CN115429812B - 一种Molnupiravir磷脂复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种Molnupiravir磷脂复合物及其制备方法，该Molnupiravir磷脂复合物包括Molnupiravir和磷脂，其中Molnupiravir与磷脂的质量比为1∶1～25，磷脂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂中的一种或两种的组合。其制备方法包括将一定比例的Molnupiravir与磷脂溶于有机溶剂中并在恒温水浴中搅拌，随后将混合液进行减压旋蒸、真空干燥，即得Molnupiravir磷脂复合物。本发明的Molnupiravir磷脂复合物相对于普通Molnupiravir，显著提高了Molnupiravir的吸收程度，稳定性好，制备方法操作简单，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种Molnupiravir磷脂复合物、其制备方法。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒(severeacute respi-ratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的一种新发病毒性传染病。Molnupiravir(别名：莫努匹韦，MK-4482或EIDD-2801)是一种口服给药的强效核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。Molnupiravir作用于病毒复制时取代正常的核糖核苷酸，从而阻止病毒的复制。
Molnupiravir的化学式为C13H19N3O7，其英文化学名称为{(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihydroxy-5-[(4Z)-4-(hydroxyimino)-2-xo-3,4-dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl]oxolan-2-yl}mthyl-2-methyl-propanoate，中文化学名称为{(2R,3S,4R,5R)-3,4二-5-[(4Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]噁唑烷-2-基}-2-甲基丙酸甲酯，分子量为329.31，分子结构如下：
2021年11月，美国食品药品监督管理局(FDA)紧急授权，批准美国默克制药集团公司与美国Ridgeback公司合作开发的莫努匹韦(molnupiravir)胶囊上市，商品名莫努匹韦胶囊治疗SARS-CoV-2轻至中度成人和≥12岁，≥40kg的儿科患者，及具有较高重症风险的住院人群，推荐剂量为每12小时口服莫努匹韦胶囊800mg(4粒)，连续服用5天，可使住院率或死亡风险率减低约50％(陈本川，治疗新型冠状病毒肺炎新药——莫努匹韦(Molnupiravir)胶囊，医药导报，2002)。
作为核苷类似物的前药，Molnupiravir通过在病毒RNA合成过程中引起致命突变而发挥抗病毒作用。然而，由于RNA和DNA前体具有共同的二磷酸核糖中间体，Molnupiravir对宿主具有潜在的毒性风险。在A549-hACE2细胞中，验证了Molnupiravir在体内的活性代谢物NHC在3μM浓度下的潜在宿主诱变活性(Zhou S,Hill CS,Sarkar S,Tse LV,WoodburnB,Schinazi RF,et al.b-D-N4-Hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through LethalMutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells.J Infect Dis(2021)224(3):415–9)。Ames实验也得到了同样的结果，认为Molnupiravir具有潜在的遗传毒性(Painter GR,Natchus MG,Cohen O,Holman W,Painter WP.Developing a DirectActing,Orally Available Antiviral Agent in a Pandemic:The Evolution ofMolnupiravir as a Potential Treatment for COVID-19.Curr Opin Virol(2021)50:17–22.)。上述研究表明，Molnupiravir具有致癌风险，这引起了人们对molnupiravir持续存在的副作用的担忧。
Molnupiravir主要由胃肠道吸收，但Molnupiravir的生物利用度很低，口服后难以透过细胞膜被吸收，在临床前动物试验中约为37％-45％，这限制了Molnupiravir在临床上的应用。
目前尚未有Molnupiravir磷脂复合物的相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种Molnupiravir磷脂复合物，该Molnupiravir磷脂复合物能够改善Molnupiravir在胃肠道内的吸收，提高Molnupiravir的生物利用度，降低Molnupiravir的刺激性和毒副作用。起到增效减毒作用，提高其临床应用，为Molnupiravir新型靶向给药制剂的研发奠定基础。
