CN101590233A - 含有钙拮抗剂、他汀类药物和b族维生素的组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有钙拮抗剂、所选他汀类药物和B组维生素的药物组合物，以及该药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高中的用途。三者合用可进一步降低Hcy水平，优于单用药物，表明三者合用在降低Hcy水平，从而减轻Hcy损伤上具有协同作用。属于药学领域。

Description

含有钙拮抗剂、他汀类药物和B族维生素的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及含有钙拮抗剂、他汀类药物和B族维生素的药物组合物及该药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物中的用途。属于药学领域。

背景技术

早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy，一种含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。

大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素，Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％(OR，1.59；95％CI，1.30-1.95)，深静脉血栓风险增加60％(OR，1.60；95％CI，1.15-2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％(OR，1.33；95％CI，1.22-1.46)；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality from a meta-analysis.BMJ.2002；325：1202-1206.]。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。

高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，认知功能障碍，痴呆(Clarke et al.1998；Morris，2003)，骨质疏松症(Verhoef & de Groot，2005)，抑郁症，帕金森病(PD)，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷，习惯性流产等多种疾病密切相关。

20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相关。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R，SmithAD，Jobst KA，et al.Folate，vitamin B 12，and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimerdisease.Arch Neurol 1998；55：1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示，AD患者的Cambridge认知能力检查(theCambridge Cognitive Examination，CAMCOG)评分及简易精神状态检查(mini-mental stateexamination，MMSE)评分显著低于对照组，而血浆Hcy水平显著增高；该研究的最大特点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊，确诊后的AD患者及对照之间Hcy浓度的差别较164名临床诊断患者的更为显著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危险性就增加40％，并认为至少可将8年前的Hcy水平与痴呆及AD的诊断相联系；Postrglion[Postiglione A，Milan G，Ruocco A，Gallotto G，Di Mimmo G.Plasma folate，vitamin B12，and totalhomocysteine tetrahydrofolate reducase gene in patients with Alzheimer’s dementia.A case-control study.Gerontolgy 2001；47：324-349.]等人研究证实，AD患者不仅具有较高的血浆Hcy水平，其病程进展也与Hcy成正比，因此认为Hcy血症不仅为AD的独立危险因素，更与其病程发展及严重程度相关。更有研究认为，Hcy水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受损中可能的作用机制：Hcy对神经元的直接损害；加强淀粉样蛋白Aβ的神经毒作用；通过损害微循环而影响大脑功能等。

有研究[OpSuilleabhain PE，Sung V，Hernandez C，et al.Arch Neurol，2004，61：865.]显示高Hcy的PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[Susser E，Brown AS，Klonowski E，Allen RH，Lindenbaum J：Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism：apossible association[J].Biol Psychiatry 1998，44：141]。Gonzalez S等研究表明，在无任何慢性疾病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S，Huerta JM，Fernandez S，et al.Homocysteineincrease the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007；1-7]。

一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分解点。国外Hcy水平约8-10μmol/L。Hughes et al[J Epidemiol Community Health.2000；54(1)：31-4.]发现，中国男性Hcy平均为15.3μmol/L，女性为12.2μmol/L。若以血浆tHcy＞14μmol/L为判断标准，中国男性高tHcy发生率为57％，女性为31％。Hao et al[J Nutr 2007；137：407-13]的研究亦表明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。

目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项meta分析表明，叶酸小于1mg/d(平均0.5mg)，1-3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗效相当(BMJ1998；316：894-898)。

钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca²⁺内流和/或细胞内的Ca²⁺释放，降低细胞内游离Ca²⁺浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使肌细胞松弛、血管扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性Ca²⁺通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的αl亚单位(二氢吡啶类敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞Ca²⁺进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca²⁺通道阻滞作用。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、左旋氨氯地平、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。

他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的总称，能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，亦能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。目前国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他汀(fluvatin)等。

发明内容

本发明的目的是克服现有药物在治疗高Hcy时的不足，提供一种含有钙拮抗剂、所选他汀类药物和B族维生素的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物组合物，包括：

(1)药用剂量的钙拮抗剂；

(2)药用剂量的他汀类药物；

(3)药用剂量的B族维生素；及

(3)药剂学上可接受的载体。

本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，更加优选二氢吡啶类。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、非洛地平；非二氢吡啶类包括地尔硫卓、维拉帕米等。优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，氨氯地平含量为2.5-20mg、左旋氨氯地平含量为2.5-10mg、硝苯地平含量为20-120mg、尼卡地平含量为30-240mg、拉西地平含量为2-8mg、尼索地平含量为5-60mg、尼群地平含量为10-60mg、非洛地平含量为2.5-40mg、伊拉地平含量为2.5-20mg、地尔硫卓含量为30-240mg、维拉帕米含量为40-480mg。

