CN101507752A - 夏枯草提取物分散片及其制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗失眠的夏枯草提取物分散片制剂及其制备方法，属中药制药领域。本发明以夏枯草醇提物为活性组分制备分散片制剂，制备方法操作简便，工艺稳定。对夏枯草提取物分散片的镇静、催眠作用和用药安全性进行了考察，药效学实验结果表明，该夏枯草醇提物分散片具有明显的镇静、催眠作用，急性毒性实验结果表明，该分散片制剂的毒性极低，可用作治疗失眠和调节睡眠的药品或保健品。

Description

夏枯草提取物分散片及其制备方法与用途

技术领域

本发明涉及一种用于治疗失眠的药物组合物，特别涉及一种以夏枯草醇提物为活性成分的分散片制剂及其制备方法，属中药制药制剂领域。

背景技术

夏枯草(Spica Prunellea)为唇形科夏枯草属植物夏枯草(Prunellea Valgaris L.)的干燥果穗。传统医学认为，夏枯草性味苦辛寒，入肝胆经，具有清热解毒、软坚散结的功效。常用于治疗高血压、糖尿病、乳腺增生、结核、肝炎、肿瘤和失眠等疾病。目前临床上应用的单方夏枯草制剂主要是夏枯草膏和夏枯草口服液。中国专利CN1502359A公开了一种“夏枯草口服液及其制备方法”，该口服液以夏枯草水提浸膏为原料，与药用辅料配置而成，每ml含总黄酮以芦丁记大于5.0mg，含金丝桃苷大于0.01mg，且每10ml口服液相当于8g原药材。专利CN1857400A公开了“夏枯草薄膜衣片及其制备方法”，该薄膜衣片以夏枯草水提物的干燥粉末为原料，以淀粉浆制粒，压制成片后包薄膜衣即得。用夏枯草治疗失眠在我国古代就有相关记载，《重庆堂随笔》记载夏枯草“散结之中兼有和阳养阴之功效，失血后不寐者服之即寐”。《本经疏证》记载夏枯草能“通阴阳，…治不眠”。现代临床上用夏枯草复方治疗失眠也取得了不错的疗效。袁伟、黄浩论文[安徽医药，2007，11(2)]对夏枯草分散片的制剂工艺进行了研究，但未说明其主药是哪一种提取物，并且未说明该分散片的用途。因此至今只见直接用夏枯草药材治疗失眠，未见关于夏枯草提取物的镇静、催眠作用及其用于治疗失眠的研究报道，尤其未见以夏枯草醇提物制备治疗失眠药物的相关报道。

分散片是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大和易溶于水的药物。普通片剂具有易贮存、携带、运输等优点，但药物的崩解和溶出往往比较缓慢，降低了药物的生物利用度；液体制剂具有服用方便、吸收迅速、起效快、生物利用度高等优点，但稳定性较差，不易贮存、携带和运输。分散片作为一种较新的剂型兼有普通片剂和液体制剂的优点，不仅崩解快，吸收好，生物利用度高，而且解决了老人、儿童、及吞咽困难病人用药问题，增加病人用药的依从性。与其它在水中迅速崩解溶出的制剂如冻干速溶片相比分散片具有生产工艺、设备简单，成本较低等优点。将中药及其提取物制成分散片可以改善其有效成分在体内的溶出和吸收，提高生物利用度，为中药的生产现代化和广泛应用提供基础。

发明内容

本发明的目的是提供一种以夏枯草醇提物为活性成分的可用于治疗失眠的分散片制剂及其制备方法。

本发明提出的夏枯草醇提物分散片制剂的制备方法如下：

取夏枯草醇提物5～50份、微晶纤维素20～40份、乳糖20～40份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～4份和羧甲基淀粉钠1.5～3.5份，混合均匀；95％乙醇适量做润湿剂，制粒，干燥；干颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮1～4份、羧甲基淀粉钠1.5～3.5份、微粉硅胶0.1～1份和硬脂酸镁0.1～1份，整粒，压片，即得分散片制剂。

上述方法中，夏枯草醇提物的制备通过以下技术方案实现：

取夏枯草药材粗粉，用乙醇回流提取，滤过，醇提液浓缩回收乙醇，所得浸膏用石油醚脱脂，滤过，得固体，干燥即得。

对本发明所述夏枯草醇提物分散片的镇静、催眠活性和急性毒性进行了测试，镇静、催眠药效学试验结果表明，该分散片具有明显的镇静、催眠作用，急性毒性试验结果表明，该分散片的毒性极小。因此该夏枯草醇提物分散片可用作治疗失眠的药物。

具体实施方式

实施例1、取夏枯草药材粗粉，以药材8倍量的95％乙醇回流提取3次，每次2小时，滤过，合并醇提液，浓缩得浸膏，石油醚脱脂，滤过，得固体，于50℃烘箱中干燥2小时得夏枯草醇提物，粉碎，过120目筛，备用。

