CN102973531B

CN102973531B - 一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102973531B
Application number: CN 201210552335
Authority: CN
Inventors: 刘新春; 兰莹; 杨秀伟; 闫志刚
Original assignee: Naikai Share Pharmaceutical Co Ltd; TIBET LINZHI BAISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd; NANKAI YUNGONG PHARMACEUTICAL SCIENCE-TECHNOLOGY Co Ltd TIANJIN
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2012-12-18
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2032-12-18
Also published as: CN102973531A

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法，组合物包含左乙拉西坦、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，制备方法为直接压片法。该药物组合物适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。

Description

一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)为吡咯烷衍生物，是一种新型抗癫痫药物(AED)，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。它是由比利时UCB公司开发研制的一种新型抗癫痫药，于2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，目前在全球超过66个国家和地区上市，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。

左乙拉西坦抗痫谱广、疗效好，对于部分发作和阵擎治疗窗较宽，相对于其它药物，完全缓解率高；起效快，起始剂量即是有效剂量，达到有效血药浓度仅需几天而不是几周；安全性好，作用机制独特，不良反应低，临床研究时不良反应的比例与安慰剂相似；欧盟批准对新发患者可以单独用药；潜在治疗领域广泛，双向情感障碍、偏头痛、神经痛、多发性硬化症、帕金森症等。全球有超过100万人的治疗记录，左乙拉西坦作为一种新型安全抗癫痫药物在临床上已经得到广泛认可和使用。由此可见，左乙拉西坦具有广阔的市场前景。

目前上市的左乙拉西坦药物剂型有缓释片、注射液、口服液、普通片、胶囊等。专利CN101612135、CN101693017、CN102038657公开了通过直接压片法制备左乙拉西坦片，在制备工艺上与湿法制粒和干法制粒相比，免除了制备过程中润湿，干燥，高温等操作对药物晶体产生的影响，生产出的左乙拉西坦片剂稳定性好，并且制备工艺步骤少，大大节约了工时，降低了生产成本。但是以上专利中公开的左乙拉西坦药物组合物只适用于某一种左乙拉西坦晶体，如专利CN101612135，其公开的处方只适用于按照其权利要求13制备的左乙拉西坦晶体。左乙拉西坦晶型较多，在实际生产中，我们发现不同晶型的左乙拉西坦原料运用同一处方制备左乙拉西坦片剂，其效果有很大差异，针对一种晶型设计的处方运用到其他晶型上就会存在由于药物流动性差而导致得片重差异大，制备的片子不合格。工作人员需要根据每一批左乙拉西坦原料来调整片剂处方，给生产带来了很大的麻烦。由此可见，原料药的晶体结构对片剂的制备影响很大。因此，我们亟需寻找到一种药物组合物，适用于多种左乙拉西坦晶体，并且片重差异、溶出效果、片剂硬度都能达到满意的效果，这样就能够解决生产中由于左乙拉西坦晶体的变换必须调整辅料配比甚至变换辅料的种类才能够使生产出的片剂符合药典规定的各项标准的问题。

发明内容

根据上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦药物组合物，采用直接压片的工艺制备左乙拉西坦片，该药物组合物适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。

实现上述发明目的技术方法是：各组分含量按下述处方中的质量百分比进行配比就能够实现不管左乙拉西坦晶型如何改变，采用直接压片工艺所得片重均匀度、溶出度符合规定，片剂硬度适中：左乙拉西坦58.5％～90％填充剂9.7％～35％崩解剂0.1％～2％润滑剂0.1％～2％助流剂0.1％～2.5％；所述的填充剂选自低取代羟丙基纤维素和直压乳糖；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的助流剂选自微粉硅胶。

