CN109432016A - 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法 - Google Patents

一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109432016A
CN109432016A CN201811604259.1A CN201811604259A CN109432016A CN 109432016 A CN109432016 A CN 109432016A CN 201811604259 A CN201811604259 A CN 201811604259A CN 109432016 A CN109432016 A CN 109432016A
Authority
CN
China
Prior art keywords
grace
preparation
shandong amine
miscellaneous shandong
component
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201811604259.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109432016B (zh
Inventor
李庆国
饶秋红
黄少伟
关世侠
丘振文
张振宇
刘莺燕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Guangzhou University of Chinese Medicine
Original Assignee
Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine) filed Critical Guangzhou University Of Chinese Medicine (guangzhou Institute Of Traditional Chinese Medicine)
Priority to CN201811604259.1A priority Critical patent/CN109432016B/zh
Publication of CN109432016A publication Critical patent/CN109432016A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109432016B publication Critical patent/CN109432016B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法。一种恩杂鲁胺的三元固体制剂，主要由恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分组成，所述第三组分作用是增溶，为海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax 2A1中的一种或多种；按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为40～60％，15～35％，5～30％。相比现有制剂增加了一种辅料，提高了恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，提高了药物的生物利用度。

Description

一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺(enzalutamide)化合物化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。恩杂鲁胺(MDV 3100)是雄激素受体拮抗剂，能够竞争性地抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核转运以及该受体与DNA的相互作用。恩杂鲁胺适用于有转移的去势耐受的既往曾接受多西他赛治疗的前列腺癌患者，目前推广的剂型为口服固体剂型。
恩杂鲁胺的主要生产商——Medivation公司所生产的剂型为二元固体剂型，由恩杂鲁胺和HPMCAS-M(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)组成，所用溶剂为纯丙酮，虽然HPMCAS可以一定程度上提高恩杂鲁胺在水溶液中的溶解度，但仍有改善的空间。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种恩杂鲁胺的三元固体制剂，该三元固体制剂相比现有制剂增加了一种辅料，提高了恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，提高了药物的生物利用度。
本发明的第二目的在于提供上述三元固体制剂的制备方法，该方法采用丙酮与水组成的混合溶剂，降低了固体分散体的结晶比例，还能增强恩杂鲁胺与辅料之间的相互作用，提高了药物和辅料的混溶性，进而提高了药物的生物利用度。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种恩杂鲁胺的三元固体制剂，主要由恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分组成，所述第三组分为海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax 2A1中的一种或多种；优选海藻糖、麦芽糖醇和环糊精中的一种或多种，优选Dowfax 2A1；
按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为40～60％，15～35％，5～30％。
现有技术通常采用聚合物提高恩杂鲁胺的溶解度和溶出度，本发明在研究中发现增加特定第三组分的辅料后，可以增强聚合物的增溶效果，甚至产生协同作用。
本发明所用的第三组分为特定化合物，为海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax 2A1中的一种或多种，虽然这些化合物是医药领域常用的辅料，但本发明并不是利用这四种辅料的常规作用，而是利用其增溶，同时增加制剂中无定形分散体的占比，延长晶型发生改变所需的时间。
同样，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分这三种成分的含量需保持在40～60％、15～35％、5～30％内，才能发挥比二元固体制剂(恩杂鲁胺与HPMCAS的组合)更大的增溶效果。其中，制剂中三种组分的占比可在上述的范围内任意选择，例如按照重量百分比计，恩杂鲁胺的含量(即载药量)可以为40％、45％、50％、55％或60％等，HPMCAS的含量可以为15％、20％、25％、30％或35％等，第三组分的含量可以为5％、10％、15％、20％、25％或30％等。