本发明所述的组合物中，他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀。优选匹伐他汀或瑞舒伐他汀，其中，匹伐他汀含量为1-4mg、瑞舒伐他汀含量为5-80mg。

本发明所述的组合物中B族维生素选自维生素B1(vitamin B1)、维生素B2(vitaminB2)、维生素PP、维生素B6(vitamin B6)、维生素B12(vitamin B12)、生物素(D-biotin，vitamin H)、叶酸(folic acid，vitamin B9)和泛酸(pantothenate，vitamin B5)中的一种或几种。优选维生素B12和叶酸。

所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质。

所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。

所述叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质。

B族维生素类物质在本发明中的治疗有效量分别为：叶酸的含量为0.2～20mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，维生素B6的含量为0.5～50mg。其更佳的治疗有效量为：叶酸0.2～5mg，维生素B120.25～2mg，维生素B65～50mg。其中叶酸治疗有效量优选0.4mg或0.8mg，维生素B121μg～0.25mg。

在本发明所述用途中，药物组合物优选以下含量的组分作为活性成分：其中钙拮抗剂选自硝苯地平(20-60mg)、左旋氨氯地平(2.5-5mg)、非洛地平(2.5-20mg)、拉西地平(4-6mg)、吲哒帕胺(0.625-2.5mg)及其活性代谢产物或盐类中的一种；B族维生素选自叶酸0.2～5mg，甲酰四氢叶酸钙0.2～5mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，维生素B6的含量为5～50mg中的一种或几种。他汀类药物选自阿托伐他汀(5-80mg)、匹伐他汀(1-4mg)、瑞舒伐他汀(5-80mg)。

所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，他汀类药物为阿托伐他汀；其中左旋氨氯地平的含量为2.5-5mg，叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.2～5mg，阿托伐他汀为10-80mg。

所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，B族维生素为维生素B12，他汀类药物为阿托伐他汀；其中左旋氨氯地平的含量为2.5-5mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，阿托伐他汀为10-80mg。

所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，B族维生素为维生素B12、叶酸或甲酰四氢叶酸钙，他汀类药物为阿托伐他汀；其中左旋氨氯地平的含量为2.5-5mg，叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.2～5mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，阿托伐他汀为10-80mg。

所述钙拮抗剂为硝苯地平，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中硝苯地平的含量为20-60mg，叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.2-5mg，瑞舒伐他汀为5-40mg。

所述钙拮抗剂为硝苯地平，B族维生素为维生素B12，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中硝苯地平的含量为20-60mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，瑞舒伐他汀为5-40mg。

所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，他汀类药物为匹伐他汀；其中左旋氨氯地平的含量为2.5-10mg，叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.2-5mg，匹伐他汀为1-4mg。

所述钙拮抗剂为拉西地平，B族维生素为叶酸或甲酰四氢叶酸钙，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中拉西地平的含量为2-6mg，叶酸或甲酰四氢叶酸钙的含量为0.2-5mg，阿托伐他汀为10-80mg。

所述钙拮抗剂为拉西地平，B族维生素为维生素B12，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中拉西地平的含量为2-6mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，瑞舒伐他汀为5-40mg。

所述钙拮抗剂为拉西地平，B族维生素为维生素B12，他汀类药物为匹伐他汀；其中拉西地平的含量为2-6mg，维生素B12的含量为1μg～2mg，匹伐他汀为5-40mg。

根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于钙拮抗剂类药物中的一种，另一个活性成分来他汀类药物，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有钙拮抗剂和他汀类药物的组合物制成片剂或胶囊。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。

该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。

该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。

本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选所述的钙拮抗剂类药物中的一种和所述的他汀类药物中的一种组成的复方片剂。

本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。

本发明的另一目的是提供含有钙拮抗剂和他汀类药物的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。

本发明的有益效果：

目前临床尚无高效治疗同型半胱氨酸升高的药物，单用B族维生素(单方或复方)疗效不佳，由于降低Hcy的程度达不到一定的程度，往往对终点无益；钙拮抗剂与B族维生素、他汀类药物合用可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，具有协同作用，可以完美的解决目前治疗Hcy的临床空白。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1：制备左旋氨氯地平瑞舒伐他汀VB12片(1000片)

配方组成：

左旋氨氯地平    2.5g

瑞舒伐他汀      10g

VB12            6mg

淀粉            10g

微晶纤维素      50g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)            30g