各组分原料质量百分比优选：左乙拉西坦58.5％～65％填充剂30％～35％崩解剂1％～2％润滑剂0.8％～1.5％助流剂1.5％～2.5％。

各组分原料质量百分比进一步优选：左乙拉西坦62.5％、填充剂33％、崩解剂1.5％、润滑剂1％、助流剂2％。

本发明还有一个目的是提供由上述组合物通过直接压片法制成左乙拉西坦片的制备方法，具体包括如下步骤：

1)左乙拉西坦粉碎过筛，筛子孔径为0.200mm；

2)填充剂、崩解剂过筛，筛子孔径为0.200mm；

3)将步骤1)和2)获得的物料与硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀后过筛，筛子孔径为0.900mm；

4)将步骤3)获得的物料压片。

与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果：

本发明涉及的一种左乙拉西坦药物组合物，适用于多种左乙拉西坦晶体，制备出的片剂片重差异符合《中华人民共和国药典》的规定，溶出度符合《美国药典》的规定，并且在满足片剂的溶出度符合规定的条件下比现有技术的片剂在硬度上提高了一半以上。解决了生产中由于左乙拉西坦晶体的变换必须调整处方才能够使生产出的片剂符合药典规定的各项标准的问题，否则制备出的片剂的片重均匀度、溶出度不符合规定。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

左乙拉西坦晶型I的X射线粉末衍射2θ值为：10.1，15.1，18.6，20.4，20.6，22.2，23.4，23.9，24.5，26.9，30.4，31.0，36.9，45.6度。

左乙拉西坦晶型II的X射线粉末衍射2θ值为：10.1，14.9，15.1，18.5，20.1，20.5，22.2，23.3，23.8，24.4，26.8，28.9，30.0，30.5，35.7，36.3度。

左乙拉西坦晶型III的X射线粉末衍射2θ值为：14.9，20.6，30.0，30.6度。

左乙拉西坦晶型IV的X射线粉末衍射2θ值为：10.14，14.87，15.01，15.12，18.55，20.53，20.59，22.18，23.36，23.86，26.82，26.96，28.92，29.98，30.06，30.29，30.38，30.57度。

第一组实施例

按照本发明处方和方法，用左乙拉西坦晶型I制备左乙拉西坦片，详见表1：

表1(单位：g)

原辅料名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						左乙拉西坦	25	23.4	35.8	26	28.4
低取代羟丙基纤维素	6.6	7	1.94	6	5.08
						直压乳糖	6.6	7	1.94	6	5.08
交联羧甲基纤维素钠	0.6	0.8	0.04	0.8	0.4
						微粉硅胶	0.8	1	0.04	0.6	0.72
硬脂酸镁	0.4	0.8	0.04	0.6	0.32

第二组实施例

按照本发明处方和方法，用左乙拉西坦晶型II制备左乙拉西坦片，详见表2：

表2(单位：g)

原辅料名称	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10
						左乙拉西坦	25	23.4	35.8	26	28.4
低取代羟丙基纤维素	6.6	7	1.94	6	5.08
						直压乳糖	6.6	7	1.94	6	5.08
交联羧甲基纤维素钠	0.6	0.8	0.04	0.8	0.4
						微粉硅胶	0.8	1	0.04	0.6	0.72
硬脂酸镁	0.4	0.8	0.04	0.6	0.32

第三组实施例

按照本发明处方和方法，用左乙拉西坦晶型III制备左乙拉西坦片，详见表3：

表3(单位：g)

原辅料名称	实施例11	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15
						左乙拉西坦	25	23.4	35.8	26	28.4
低取代羟丙基纤维素	6.6	7	1.94	6	5.08
						直压乳糖	6.6	7	1.94	6	5.08
交联羧甲基纤维素钠	0.6	0.8	0.04	0.8	0.4
						微粉硅胶	0.8	1	0.04	0.6	0.72
硬脂酸镁	0.4	0.8	0.04	0.6	0.32

第四组实施例

按照本发明处方和方法，用左乙拉两坦晶型IV制备左乙拉西坦片，详见表4：

表4(单位：g)

