CN101190889B - 一种精氨酸布洛芬盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，它是将布洛芬溶于95％乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶。本发明的制备方法采用精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，缩短了生产工艺步骤，减少了反应设备。同时直接从母液中室温析晶，不必加入其他溶剂稀释，减少了溶剂的用量及种类，缩短了生产工艺流程，溶剂能回收套用，降低了生产成本，节省了能源。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及增加解热镇痛药布洛芬水溶性衍生物的制备方法，更具体的说是解热镇痛药精氨酸布洛芬盐新的制备方法。
背景技术
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎、镇痛药。其镇痛作用显著，耐授性比阿司匹林强。现已在许多国家成为解热镇痛药的支柱产品。但由于其水溶性低，限制了其速效的水溶性制剂的开发及应用，因此，现有文献报道的糖浆剂处方中均加有大量醇或几倍于布洛芬的减性物质，其目的是为增加其水溶性。
为增加布洛芬的水溶性，使其水溶性制剂中不必含有大量醇及碱性物质。我们早在1989年成功研制出精氨酸布洛芬，精氨酸布洛芬，具有如下特点：1、极易溶于水，可根据临床需要制成各种剂型。2、酸性布洛芬与碱性精氨酸成盐后其水溶液显中性，利于人体接受，能减轻布洛芬对胃肠道的副作用。3、该盐不含金属离子，因此，体内电解质平衡不受影响。有关研究结果曾发表于天津药学杂志1989，1(4)：18，其中包含了其制备工艺。报道的制备工艺中将精氨酸及布洛芬分别溶于水及乙醇中，然后混合反应，由于反应体系中有水的存在，所以，不易析晶只好用回收溶剂的方法得到产品。该方法在溶剂回收过程中由于长时间加热，影响产品质量，费时，成本高。
目前公开报道的精氨酸布洛芬合成工艺的专利和文献还有：CN1246306C和中国医药工业杂志，2002，33(2)：58及山东医药工业，2000，19(1)：15-16。其中CN1246306C专利的特征是：将布洛芬和精氨酸分别溶于醇中两相搅拌下滴加混合。其缺点在于：(1)需要两个反应罐分别溶解布洛芬及精氨酸且由于精氨酸不溶于95％乙醇，不易制成均匀的混悬液，需要强力搅拌设备否则会出现固体沉淀于罐底现象，从而大大增加了反应设备要求及成本。(2)如果用含水醇溶解精氨酸，就会出现室温不易析晶或析晶不完全现象。(3)CN1246306C所公开的实施例中由于采用的是含水乙醇溶解，所以常温放置很难析出结晶，必须在-4℃冰箱放置过夜，费时，费力，费能源。
中国医药工业杂志和山东医药工业杂志所报道的方法，是采用溶剂(丙酮)稀释法获得结晶，也就是在反应液中加入约3倍于溶剂量的丙酮，使结晶析出。其缺点在于增加了溶剂的用量及种类，由于最后是从混合溶剂中析晶，所以，溶剂难回收套用，从而增加了工业成本。另外该方法也需要在冰箱中析晶12小时，也存在费时，费能源的问题，质量控制中需要测定两种溶剂的残留，增加了质控的难度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低、收率高、质量易于控制的新的精氨酸布洛芬盐生产制备方法。
本发明的技术内容如下：一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，其特征在于，将布洛芬溶于乙醇中，然后在搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80℃，优选70℃，搅拌反应15-60分钟，优选的时间30分钟，反应后室温冷却，析晶。
本发明所述的制备方法中，所采用的乙醇浓度为95％；布洛芬和精氨酸的摩尔比一般为1∶0.8-1.2，较好为1∶1。
本发明所述的制备方法中，反应物与乙醇的重量比为1∶2-6。即布洛芬和精氨酸反应物与95％乙醇溶剂的重量比为1∶2-6，优选1∶3。
本发明的制备方法与现有技术相比所具有的积极效果在于：
1.精氨酸固体直接加入布洛芬乙醇溶液中，加入前不必溶于任何溶剂中，减少了合成工艺步骤及反应设备，同时避免出现固体沉淀于罐底，造成混合不均匀的现象发生。
2.反应结束后不必加入其他溶剂稀释，直接从乙醇母液中析晶，缩短了生产工艺流程，减少了溶剂的用量及种类，降低了生产成本，其母液能回收套用。
3.本发明所采用的冷却析晶条件温和，室温即可，不必冰箱冷却过夜，节省了能源，降低了成本。
我们采用本发明方法制备的精氨酸布洛芬盐已于2001年获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书并获得7年品种保护，目前仍在保护期。
采用本发明方法制备的精氨酸布洛芬盐即实施例1-3，以纯布洛芬为标准品，用紫外分光光度法测定，本品布洛芬含量为54.22％，相当于精氨酸与布洛芬1∶1成盐布洛芬含量理论值的100％。经红外吸收光谱、元素分析、核磁共振氢谱、碳谱、质谱、热差分析及X-射线衍射等综合解析，确证所制备的产品为精氨酸布洛芬盐，分子式为：C19H32O4N4，分子量为：380.47。
化学结构式：
四、具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1
取布洛芬41g，溶于230mL 95％乙醇中，取35g L-精氨酸，在搅拌下加入至布洛芬乙醇液中。加热至70℃，搅拌反应30分钟后，室温冷却析晶，抽滤，50℃干燥，称重，得产物68.8g。mp165-167℃。
实施例2
取布洛芬41g，溶于340mL 95％乙醇中，取27.7g L-精氨酸，在搅拌下加入至布洛芬乙醇液中。加热至回流，回流搅拌20分钟后，室温冷却析晶，抽滤，50℃干燥，称重，得产物52.4g。mp165-167℃。
实施例3
取布洛芬206g，溶于760mL 95％乙醇中，取174g L-精氨酸，在搅拌下加入至布洛芬乙醇液中。加热至50℃，搅拌反应50分钟后，室温冷却析晶，抽滤，50℃干燥，称重，得产物330g。mp165-167℃。
Claims (2)
1.一种精氨酸布洛芬盐的制备方法，其特征在于，将布洛芬溶于95％乙醇中，搅拌下加入精氨酸固体，升温至40-80℃，搅拌反应15-60分钟，反应后室温冷却，析晶；其中布洛芬和精氨酸的摩尔比为1∶0.8-1.2；反应物与乙醇的重量比为1∶2-6。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为40-70℃。
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