以上恩杂鲁胺的三元固体制剂的处方还可以进一步改进，具体如下。
优选地，所述第三组分为海藻糖和麦芽糖醇中的一种或两者混合。
优选地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为H级，优选HPMCAS-126G。
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯有H、M、L三种级别，采用H级别与第三组分组合后能达到更好的增溶效果。
优选地，按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为50～60％，15～30％，10～30％。
优选地，按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为50～60％，15～25％，15～30％。
本发明所述的制剂可以制成任意的口服固体剂型，以胶囊为优，胶囊制剂无需增加崩解剂、定形剂等其他辅料。
上文所述的三元固体制剂的制备方法主要包括下列步骤：
将恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分在溶剂中混合，然后喷雾干燥。
其中，现有技术在混合时所用的溶剂多为单一有机溶剂，本发明发现当用丙酮与水混合溶解药物和辅料后，能增加药和辅料的混溶性，从而增加药在体内的溶出度，提高生物利用度。
优选地，为丙酮与水以9:1～7:3的体积比混合，优选9:1～8:2的体积比混合。
优选地，所述溶剂的体积与所述恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯第三组分总质量的比为1g：50～70mL，优选1g：60～70mL。
优选地，所述混合时还进行超声处理；
优选地，所述喷雾干燥的条件为：进风口温度100～110℃，出风口温度≥70℃。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)通过增加一种辅料提高了药物的生物利用度；
(2)改变制备过程中所用的溶剂提高了药物的生物利用度。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1至5所得制剂的溶出曲线；
图2为本发明实施例6至8所得制剂的溶出曲线；
图3为实施例1至5所得制剂的表观溶解度曲线；
图4为实施例6至8所得制剂的表观溶解度曲线；
图5为实施例1至5所得制剂的XRD结果；
图6为实施例6至8所得制剂的XRD结果；
图7为实施例1至5所得制剂的DSC结果；
图8为实施例6至8所得制剂的DSC结果；
图9为实施例1至8所得制剂的SEM图；
图10为实施例1至5所得制剂的稳定性曲线；
图11为实施例6至8所得制剂的稳定性曲线；
图12为实施例1、3和6所得制剂的药代动力学曲线；
图13为实施例9至12的制剂溶出曲线；
图14为实施例9至12的制剂溶解度曲线；
图15为实施例9至12所得制剂的表面形态；
图16为实施例13至15所得制剂的溶出曲线；
图17为实施例13至15所得制剂的表观溶解度曲线；
图18为实施例14与二元固体制剂的药代动力学曲线；
图19为实施例13至15所得制剂的稳定性结果。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1至8
考察不同第三组分对制剂的影响
三元固体分散体：
将0.6g恩杂鲁胺，0.3g HPMCAS-H(HPMCAS-126G)，0.1g第三组分溶于60mL丙酮：水(9:1)中，超声溶解后，进行喷雾干燥(进风口T:100℃，出风口T:>70℃)。
二元固体分散体：
将0.6g恩杂鲁胺，0.4g HPMCAS-H(HPMCAS-126G)溶于60mL丙酮：水(9:1)中，超声溶解后，进行喷雾干燥(进风口T:100℃，出风口T:>70℃)。
测试方法1、体外溶出度试验
参照2015年版《中国药典》(四部)附录中溶出度测定法第二法(浆法)操作。溶出介质为0.1％Tween80磷酸缓冲盐溶液，转速为(50±1)r/min，介质温度为(37±0.5)℃。分别精密称取喷雾干燥的样品粉末(相当于含En约2mg)，放入1000mL溶出介质中，分别于5、10、20、30、45、60min取样。样品溶液经0.22μm滤膜滤过，取适量续滤液，加入等体积乙腈，涡旋2min，经0.22μm滤膜滤过，精密吸取续滤液5μl注入高效液相色谱仪分析。每个样品重复三次实验。
2、表观溶解度试验
分别称取喷雾干燥的样品适量，相当于原料药5mg，每种样品平行做三份，置于50mL PBS溶液中(pH6.86)，温度控制在37±0.5℃，摇床振摇速度为60次/分钟，取样时间点：5min，10min，20min，30min，1h，2h，4h，8h，24h。用0.22μm微孔滤头滤过，取适量续滤液加入等体积乙腈，涡旋混匀2min，用0.22μm微孔滤头滤过，精密吸取续滤液5μl注入高效液相色谱仪分析。
3、X射线粉末衍射分析(XRPD)
喷雾干燥法制备的样品均匀置于塑料盘中，压平后放入X射线粉末衍射仪器中，仪器的靶材为Cu，X射线管电压：40kV，X射线管电流：40mA；2θ角的扫描范围是5～40°，扫描速度是12°/min。
4、差示量热扫描分析(DSC)
分别称定喷雾干燥法制备的样品3mg均匀置于铝盘中，然后放入差示量热扫描仪器中，初始温度：50℃，最终温度：250℃，升温速度：10℃/min，稳定5min后开始升温。
5、扫描电子显微镜(SEM)
分别取样品少量真空喷金处理，置于扫描电子显微镜下观察样品的表面和状态。
6、药动
SD大鼠口服给药，剂量20mg/kg。于1,3,6,12,24,36,48,60,72h眼眶取血，离心取上清液备用。
血浆样品处理：移取流动相(甲醇：0.1％甲酸水50:50)10ul，内标储备液(他达拉非)10ul，加入含药血浆10ul，涡旋2min。加入5％碳酸氢钠溶液200ul，再加入1000ul乙酸乙酯，涡旋3min，12000rpm离心5min。取上清液900ul至1.5mL离心管中，氮吹。残渣用200ul流动相复溶，涡旋2min，离心，取上清液进料LC-MC分析。
7、稳定性
将制备的固体分散体装入胶囊后，铝塑包装后放入烘箱中，40℃，75％湿度下保存3个月进行XRD结果分析。
结果
不同第三组分的溶解度如表1所示。实施例1至8所得制剂的溶解度结果如表1所示。
表1
实施例1至8所得制剂的溶出曲线如图1、2所示。
实施例1至8所得制剂的表观溶解度曲线如图3、4所示。
实施例1至8所得制剂的XRD结果如图5、6所示。
实施例1至8所得制剂的DSC结果如图7、8所示。
二元固体制剂及实施例1至8所得制剂的SEM图如图9。
实施例1至8稳定性曲线参数如图10、11所示。
从以上结果可看出，第三组分采用海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax2A1时，均能在较短的时间能溶解完全，并且溶解度较高，具有较高的稳定性，并且表现出以下特点：