本发明的Molnupiravir磷脂复合物，其包含Molnupiravir和磷脂，其中Molnupiravir与磷脂的质量比为1∶1～25，优选为1∶3～20，更优选为1∶5～10。
优选地，Molnupiravir与磷脂的质量比为1:10。
所述的磷脂选自：大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂中的一种或几种的组合。
所述合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上的组合。
优选地，所述磷脂为蛋黄卵磷脂。
磷脂是细胞膜的主要成分，具有毒性低、生物相容性好等特点，可以通过细胞膜和细胞质而不会干扰细胞的正常生理活动。药物磷脂复合物是药物分子和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的更为稳定的复合物或络合物，可同时增加药物的脂溶性和水溶性,增加进入体循环的量，提高药物的生物利用度。由于磷脂分子的两亲性，其不仅是非常有效的乳化剂，更是细胞膜的重要组成部分。磷脂复合物具有能够穿透表皮屏障，产生强大而持久的药效作用；改善某些药物在胃肠道内的吸收，使药物的生物利用度显著提高；延缓释药，降低体内消除速度等众多优点。磷脂还能与具有刺激性和不良反应的相关基团作用，或磷脂中的长碳链将这些基团包围，使得药物的刺激性变小，毒副作用降低。
本发明的Molnupiravir磷脂复合物与Molnupiravir相比，其吸收程度提高了3倍。
本发明的另一个目的是提供一种Molnupiravir磷脂复合物的制备方法。
该方法包括以下步骤：按照质量比称取Molnupiravir和磷脂，加入无水乙醇作为复合溶剂至Molnupiravir的浓度为2mg/mL～30mg/mL，加热至30℃～60℃，复合反应1h～3h，复合结束后减压蒸发多余溶剂，即得Molnupiravir磷脂复合物。
优选地，称取的Molnupiravir和磷脂的质量比为1:10，加入无水乙醇至Molnupiravir的浓度为5mg/mL，再加热至40℃，复合反应为2h。
本发明的再一目的是提供一种Molnupiravir口服制剂，其特征在于，包含权利要求1～7任意一项所述的Molnupiravir磷脂复合物，所述制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和口服混悬液。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
所有试剂均为商售试剂，分析纯，所用的辅料均为商售辅料，符合药用、注射用标准或药典标准。下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明研究了影响药物复合率的各个因素，包括Molnupiravir与磷脂比例、磷脂的种类、反应温度和反应时间。
【实施例1】
药物复合率的测定方法
称取Molnupiravir磷脂复合物(相当于Molnupiravir 150mg)，加入20mL的氯仿，溶解，过滤后取0.25mL到50mL量瓶中，甲醇稀释至刻度，10μL进液相色谱仪液相色谱仪(ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水(55：45，V/V)，等度洗脱；流速：1.0mL·min-1；检测波长：250nm；柱温：30℃；进样量：10μL。复合率＝W结合/W总量×100％。
【实施例2】
称取Molnupiravir 150mg，大豆磷脂150mg，放入圆底烧瓶中。加入30mL的无水乙醇，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持2小时，减压蒸发减压蒸发回收溶剂，干燥即得Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为61.5％。
【实施例3】
称取Molnupiravir 150mg，大豆磷脂300mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为72.2％。
【实施例4】
称取Molnupiravir 150mg，大豆磷脂1500mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为95.2％。
【实施例5】
称取Molnupiravir 150mg，大豆磷脂3000mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为90.5％。
【实施例6】
称取Molnupiravir 150mg，蛋黄卵磷脂3750mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为85.5％。
结论：由实施例2-6可知，Molnupiravir与磷脂的比例为1:10的药物复合率最高。
【实施例7】
称取Molnupiravir 150mg，蛋黄卵磷脂1500mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为97.2％。