取上述夏枯草醇提物25份、微晶纤维素40份、乳糖20份、交联聚乙烯吡咯烷4份和羧甲基淀粉钠2.5份，混合均匀；95％乙醇适量做润湿剂，制粒，干燥；干颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮4份、羧甲基淀粉钠2.5份、微粉硅胶1份和硬脂酸镁1份，整粒，压片，即得分散片制剂。

实施例2、取实施例1中夏枯草醇取物20份、微晶纤维素20份、乳糖30份、交联聚乙烯吡咯烷2.5份和羧甲基淀粉钠3份，混合均匀；95％乙醇适量做润湿剂，制粒，干燥；干颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮2.5份、羧甲基淀粉钠3份、微粉硅胶10.5硬脂酸镁1份，整粒，压片，即得分散片制剂。

实施例3、取实施例1中夏枯草醇提物25份、微晶纤维素40份、乳糖30份、交联聚乙烯吡咯烷2份和羧甲基淀粉钠4份，混合均匀；95％乙醇适量做润湿剂，制粒，干燥；干颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮2份、羧甲基淀粉钠3.5份、微粉硅胶1份和硬脂酸镁0.5份，整粒，压片，即得分散片制剂。

实施例4、镇静、催眠药效学实验

用行为药理学实验方法对夏枯草醇提物分散片的镇静、催眠活性进行了测试。

1、实验材料

1.1 药品与试剂

夏枯草醇提物分散片：自制(批号080127)，取若干片研为细粉，配制成0.025、0.035、0.05、0.07和0.10g/mL5个浓度的生理盐水混悬液备用。

五味子糖浆：南京市维威制药有限公司，产品批号080201，用前加生理盐水稀释一倍，相当于生药浓度0.2g/mL。

戊巴比妥钠：serva公司，上海化学试剂分装厂，产品批号84-06-12，用前配制成0.75mg/mL和2.0mg/mL两个浓度的生理盐水溶液备用。

生理盐水：湖南科伦制药有限公司，国药准字H51021158。

1.2 动物

健康KM小鼠，体重20±2g，雌雄各半，由江苏大学实验动物中心提供。

1.3 仪器

YLS—1A多功能小鼠自主活动记录仪，山东省医学科学院。

1.4 统计方法

数据用SAS6.12统计软件进行处理，结果用

±s表示，用组间t-检验比较各给药组与对照组之间差异的显著性。*代表p<0.05，表示该给药组与对照组比较差异显著；**代表p<0.01，表示该给药组与对照组比较差异非常显著，***代表p<0.001，表该给药组与对照组比较差异十分显著。

2、方法与结果

2.1 镇静实验

通过对小鼠自主活动的影响考察各受试药物的镇静活性。实验前8小时小鼠禁食进水，实验时随机分为空白对照组、阳性对照组和不同剂量组，每组10只，雌雄各半；各组给药体积以0.4mL/20g计，灌胃给药。阳性对照组给药五味子糖浆，不同剂量组给药不同剂量提取物悬浮液。给药30min后将小鼠放入自主活动记录仪的活动箱中，适应3min后记录5min内小鼠的活动次数，得自由活动次数(即每只小鼠的平均活动次数)。

表1 夏枯草醇提物分散片的镇静试验(n＝10)

与空白组相比，^*P<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001

表1为夏枯草醇提物分散片的镇静实验结果，可见，各剂量组对小鼠自主活动的抑制率依次为32.40％、42.57％、56.31％、68.83％和77.76％，各剂量组对小鼠自主活动的抑制作用与空白组相比，I和II剂量组差异不显著，III剂量组差异显著，IV剂量组差异非常显著，V剂量组差异十分显著，其中V剂量组对小鼠自主活动的抑制作用与阳性组相当。

2.2 催眠实验

通过对戊巴比妥钠小鼠睡眠的协同作用考察各受试药物的催眠活性。

2.2.1 延长睡眠时间实验

实验前8小时小鼠禁食进水，实验时随机分为空白对照组、阳性对照组和不同剂量组，每组10只，雌雄各半；各组给药体积以0.4mL/20g计，灌胃给药。阳性对照组给药五味子糖浆，不同剂量组给药不同剂量提取物悬浮液。给药30min后和空白照组一起腹腔注射阈上剂量(35mg/kg)的戊巴比妥钠。以给药后小鼠反正反射消失达1min为入睡指标，反正反射消失至恢复所经历的时间为睡眠时间，记录各组小鼠的睡眠时间，得睡眠时间(即每只小鼠的平均睡眠时间)。