原辅料名称	实施例16	实施例17	实施例18	实施例19	实施例20
						左乙拉西坦	25	23.4	35.8	26	28.4
低取代羟丙基纤维素	6.6	7	1.94	6	5.08
						直压乳糖	6.6	7	1.94	6	5.08
交联羧甲基纤维素钠	0.6	0.8	0.04	0.8	0.4
						微粉硅胶	0.8	1	0.04	0.6	0.72
硬脂酸镁	0.4	0.8	0.04	0.6	0.32

第一至四组实施例均按照本发明方法制备：

1)将左乙拉西坦粉碎过筛，筛子孔径为0.200mm；

2)将交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素过筛，筛子孔径为0.200mm；

3)分别称取处方量的步骤1)和步骤2)获得的物料，并将其与处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀；

4)将步骤3)获得的物料物过筛，筛子孔径为0.900mm；

5)将步骤4)获得的物料物压成100片。

第一组对比实施例

按照表5的对比实施例处方以及方法，用左乙拉西坦晶型I制备左乙拉西坦片：

表5(单位：g)

原辅料名称	对比例1	对比例2	对比例3
				左乙拉西坦	50	25	50
微晶纤维素	12.5	2.47	4.56
				交联羧甲基纤维素钠	-	-	1
交联聚维酮	-	1.2	-
				共聚维酮	-	-	4
聚乙二醇6000	-	0.3	-
				微粉硅胶	-	1	0.3
硬脂酸镁	0.31	0.03	0.14

第二组对比实施例

按照表6的对比实施例处方以及方法，用左乙拉西坦晶型II制备左乙拉西坦片：

表6(单位：g)

原辅料名称	对比例4	对比例5	对比例6
				左乙拉西坦	50	25	50
微晶纤维素	12.5	2.47	4.56
				交联羧甲基纤维素钠	-	-	1
交联聚维酮	-	1.2	-
				共聚维酮	-	-	4
聚乙二醇6000	-	0.3	-
				微粉硅胶	-	1	0.3
硬脂酸镁	0.31	0.03	0.14

第三组对比实施例

按照表7的对比实施例处方以及方法，用左乙拉西坦晶型III制备左乙拉西坦片：

表7(单位：g)

原辅料名称	对比例7	对比例8	对比例9
				左乙拉西坦	50	25	50
微晶纤维素	12.5	2.47	4.56
				交联羧甲基纤维素钠	-	-	1
交联聚维酮	-	1.2	-
				共聚维酮	-	-	4
聚乙二醇6000	-	0.3	-
				微粉硅胶	-	1	0.3
硬脂酸镁	0.31	0.03	0.14

第四组对比实施例

按照表8的对比实施例处方以及方法，用左乙拉西坦晶型IV制备左乙拉西坦片：

表8(单位：g)

原辅料名称	对比例10	对比例11	对比例12
				左乙拉西坦	50	25	50
微晶纤维素	12.5	2.47	4.56
				交联羧甲基纤维素钠	-	-	1
交联聚维酮	-	1.2	-
				共聚维酮	-	-	4
聚乙二醇6000	-	0.3	-
				微粉硅胶	-	1	0.3
硬脂酸镁	0.31	0.03	0.14

对比例1、对比例4、对比例7、对比例10的处方均选自专利CN101612135，按照相应的方法制备左乙拉西坦片。将左乙拉西坦过筛，筛子孔径为0.600mm。按处方量称取，并与微晶纤维素硬脂酸镁均匀混合，压制成100片。

对比例2、对比例5、对比例8、对比例11的处方均选自专利CN101693017，按照相应的方法制备左乙拉西坦片。称取处方量左乙拉西坦与微粉硅胶在混合器内混合5分钟，加入交联聚维酮、微晶纤维素、聚乙二醇6000再混合5分钟，最后加入硬脂酸镁混合2分钟，压成100片。

