CN115531305B - 一种洛索洛芬钠口服溶液剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种洛索洛芬钠口服溶液剂及其制备方法。本发明提供了一种洛索洛芬钠口服溶液剂，其含有洛索洛芬钠和羟苯甲酯；以所述洛索洛芬钠口服溶液剂的总质量为基准，洛索洛芬钠的含量为0.5～0.7wt％；且所述洛索洛芬钠和羟苯甲酯的质量比为3～5：1。本发明将洛索洛芬钠制成能稳定储存的口服溶液剂，相较于含有洛索洛芬钠的其他剂型，具有吸收快、生物利用度高、起效快等优点，同时方便给药，可以满足不同患者的用药需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种洛索洛芬钠口服溶液剂及其制备方法。
背景技术
解热镇痛消炎药是一类发展迅速的药物，在世界畅销药物销售额领先的前50个品种中，解热镇痛消炎药约占据三分之一。目前临床上常用的非甾体解热镇痛药有洛索洛芬、布洛芬、阿司匹林等药物。洛索洛芬钠是第一个苯丙酸类非甾体解热镇痛药。洛索洛芬钠是由日本第一三共株式会社开发的非甾体解热镇痛消炎药，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征，以及手术后、外伤后以及拔牙后的肿胀与疼痛等症状。
洛索洛芬钠口服后吸收迅速，并以较高的血药浓度分布于肝、肾、血液中，随后大部分以圆形物的葡萄糖醛酸结合物或羰基化合物的葡萄糖醛酸结合物经尿液排出体外。
目前，国内市场上洛索洛芬钠制剂主要有片剂、胶囊剂、颗粒剂、分散片、贴剂以及凝胶贴膏剂等，以上产品存在吸收慢、生物利用度低、起效满等缺点，且片剂、胶囊剂难以满足老人、儿童以及吞咽困难的患者服用。
发明内容
口服溶液剂具有吸收快、生物利用度高、起效快等优点，同时方便给药，可以满足不同患者的用药需求，但是由于洛索洛芬钠具有羧酸的羰基易于带有羟基化合物发生反应生成酯，导致洛索洛芬钠原料药在水溶液中稳定性较差，制备成口服溶液剂会导致杂质增长较大。对此，本发明意外发现，通过控制洛索洛芬钠的含量为0.5～0.7wt％，并控制所述洛索洛芬钠和羟苯甲酯的质量比为3～5：1后，不仅提高了产品的抑菌能力，还可以抑制洛索洛芬钠与带有羟基化合物发生反正生成酯，从而大幅提升了洛索洛芬钠口服溶液剂的稳定性。
基于上述发现，本发明首先提供了一种洛索洛芬钠口服溶液剂，其含有洛索洛芬钠和羟苯甲酯；
以所述洛索洛芬钠口服溶液剂的总质量为基准，洛索洛芬钠的含量为0.5～0.7wt％；
且所述洛索洛芬钠和羟苯甲酯的质量比为3～5：1。
更优选的，以所述洛索洛芬钠口服溶液总质量为基准，其含有0.15±0.02wt％的羟苯甲酯。
作为优选，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂还含有0.1～0.2wt％的甜味剂；
所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、三氯蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜、果葡糖浆、山梨醇、木糖醇、甘露醇等中的一种或几种。
上述的甜味剂均可较好地掩饰洛索洛芬钠本身所具有的苦味。
更优选的，所述甜味剂为质量比为(1.5～2.5)：1的糖精钠和三氯蔗糖的混合物。
在采用上述的复配甜味剂时，对洛索洛芬钠的掩味效果明显优于其他甜味剂，且掩味效果在制备及保存期内不会发生明显变化。
作为优选，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂还含有0.05～0.15wt％的助溶剂；
所述助溶剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种。
更优选的，所述的助溶剂为丙二醇。本发明在助溶剂中省略了对乙醇的使用，更有利于避免对患者带来的副作用。
作为优选，所述洛索洛芬钠口服溶液剂的pH值为6.5～7.5。
作为优选方案，所述洛索洛芬钠口服溶液剂还含有pH调节剂，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、山梨酸、琥珀酸、水杨酸、氢溴酸、草酸等中的一种或几种。
作为优选，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂还含有0.01～0.03wt％的香精。
作为优选，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂的溶剂为水。
本领域人员可对上述方案进行组合，得到本发明中洛索洛芬钠口服溶液剂的较优实施例。
作为本发明的一种优选实施方案，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂含有如下重量百分比的组分：
进一步的，本发明还提供所述的洛索洛芬钠口服溶液剂的制备方法，包括：在70～80℃下使羟苯甲酯溶于水，而后与其他组分混合。
本发明发现，通过在70～80℃下使羟苯甲酯溶于水，避免在处方中使用乙醇溶解羟苯甲酯，解决了处方中使用乙醇对患者带来的副作用。
作为优选方案，所述的洛索洛芬钠口服溶液剂的制备方法包括：
(1)在70～80℃下使羟苯甲酯溶于水，而后与洛索洛芬钠、甜味剂、助溶剂混合；
(2)待药液温度降至室温后，使用pH调节剂调节药液pH值为6.5～7.5；
(3)将药液与香精混合，并补全水量。
在具体实施时，本领域人员还可以在上述的步骤(3)之后，对获得的药液进行过滤(如通过0.45μm聚醚砜滤芯过滤)，而后进行灌装。
本发明的有益效果如下：
本发明将洛索洛芬钠制成能稳定储存的口服溶液剂，相较于含有洛索洛芬钠的其他剂型，具有吸收快、生物利用度高、起效快等优点，同时方便给药，可以满足不同患者的用药需求。
本发明中的洛索洛芬钠口服溶液剂可以用于治疗因类风湿关节炎，骨关节炎，腰痛，肩周炎，颈肩臂综合征，牙痛等引起的炎症和疼痛，也可用于急性上呼吸道炎(包括急性上呼吸道炎伴急性支气管炎)。
附图说明
图1为本发明实验例中的药代动力学实验结果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1：含有洛索洛芬钠60mg的口服溶液剂
本实施例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本实施例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至80℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。
实施例2：含有洛索洛芬钠60mg的口服溶液剂