【实施例8】
称取Molnupiravir 150mg，二硬脂酰磷脂酰胆碱1500mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为91.5％。
【实施例9】
称取Molnupiravir150mg，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺1500mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为93.5％。
【实施例10】
称取Molnupiravir150mg，二棕榈酰磷脂酰胆碱1500mg，按照实施例2的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为92.2％。
结论：由实施例4、7-10可知，采用蛋黄卵磷脂的药物复合率最高。
【实施例11】
称取Molnupiravir 150mg，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺1500mg，放入圆底烧瓶中。加入30mL的无水乙醇，水浴锅温度升高至20℃。系统在该条件下维持2小时，减压蒸发回收溶剂，干燥即得Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为87.3％。
【实施例12】
按照实施例9的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物，其中水浴锅温度为50℃。按照实施例1的方法测定药物的复合率为90.7％。
结论：由实施例9、11和12可知，复合反应温度为40℃时，药物复合率最高。
【实施例13】
称取Molnupiravir 150mg，二棕榈酰磷脂酰胆碱1500mg，放入圆底烧瓶中。加入30mL的无水乙醇，水浴锅温度升高至40℃。系统在该条件下维持1小时，减压蒸发回收溶剂，干燥即得Molnupiravir磷脂复合物。按照实施例1的方法测定药物的复合率为78.7％。
【实施例14】
按照实施例11的方法步骤制备Molnupiravir磷脂复合物，其中系统在该条件下维持3小时。按照实施例1的方法测定药物的复合率为91.1％。
结论：由实施例10、13和14可知，复合反应时间为2小时，药物复合率最高。
【实施例15】稳定性考察
考察本发明Molnupiravir磷脂复合物的稳定性。根据药物稳定性试验指导原则，将实施例2-12所制得的Molnupiravir磷脂复合物置于温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下进行6个月稳定性试验，观察其外观性状以及测定其复合率。结果如表1所示。
表1稳定性检验结果对比
结论：放置6个月后的复合物平均复合率较初始未见明显降低，说明本发明的Molnupiravir磷脂复合物复合稳定性良好。
【实施例16】生物利用度考察
取健康SD大鼠18只，雄性，体重200-220g，实验前禁食12小时，自由饮水。随机分成2组，每组6只。分别灌胃给予Molnupiravir、由实施例7制备而得Molnupiravir磷脂复合物，给药剂量均为100mg·kg-1。试验前禁食12小时，自由饮水。给药后分别于10min，30min，1h，2h，3h，4h，8h，12h，24h经大鼠眼球后静脉丛取血0.5ml，置于含有肝素钠的离心管中，离心(10000r·min-1)10min，分离血浆；用以下方法测定Molnupiravir含量：取上清进样10μL，液相色谱仪峰面积内标法定量测定(ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相:甲醇-水(55:45，V/V)，等度洗脱；流速：1.0mL·min-1；检测波长:250nm；柱温：30℃。实验结果见表2。
表2血药浓度
大鼠体内生物利用度测定结果表明，制备成磷脂复合物后，显著提高了Molnupiravir的口服吸收程度，AUC提高了3倍以上，与此同时，T1/2缩短了近一倍，说明本发明的Molnupiravir磷脂复合物能更迅速和有效的被胃肠道所吸收，生物利用度明显提高。
本发明Molnupiravir磷脂复合物能同时增加Molnupiravir的水溶性和脂溶性，增加其生物利用度的效果。
Claims (2)
1.一种Molnupiravir磷脂复合物，其特征在于，该磷脂复合物包含Molnupiravir和磷脂，其中，所述Molnupiravir与磷脂的质量比为1：10，所述磷脂为蛋黄卵磷脂；所述Molnupiravir磷脂复合物的制备方法包括以下步骤：按照质量比1:10称取Molnupiravir和磷脂，加入无水乙醇作为复合溶剂至Molnupiravir的浓度为5mg/mL，加热至40℃，复合反应2小时，复合结束后减压蒸发多余溶剂，即得所述Molnupiravir磷脂复合物。
2.一种Molnupiravir口服制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的Molnupiravir磷脂复合物，所述口服制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和口服混悬液。
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