2.2.2 增加入睡只数实验

实验前8小时小鼠禁食进水，实验时随机分为空白对照组、阳性对照组和不同剂量组，每组10只，雌雄各半；各组给药体积以0.4mL/20g计，灌胃给药。阳性对照组给药五味子糖浆，不同剂量组给药不同剂量提取物悬浮液。给药30min后和空白组一起腹腔注射阈下剂量(20mg/kg)的戊巴比妥钠，以给药后15min内小鼠反正反射消失达1min为入睡指标，观察记录各组小鼠入睡只数。

表2 夏枯草醇提物分散片的睡眠实验(n＝10)

与空白组相比，^*P<0.05，^***p<0.001

表2为夏枯草醇提物分散片的睡眠实验结果。可见，各剂量组协同阈上剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠的时间依次为：40.8min、53.6min、70.6min、76.0min和82.4min，协同阈下剂量戊巴比妥钠小鼠入睡的只数依次为：3只、9只、10只、10只和10只；其中I剂量组小鼠睡眠的影响不显著，II、III、IV、V剂量组对小鼠睡眠时间的延长作用与空白组相比差异十分显著。对戊巴比妥钠的协同作用，I剂量时作用不明显，II、III、IV、V剂量组作用逐渐增强，V剂量组对戊巴比妥钠的协同作用与阳性组相当。

3、结论

该夏枯草醇提物分散片具有明显的镇静、催眠作用，可用作治疗失眠的药物。

实施例5、急性毒性实验

1、实验材料

1.1 药品与试剂

夏枯草醇提物分散片和空白片：自制(批号080127)，分别取空白片5片和夏枯草醇提物分散片100片研为细粉，密闭保存，储于4℃冰箱备用。

生理盐水：湖南科伦制药有限公司，国药准字H51021158。

1.2 动物

健康KM小鼠，体重20±2g，雌雄各半，由江苏大学实验动物中心提供。

2、方法与结果

2.1 受试药物混悬液制备

准确称取夏枯草醇提物分散片粉末于10mL的容量瓶中，向其中加入生理盐水，超声助悬，定容，配制成浓度为0.4、0.32、0.26、0.20和0.16g/mL的混悬液，备用。

准确称取空白片于10mL容量瓶中，加入少量生理盐水，超声助悬，生理盐水定容，配制成浓度为0.32g/mL的生理盐水混悬液，备用。

2.2 预实验

取健康KM小鼠36只，雌雄各半，实验前8h小鼠禁食进水，实验时随机分为阴性对照组和不同剂量组，每组6只，雌雄各半；各剂量组给药夏枯草醇提物分散片生理盐水混悬液，阴性对照组给药空白片生理盐水混悬液；各组给药体积以0.8mL/20g计，灌胃给药；给药后4h内禁食进水。给药后一周内小鼠未出现毒性反应和死亡情况。

2.3 最大给药量实验

选取健康KM小鼠20只，雌雄各半，连续给药7天0.40g/mL的夏枯草醇提物分散片生理盐水混悬液，每天3次，给药间隔为5h，给药体积0.8mL/20g计。密切观察给药期间小鼠的毒性反应和死亡情况。结果表明，小鼠在连续7天，每天3次给药最大浓度(0.40g/mL)容量(0.8mL/20g)夏枯草醇提物分散片生理盐水悬浮液的情况下，未出现异常或者死亡，说明本品毒性极低。

3结论

该夏枯草醇提物分散片制剂的毒性极小。

Claims (6)

1、一种夏枯草提取物分散片，其原料的重量组成为：夏枯草提取物5～50，微晶纤维素20～40，乳糖20～40，交联聚乙烯吡咯烷酮2～8，羧甲基淀粉钠3～7，95％乙醇适量，微粉硅胶0.1～1，硬脂酸镁0.1～1。

2、一种权利要求1所述的夏枯草提取物分散片，其特征在于制粒时交联聚乙烯吡咯烷酮1～4，羧甲基淀粉钠1.5～3.5；压片时交联聚乙烯吡咯烷酮1～4，羧甲基淀粉钠1.5～3.5。

3、一种权利要求1所述的夏枯草提取物分散片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤：

(1)原辅料分别过100目筛，按处方量称取夏枯草乙醇提取物、微晶纤维素、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠，混合均匀；

(2)用95％的乙醇做润湿剂制软才，18～24目筛制粒，湿粒于40～70℃条件下干燥；

(3)用18～24目筛整粒；

(4)加入微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠混和均匀，压片，即得本发明的夏枯草提取物分散片。

4、一种权利要求1或3所述的夏枯草提取物分散片的制备方法，其特征在于所述夏枯草提取物采用下述方法制得：取夏枯草药材粗粉，用乙醇回流提取，滤过，醇提液浓缩回收乙醇，所得浸膏用石油醚脱脂，滤过，得固体，干燥即得。

5、一种夏枯草提取物分散片，可用于治疗失眠或用作调节睡眠的药品。

6、一种夏枯草提取物分散片，可用于治疗失眠或用作调节睡眠的保健食品。