本实施例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本实施例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至70℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。
实施例3：
本实施例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本实施例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至70℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。
实施例4：
本实施例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本实施例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至70℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。对比例1：含有洛索洛芬钠60mg的口服溶液剂
本对比例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本对比例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至80℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。
对比例2：含有洛索洛芬钠60mg的口服溶液剂
本对比例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本对比例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
量取处方量90wt％的纯化水，加热至60℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，持续搅拌2小时仍不能完全溶解。
对比例3：含有洛索洛芬钠60mg的口服溶液剂
本对比例首先提供一种口服溶液剂，配方如下：
本对比例进一步提供上述口服溶液剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)称量：称取处方量原、辅料，备用；
(2)配液：
①量取处方量90wt％的纯化水，加热至90℃并维持此温度，加入处方量的羟苯甲酯，搅拌15min至完全溶解；
②依次加入处方量的丙二醇、糖精钠、三氯蔗糖、枸橼酸钠和洛索洛芬钠，搅拌10min至所有组分完全溶解；
③药液温度降至室温后，使用10wt％枸橼酸溶液调节药液pH值至6.5～7.5；
④加入处方量草莓香精，搅拌5min至完全溶解；
⑤补水至全量后继续搅拌10min；
(3)过滤：经0.45μm聚醚砜滤芯过滤。
(4)灌装至10ml聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋中，10ml/袋。
实验例
1、药代动力学实验
以比格犬为试验动物，采用双周期交叉实验设计，对本发明的洛索洛芬钠口服溶液制剂(实施例1)和市场在售洛索洛芬钠片剂、胶囊剂、颗粒剂进行了体内药动学实验研究，建立了洛索洛芬钠的体内分析方法。以单次空腹给药，测量血浆中洛索洛芬钠浓度。通过分散分析法对得到的药代动力学参数(AUC、Cmax)进行统计，并分别计算了以上四种剂型中洛索洛芬钠的药代动力学结果。结果见图1和表1。
表1
| / | AUCt(μg·h/ml) | Cmax(μg/ml) | Tmax(h) | T1/2(h) |
| 本发明口服溶液剂 | 9.53±1.17 | 6.21±0.92 | 0.32±0.10 | 2.21±0.21 |
| 市售片剂 | 8.26±1.21 | 5.43±0.87 | 0.58±0.18 | 2.24±0.28 |
| 市售胶囊剂 | 8.09±0.87 | 5.62±1.25 | 0.53±0.14 | 2.18±0.19 |
| 市售颗粒剂 | 8.17±0.95 | 5.86±1.40 | 0.48±0.15 | 2.16±0.35 |
药代动力学实验结果表明：与片剂、胶囊剂、颗粒剂相比，本发明洛索洛芬钠口服溶液具有生物利用度更高、吸收快、起效快的优点。
2、稳定性实验
分别将实施例1、实施例3、实施例4与对比例1进行抑菌效力试验检测，并在产品储存12月后分别检测微生物限度和有关物质变化，结果见表2及表3。
表2微生物限度检测结果
抑菌效力实验结果表明：当羟苯甲酯处方量为12～20mg时，产品抑菌效力符合规定，且储存12个月后微生物增长较少，微生物限度符合规定；当羟苯甲酯处方量为10mg时，产品抑菌效力不符合规定，且储存12个月后微生物增长较多，需氧菌、霉菌和酵母菌均超出限度要求。市售口服溶液剂抑菌效力不符合规定，储存12个月后微生物增长速度明显高于实施例1、实施例3、实施例4，说明本发明制备的洛索洛芬钠口服溶液可以明显增强产品的抑菌效力，降低产品在储存过程中受微生物污染的风险。
表3有关物质对比结果
抑菌效力实验结果表明：当羟苯甲酯处方量为12～20mg时，储存12个月后有关物质增长较少；当羟苯甲酯处方量为10mg时，储存12个月后杂质增长较大，说明羟苯甲酯处方量为12～20mg时可有效抑制洛索洛芬钠降解，提高产品稳定性。
3、羟苯甲酯含量检测
对实施例1、实施例2、对比例3产品中羟苯甲酯量进行检测，结果见表4。
表4羟苯甲酯含量检测结果
羟苯甲酯含量检测结果表明，羟苯甲酯在高温下易降解，当溶解羟苯甲酯的温度达到90℃以上时，羟苯甲酯降解较多，已超过限度要求，不符合规定；由对比例2可知，当溶解羟苯甲酯的温度为60℃时，搅拌2小时羟苯甲酯仍不能完全溶解。所以在70～80℃溶解羟苯甲酯较为合适，既可以保证羟苯甲酯迅速溶解，又能避免其降解。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种洛索洛芬钠口服溶液剂，其特征在于，包括以下任一配方：
2.权利要求1所述的洛索洛芬钠口服溶液剂的制备方法，其特征在于，包括：在70～80℃下使羟苯甲酯溶于水，而后与其他组分混合。
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- 2022-10-21 CN CN202211295103.6A patent/CN115531305B/zh active Active
Patent Citations (9)
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