加入第三组分制备的三元固体分散体为无定形固体分散体。加入第三组分为糖醇类，溶出度、溶解度和与二元固体分散体相近，但稳定性比二元固体分散体较好。加入的第三组分为表面活性剂类的三元固体分散体，与二元固体分散体相比溶出度和溶解度有提高，但稳定性相对来说比较差。
选取其中具有代表性的实施例1、3和6进行药动实验。
实施例1、3和6以及对照(二元固体制剂)所得制剂的药代动力学曲线参数如图12、表2所示。
表2
实施例9-12
考察载药量对制剂的影响
处方如表3所示。
表3
比较实施例9至12的制剂溶出、溶解度和表面形态性能，结果分别如图13至15所示，图15中标注了对应的实施例。
结果分析：载药量为40％，50％的二元固体分散体与三元固体分散体(dowfax2A1)的溶出度和溶解度结果相近。
实施例13至15
考察制剂制备时溶剂对制剂溶出度的影响。
制剂的制备：将0.6g恩杂鲁胺，0.4g HPMCAS-H(HPMCAS-126G)溶于不同体积比的丙酮：水溶液(总体积60mL)中，超声溶解后，进行喷雾干燥(进风口T:100℃，出风口T:>70℃)。
实施例13至15的区别仅在于所用的溶剂丙酮与水的比例不同，总体积不变，结果如表4所示。
表4
结果分析：
以上结果显示，虽然在喷雾干燥已除去溶剂，但在制备过程中的溶剂组成仍对制剂的溶解度有显著影响。
实施例13至15所得制剂的溶出曲线如图16所示。
实施例13至15所得制剂的表观溶解度曲线如图17所示。
实施例14与二元固体制剂的药代动力学曲线如图18所示。
实施例13至15所得制剂的稳定性结果如图19所示。
以上结果表示，随着溶剂中含水量的增加，制备的恩杂鲁胺二元固体分散体的溶出度、溶解度和稳定性提高。溶剂将影响聚合物的构象，药和辅料的混溶性和相互作用。因此溶剂系统是非常重要的因素。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种恩杂鲁胺的三元固体制剂，其特征在于，主要由恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分组成；
所述第三组分为海藻糖、麦芽糖醇、环糊精和Dowfax 2A1中的一种或多种，优选海藻糖、麦芽糖醇和环糊精中的一种或多种，优选Dowfax 2A1；
按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为40～60％，15～35％，5～30％。
2.根据权利要求1所述的三元固体制剂，其特征在于，所述第三组分为海藻糖和麦芽糖醇中的一种或两者混合。
3.根据权利要求1所述的三元固体制剂，其特征在于，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为H级，优选HPMCAS-126G。
4.根据权利要求1所述的三元固体制剂，其特征在于，按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为50～60％，15～30％，10～30％。
5.根据权利要求1所述的三元固体制剂，其特征在于，按照重量百分比计，恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分的含量分别为50～60％，15～25％，15～30％。
6.根据权利要求1所述的三元固体制剂，其特征在于，所述三元固体制剂为胶囊。
7.权利要求1-6任一项所述的三元固体制剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
将恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分在溶剂中混合，然后喷雾干燥。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮与水以9:1～7:3的体积比混合，优选9:1～8:2的体积比混合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积与所述恩杂鲁胺、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和第三组分总质量的比为1g：50～70mL，优选1g：60～70mL。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述混合时还进行超声处理；
优选地，所述喷雾干燥的条件为：进风口温度100～110℃，出风口温度≥70℃。
CN201811604259.1A 2018-12-26 2018-12-26 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法 Active CN109432016B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811604259.1A CN109432016B (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811604259.1A CN109432016B (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109432016A true CN109432016A (zh) 2019-03-08
CN109432016B CN109432016B (zh) 2021-03-02

Family

ID=65535882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811604259.1A Active CN109432016B (zh) 2018-12-26 2018-12-26 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109432016B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111217757A (zh) * 2020-01-06 2020-06-02 武汉大学 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
WO2021064123A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014043208A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
CN106491604A (zh) * 2015-09-07 2017-03-15 常州方楠医药技术有限公司 一种无定型沃替西汀或其盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN107343887A (zh) * 2016-05-06 2017-11-14 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN107773541A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法