对比例3、对比例6、对比例9、对比例12的处方均选自专利CN102038657，按照相应的方法制备左乙拉西坦片。将左乙拉西坦过筛，筛子孔径为0.900mm，将过筛后的左乙拉西坦与微晶纤维素、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀，将以上获得的混合物料过筛，筛子孔径为0.900mm，然后加入硬脂酸镁混合，压缩成100片。

试验一片重均匀度以及硬度检测

按照《中华人民共和国药典》2010年版一部附录IA所描述的方法对所有实施例和对比例的片剂重量差异进行检测，取各施例和对比例片剂20片，精密称定总重量，求得平均片重后再平均称得每片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。检测合格的片剂再用硬度测试仪测试片剂硬度。本试验中平均片重均大于0.3g，重量差异限度为±5％。左乙拉西坦片的片重差异及硬度对比见表9：

表9

由以上试验结果可知，专利CN101612135的处方用晶型I制备的左乙拉西坦片合格，专利CN101693017和专利CN102038657的处方用晶型II制备的左乙拉西坦片合格，其余对比例20片中有1片或2片超出规定片重差异限度±5％的一倍，有2片以上超出规定片重差异限度±5％，不符合《中华人民共和国药典》2010年版一部附录I A对于片剂重量差异的规定。而任何一种左乙拉西坦晶型按照本发明处方及方法制备出的左乙拉西坦片，片重差异都符合规定，并且片剂硬度为5～9，比对比例1提高了80％，比对比例5提高了50％，比对比例3提高了125％。进一步优选的处方如实施例1、实施例6、实施例11、实施例16在20片中均没有一片超出规定的重量差异限度±5％，硬度在7～9之间；优选处方如实施例4、实施例10、实施例14、实施例20在20片中仅有1片或2片超出规定的重量差异限度±5％，硬度在6～8之间，仅次于进一步优选处方。

试验二溶出试验

下面用溶出试验来证明用本发明处方和方法制备的左乙拉西坦片溶出度合格。

实施例1至实施例20及对比例1、5、6均按照《美国药典》中规定的左乙拉西坦片检测溶出度的方法检测。试验运用浆法，转速50转/min，溶出介质为水，体积900mL，温度37℃，分别于5min、15min、20min、25min、30min检测溶出百分率，其余对比例由于片重差异不合格，不再进一步检测其溶出度。试验结果表明，实施例1至实施例20及对比例1、5、6在15min时的溶出度均大于70％，符合《美国药典》标准，其中优选处方实施例4、实施例10、实施例14、实施例20在15min时的溶出度均大于92％，进一步优选处方实施例1、实施例6、实施例11、实施例16在15min时的溶出度均大于96％，效果最好。

综上所述，本发明处方以及制备方法适用于多种左乙拉西坦晶型，利用本发明处方和方法制备左乙拉西坦片，解决了生产中由于左乙拉西坦晶体的变换必须调整辅料配比甚至变换辅料的种类才能够使生产出的片剂符合药典规定的各项标准的问题。

Claims

1.一种左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：左乙拉西坦58.5％～90％，填充剂9.7％～35％、崩解剂0.1％～2％、润滑剂0.1％～2％、助流剂0.1％～2.5％，各组分含量之和为100％，

所述的填充剂选自低取代羟丙基纤维素和直压乳糖，

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，

所述的润滑剂选自硬脂酸镁，

所述的助流剂选自微粉硅胶，

并将以上各组分按照如下步骤压成片剂：

1)左乙拉西坦粉碎过筛，筛子孔径为0.200mm；

2)填充剂、崩解剂过筛，筛子孔径为0.200mm；

4)将步骤3)获得的物料压片。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：左乙拉西坦58.5％～65％、填充剂30％～35％、崩解剂1％～2％、润滑剂0.8％～1.5％、助流剂1.5％～2.5％，各组分含量之和为100％。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于，由下列质量百分比的原料组成：左乙拉西坦62.5％、填充剂33％、崩解剂1.5％、润滑剂1％、助流剂2％，各组分含量之和为100％。