10％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)   适量

硬脂酸镁                         适量

制备工艺：

将5g氨氯地平、6mgVB12、10g瑞舒伐他汀、50g乳糖、50g微晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚为酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片即得。

实施例2：制备左旋氨氯地平瑞舒伐他汀叶酸、VB12片(1000片)

配方组成：

左旋氨氯地平                    2.5g

瑞舒伐他汀                      10g

叶酸                            0.8g

VB12                            0.1g

淀粉                            45.0g

微晶纤维素                      45.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)           5.0g

5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)   适量

硬脂酸镁                        适量

制备工艺同实施例1。

实施例3：制备拉西地平、匹伐他汀、叶酸片(1000片)

配方组成：

拉西地平                     4g

匹伐他汀                     2g

叶酸                         0.8g

淀粉                         45.0g

微晶纤维素                   45.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)        5.0g

5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇)适量

硬脂酸镁                     适量

制备工艺同实施例1。

实施例4：制备硝苯地平瑞舒伐他汀叶酸VB12胶囊(1000粒)

配方组成：

硝苯地平                30.0g

瑞舒伐他汀              10g

叶酸                    0.8g

VB12                    0.1g

乳糖                    30.0g

微晶纤维素              15.0g

淀粉                    20.0g

羧甲基淀粉钠            5.0g

硬脂酸镁                适量

制备工艺：

按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶囊灌装。

实施例5：制备吲哒帕胺瑞舒伐他汀叶酸胶囊(1000粒)

配方组成：

吲哒帕胺                      2.5g

瑞舒伐他汀                    10g

叶酸                          0.8g

淀粉                          10.0g

微晶纤维素                    50.0g

羧甲基淀粉钠(CMS·Na)         30.0g

5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量

硬脂酸镁                      适量

制备工艺同实施例4。

实施例6：吲哒帕胺瑞舒伐他汀叶酸对高Hcy大鼠模型的疗效

1、方法

造模取250～300g雄性大鼠75只，随机分为5组，15只/组。其中1组给予正常饲料，其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。

分组及给药各组分别给予吲哒帕胺+瑞舒伐他汀(0.25mg+1mg/kg)、叶酸(0.08mg/kg)、吲哒帕胺+瑞舒伐他汀+叶酸(0.5+1+0.08mg/kg)，其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。

2、结果

结果表明，与正常组比较，高蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。吲哒帕胺+瑞舒伐他汀组、叶酸组均可以明显降低Hcy水平；吲哒帕胺+瑞舒伐他汀+叶酸组可显著降低Hcy水平，优于吲哒帕胺瑞舒伐他汀组和叶酸组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。小结：Hcy升高是机体的独立危险因素，目前使用叶酸或复方B族维生素在临床高Hcy的治疗中效果并不理想。该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。

Claims (10)

1.一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物组合物，包括：

(1)药用剂量的钙拮抗剂；

(2)药用剂量的所选他汀类药物；

(3)药用剂量的B族维生素；及

(4)药剂学上可接受的载体。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂选自硝苯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中、吲哒帕胺的一种；所述B族维生素为维生素B12、维生素B6、叶酸中的一种或两种；所述他汀类药物选自阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀中的一种。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂选自硝苯地平、拉西地平、左旋氨氯地平和吲哒帕胺中的一种，其中硝苯地平含量为20-120mg、拉西地平含量为2-8mg、左旋氨氯地平含量为2.5-10mg、吲哒帕胺含量为0.625-2.5mg；所述他汀类药物选自阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的一种，其中阿托伐他汀含量为10-80mg，匹伐他汀含量为1-4mg、瑞舒伐他汀含量为5-80mg；所述叶酸含量为0.4mg或0.8mg，维生素B12含量为1μg～2mg，优选1μg～0.25mg，维生素B6含量为0.5mg～50mg。

4.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平，含量为2.5-5mg；所述他汀类药物为匹伐他汀，含量为1-4mg；所述维生素B12含量为1μg～2mg。

5.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为拉西地平，含量为2-8mg；所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5-80mg；所述维生素B12含量为1μg～2mg。

6.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为吲哒帕胺，含量为0.625-2.5mg；所述他汀类药物为阿托伐他汀他汀，含量为10-80mg；所述叶酸含量为0.4mg或0.8mg。

7.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为硝苯地平，含量为20-120mg；所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5-80mg；所述叶酸含量为0.4mg或0.8mg。

8.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为吲哒帕胺，含量为0.625-2.5mg；所述他汀类药物为阿托伐他汀他汀，含量为10-80mg；所述叶酸含量为0.4mg或0.8mg，维生素B12含量为1μg～0.25mg。

9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物，其特征在于：该组合物可制成普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。

10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物的在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。