CN108245486A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 宁波爱诺医药科技有限公司 一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014043208A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Formulations of enzalutamide
CN109897004A (zh) * 2012-09-11 2019-06-18 麦迪威森前列腺医疗有限责任公司 恩杂鲁胺制剂
CN106491604A (zh) * 2015-09-07 2017-03-15 常州方楠医药技术有限公司 一种无定型沃替西汀或其盐与药用辅料的组合物及其制备方法
CN107343887A (zh) * 2016-05-06 2017-11-14 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种无定型半酒石酸匹莫范色林与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN107773541A (zh) * 2016-08-24 2018-03-09 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种恩杂鲁胺药物组合物及其制备方法
CN108245486A (zh) * 2016-12-28 2018-07-06 宁波爱诺医药科技有限公司 一种无定型瑞博西林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN LEUNER ET AL.: "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS》 *
SUMIT KUMAR ET AL.: "Nano-amorphous spray dried powder to improve oral bioavailability of itraconazole", 《JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021064123A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide
CN111217757A (zh) * 2020-01-06 2020-06-02 武汉大学 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
CN111217757B (zh) * 2020-01-06 2021-03-19 武汉大学 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN109432016B (zh) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103254267B (zh) Cddo甲基酯的形态
CN105801653B (zh) 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法
CN1852713B (zh) 孟鲁司特钠的多晶型
CN104042571B (zh) 载有辣椒碱的pH敏感型凝胶微球的制备方法及其制备的凝胶微球
JP2009542648A (ja) タダラフィル及び少なくとも１種の担体を含んでなる固体組成物
CN106420633A (zh) 固体分散体及其制备方法和应用
CN109432016A (zh) 一种恩杂鲁胺的三元固体制剂及其制备方法
CN110156700A (zh) 吉非替尼与水杨酸共晶体
CN110128356A (zh) 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体
CN107827724A (zh) 姜黄素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
CN104540822B (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法
CN104557870B (zh) 一种吡啶胺化合物的富马酸盐
CN109925287A (zh) 一种盐酸赛庚啶片剂及其制备方法
JP6850371B2 (ja) デゾシン類似体エステルを含む徐放懸濁液およびその製造方法
CN110028497A (zh) 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法
CN108721219A (zh) 一种生物粘附性肺吸纳米复合微粒及其制备方法
CN104814949B (zh) 提高绿原酸生物利用度的绿原酸酰化物及应用
CN103980279A (zh) 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤
CN105753869B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
CN110025578A (zh) 一种治疗哮喘类肺部疾病的共无定形粉末及其制备方法
CN105147690A (zh) 一种治疗泌尿外科类疾病的药物枸橼酸西地那非组合物片剂
CN105982891A (zh) 阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂或其前药的药物组合物
CN105732642B (zh) 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法
US20180250232A1 (en) Process for preparing spray dried solid dispersions of (s)-n-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1h-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2h)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide for pharmaceutical preparations
CN105384730A (zh) 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant