为TES，Pg2为TBS
4.根据权利要求2-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述偶联反应后进一步进行氨基甲酸酯化反应和脱除羟基保护基，从而获得终产物。
5.包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
6.权利要求1中所述的化合物1a或1d，或其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌、成神经细胞瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌或前列腺癌的药物中的用途。
7.权利要求1中所述的化合物1b，或其药学上可接受的盐在制备治疗乳腺癌或前列腺癌的药物中的用途。
8.具有如下结构的中间体化合物：
CN201610195328.2A 2016-03-31 2016-03-31 Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用 Active CN105777702B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610195328.2A CN105777702B (zh) 2016-03-31 2016-03-31 Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610195328.2A CN105777702B (zh) 2016-03-31 2016-03-31 Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105777702A CN105777702A (zh) 2016-07-20
CN105777702B true CN105777702B (zh) 2018-02-13

Family

ID=56395347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610195328.2A Active CN105777702B (zh) 2016-03-31 2016-03-31 Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105777702B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017205791A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Purdue Research Foundation Callyspongiolide, analogs thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN105777702A (zh) 2016-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3411034B1 (en) Selective estrogen receptor degraders and uses thereof
CN109071423A (zh) 吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂
ES2374964T3 (es) Agentes citotóxicos que comprenden nuevos derivados de tomaimicina.
CN109863146A (zh) 用作免疫调节剂的联芳基化合物
JP2005500974A (ja) エポシロン類及び関連類似体の合成
JP2003515601A (ja) ブリオスタチンアナログ、合成方法および使用
JP2004500388A (ja) エポチロン、その中間体およびその類似体の合成
WO2008035726A1 (fr) Dérivé de pyridine substitué par un cycle hétéroaryle, et agent antifongique le comprenant
JP2010515724A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δリガンドチアゾール化合物及びこれを含有する医薬、化粧品及び健康食品組成物
EP3697786B1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
CN105777702B (zh) Callyspongiolide立体异构体的合成及抗癌应用
CN105732659B (zh) 硝基咪唑类化合物及其制备方法和在制药中的用途
US8541604B2 (en) Process for the functionalization of biological molecules
JP2002527521A (ja) エポチロンｂおよび誘導体の製法ならびに該方法のための中間体
CN109438448B (zh) 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途
CN112574191A (zh) 异噁唑杂环类化合物及其应用
CN117069793A (zh) 双功能接头化合物、抗体药物偶联物及其制备方法和应用
CN111196821B (zh) 一类化合物、其制备方法及其作为检测丙酮醛近红外二区荧光探针的应用
WO2023198191A1 (zh) 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
CN109796471A (zh) 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用
KR20240021854A (ko) 벤조옥사지논 유도체
KR20180017465A (ko) 이중 자극-감응성 올리고아민 보론산
US20240140918A1 (en) Novel compound, production method therefor, and pharmaceutical composition
JP2009508878A (ja) 細胞毒化合物および単離法
CN103980177B (zh) 一种烯二炔化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant