CN111302964A - 新的l-门冬氨酸钾稳定晶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的L‑门冬氨酸钾稳定晶体，该晶体物质为无结晶水化合物，其水溶液稳定性好，物料自身稳定性更优于其它含结晶水结构，高温光照等稳定性良好，便于物料的长期储存。本发明还提供所述新晶体的制备方法。

Description

新的L-门冬氨酸钾稳定晶体及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域的化学原料药制备，特别涉及一种新的L-门冬氨酸钾稳定晶体的制备方法。

背景技术

L-门冬氨酸是一种α-氨基酸，也成为天门冬氨酸，是20种蛋白氨基酸之一，即蛋白质的构造单位，其密码子是GAU和GAC，它与谷氨酸同为酸性氨基酸。L-门冬氨酸普遍存在于生物合成作用中。它是生物体内赖氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸等氨基酸及嘌呤、嘧啶碱基的合成前体。它可作为K+、Mg2+离子的载体向心肌输送电解质，从而改善心肌收缩功能，同时降低氧消耗，在冠状动脉循环障碍缺氧时，对心肌有保护作用。它参与鸟氨酸循环，促进氧和二氧化碳生成尿素，降低血液中氮和二氧化碳的量，增强肝脏功能，消除疲劳。天门冬氨酸能调节脑和神经的代谢功能，L-天冬氨酸广泛用做氨解毒剂，肝机能促进剂，疲劳恢复剂等医药用品和各种清凉饮料的添加剂。

L-天冬氨酸可用于合成L-天冬氨酸钾盐，可用于治疗低血钾、心律失常、心动过速、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、肝炎和肝硬化等疾病。

L-门冬氨酸钾的产品多为半水合物或单水合物，因门冬氨酸钾引湿性很强，导致产品质量不稳定且难以长期储存。

通过对L-门冬氨酸钾结构的深入研究，发现经本发明工艺制得的L-门冬氨酸钾晶体为一种新的晶体，该晶体物质为无结晶水化合物，其水溶液稳定性好，物料自身稳定性更优于其它含结晶水结构，高温稳定性良好，便于物料的长期储存。

专利CN102875403A报道了一种制备L-门冬氨酸钾的方法。该方法将反应液浓缩至过饱和，然后降温转至真空冷冻干燥机，在-25～-15℃温度下，干燥35h制得。干燥机保持的压力为4.5～6.5Pa的真空条件。

专利CN103193661B报道了一种DL-门冬氨酸钾晶体，该晶体为含结晶水化合物，是外消旋体的钾盐，稳定性较差易潮解。

专利CN103664668A报道了另外一种制备门冬氨酸钾盐的方法。该方法是将一定pH范围的门冬氨酸钾溶液，在控制进风温度150～240℃，出风温度70～140℃的条件下，喷雾干燥制得。

上述工艺中冷冻干燥及喷雾干燥均属于高能耗、对产品中杂质无清除能力的方法。

发明内容

本发明旨在提供一种新的L-门冬氨酸钾稳定晶体，该晶体物质为无结晶水化合物，其水溶液稳定性好，物料自身稳定性更优于其它含结晶水结构，高温稳定性良好，便于物料的长期储存。

本发明的另一个目的在于提供一种所述新L-门冬氨酸钾稳定晶体的制备方法，该方法通过探索并优化溶剂析晶的体系，实现了成本低、收率高、能有效控制产品杂质。

本发明还提供一种L-门冬氨酸钾晶体的制备方法，实现的步骤包括：首先将L-门冬氨酸钾盐加入于重量比为1∶1至1∶20的甲醇或乙醇溶液中，然后在30～70℃下搅拌20～80分钟，过滤干燥即得到所述的L-门冬氨酸钾晶体。

加大有机溶剂的使用量，对产品质量无提升，反而会提高整体生产成本。

本发明克服了现有技术的缺点，如大生产的不可行性，低效率、高成本、产品质量不稳定等，本发明的L-门冬氨酸钾的制备方法，主要特征为在无水溶剂中通过一定条件除去结晶水，过滤干燥得到L-门冬氨酸钾无结晶水化合物。

本发明所提供的制备方法可用于不含结晶水门冬氨酸钾的制备，如无水L-2-氨基丁二酸钾的制备，无水DL-2-氨基丁二酸钾的制备等。

所述方法的钾盐和门冬氨酸由以下摩尔份数的原料制成：门冬氨酸1份；钾盐0.50～0.60份；所述方法的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙酮之一或其任意混合物，如甲醇、乙醇各50％的混合物，乙醇、丙酮各50％的混合物等等。所述方法的有机溶剂均为无水溶媒，如无水乙醇，无水丙酮，无水甲醇等；钾盐中钾元素来源可以为氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾；所述方法制备得到的L-门冬氨酸钾化合物，不含结晶水。

所述方法的反应温度为30～70℃除去所含结晶水，进一步优选可以为40℃～60℃；反应时间为30～90分钟，进一步优选可以为40～60分钟。

上述门冬氨酸钾的制备方法，可用于制备门冬氨酸钾注射液原料、门冬氨酸钾口服固体制剂的原料。

附图说明

图1是本发明的L-门冬氨酸钾晶体的X-射线衍射图谱。

图2是本发明的L-门冬氨酸钾晶体的差热分析图谱。

图3是本发明的L-门冬氨酸钾晶体的红外光谱图谱。

图4是本发明的L-门冬氨酸钾晶体的核磁共振氢谱图。

图5是本发明的L-门冬氨酸钾晶体的制粒X-射线衍射图谱。

图6是本发明的L-门冬氨酸钾晶体开发成片剂X-射线衍射图谱。

图7是本发明的L-门冬氨酸钾晶体粉碎后X-射线衍射图谱。

图8是本发明的所用辅料混合X-射线衍射图谱。

图9是本发明的L-门冬氨酸钾晶体与辅料混合X-射线衍射图谱。

图10是本发明的L-门冬氨酸钾晶体光照3天试验X-射线衍射图谱。

图11是本发明的L-门冬氨酸钾晶体光照5天试验X-射线衍射图谱。

图12是本发明的L-门冬氨酸钾晶体70℃高温试验X-射线衍射图谱。

图13是本发明的L-门冬氨酸钾晶体80℃高温试验X-射线衍射图谱。

图14是本发明的图1、图5、图6、图8和图9 X-射线衍射图谱的对比图。

具体实施方式

以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。

实施例1

取100g L-门冬氨酸钾盐半水合物样品，加入到体积比为1∶6的无水乙醇溶液中，常温搅拌。然后将该溶液置于水浴中，加热至55℃左右同时继续搅拌30分钟，抽滤，真空干燥至恒重，得85.4g L-门冬氨酸钾无结晶水晶体产品，收率为89.9％。所得产品X-射线衍射图谱如图1所示，其差热分析图谱如图2所示，其红外光谱图谱如图3所示，其核磁共振氢图谱如图4所示。

实施例2

取100g L-门冬氨酸钾盐半水合物样品，加入到体积比为1∶7的无水乙醇溶液中，常温搅拌。然后将该溶液置于水浴中，加热至55℃左右同时继续搅拌30分钟，抽滤，真空干燥至恒重，得85.6g L-门冬氨酸钾无结晶水晶体产品，收率为90％。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱、核磁共振氢谱图与实施例1基本一致。

实施例3

取100g L-门冬氨酸钾盐半水合物样品，加入到体积比为1∶8的无水甲醇和无水乙醇混合溶液中，常温搅拌。然后将该溶液置于水浴中，加热至55℃左右同时继续搅拌30分钟，抽滤，真空干燥至恒重，得85.2g L-门冬氨酸钾无结晶水晶体产品，收率为89.9％。所得产品X-射线衍射图谱、差热分析图谱、红外光谱图谱、核磁共振氢谱图与实施例1基本一致。

实施例4

在反应釜中加入300千克的无水乙醇，搅拌下加入50千克L-门冬氨酸钾半水合物样品。加毕，循环水浴加热升至55℃并保温继续搅拌30分钟。离心，60℃减压干燥，即得L-门冬氨酸钾无结晶水晶体产品42.6千克，收率89.6％。本实施例所制备得到的产品图谱与实施例1基本一致。

实施例5

在反应釜中加入480千克的无水乙醇，搅拌下加入60千克L-门冬氨酸钾半水合物样品。加毕，循环水浴加热升至55℃并保温继续搅拌30分钟。离心，60℃减压干燥，即得L-门冬氨酸钾无结晶水晶体产品51.7千克，收率90.6％。本实施例所制备得到的产品图谱与实施例1基本一致。

实施例6晶体性质测定

1.L-门冬氨酸钾晶体的稳定性实验

试验用样品：实施例5所制备的L-门冬氨酸钾晶体。

A、乙醇制粒试验

制粒

将L-门冬氨酸钾晶体与辅料混合并进行乙醇制粒，所得样品测定X-射线衍射图谱，对比制粒前的L-门冬氨酸钾晶体，未发现影响或者变化。具体结果参照X-射线衍射图谱如图5所示。

B、粉碎试验

取样品适量，采用高速粉碎机进行粉碎的方法，粉碎后取样测定，测试指标并将结果与粉碎前比较。

C、与辅料混合实验

称取定量门冬氨酸钾一份与2倍量的权利要求项6中所述辅料，然后过80目筛三次混合，制得晶体与辅料混合的样品。将所得样品和本发明所用混合辅料进行X-射线衍射检测，检测结果如图8和9所示。

D、光照试验

取样品适量，置光照相对强度5000Lx条件下放置5天，于第3、5天取样测定，并将结果与0天比较外观性状。

E、高温试验

取样品适量，置温度为70℃、80℃条件下放置48小时，于第2天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较。所得产品X-射线衍射图谱如图12和图13所示，

样品	试验条件	外观性状	X-射线衍射图谱
				L-门冬氨酸钾晶体	70℃/48小时	白色粉末	如图12所示
L-门冬氨酸钾晶体	80℃/48小时	白色粉末	如图13所示

F、压力试验

调节片重约460mg，使主压力分别调至25KN-35KN，压片，收集样品，测定X-射线衍射图谱并与L-门冬氨酸钾晶体对比。具体结果参照X-射线衍射图谱如图6和图14所示。

试验结果

通过设计一系列因子试验条件，研究在高温、光照、压力、机械剪切力及与辅料作用等条件下的稳定性。从上述各指标的检测结果比较可以看出，此发明制备的L-门冬安酸钾晶体稳定性较优。由此可见，本发明的L-门冬氨酸钾稳定晶体更适合制备成制剂，且利于生产、运输和长期储存。

上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何采用了本发明的技术方案和原理所做出的非实质改进，或未经改进将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种新的L-门冬氨酸钾稳定晶体，其特征在于该晶体的X-射线衍射图中以2^θ角表示在8.4±0.2°，13.2±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，18.4±0.2°，20.7±0.2°，21.2±0.2°，23.5±0.2°，24.0±0.2°，24.4±0.2°，25.6±0.2°，26.8±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，28.9±0.2°，29.5±0.2°，30.5±0.2°，30.9±0.2°，32.6±0.2°，33.6±0.2°，34.1±0.2°，36.5±0.2°，37.5±0.2°，39.5±0.2°，40.6±0.2°，42.4±0.2°，44.9±0.2°和45.9±0.2°处有峰。

2.权利要求1所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体，其特征在于经差热分析，其吸热峰位于约233±1℃。

3.权利要求1-2所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体，其特征在于所述L-门冬氨酸钾晶体的红外光谱图在3162cm¹，2971cm-1，2690cm-1，2620cm-1，2464cm-1，1646cm-1，1625cm-1，1569cm-1，1475cm-1，1402cm-1，1373cm-1，1222cm-1，1072cm-1，898cm-1，898cm-1，848cm-1，819cm-1，655cm-1，530cm-1，512cm-1，474cm-1等处有吸收峰。

4.权利要求1-3所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体，其特征在于所述新的L-门冬氨酸钾晶体的核磁共振氢谱在2.7050-2.7486ppm，2.8132-2.8668ppm，3.9234-3.9535ppm处有吸收峰。

5.权利要求1-4所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体，在与辅料混合后晶体数据不变。

6.权利要求5所述的辅料包含辅料选自硅酸铝、二氧化硅、淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙、微晶纤维素等填充剂，水、乙醇等润湿剂，羟丙甲基纤维素、糊精、聚维酮、淀粉浆、糖浆、纤维素及其衍生物等粘合剂，低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、淀粉及其衍生物、交联羧甲基纤维素钠等崩解剂，化石粉、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等润滑剂，滑石粉、二氧化硅、纤维素衍生物、聚乙二醇、蜡脂、聚维酮、丙烯酸树脂类等包衣材料，和其它药学可接受的辅料。

7.权利要求1-4所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体，经过70～80℃高温加热48小时或经过4500Lx光照48小时，其晶体数据不变。

8.权利要求1-4所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体的制备方法，其特征在于：首先将L-门冬氨酸钾盐半水合物固体或一水合物，加入于重量比为1∶1至1∶20的醇溶液中并在一定温度下搅拌，过滤干燥即得到L-门冬氨酸钾稳定晶体。

9.权利要求8所述的方法，其特征包括如下步骤：首先将L-门冬氨酸钾盐半水合物固体，将每克L-门冬氨酸钾盐半水合物或一水合物加于重量比为1∶1至1∶20的甲醇或乙醇溶液中；然后在30～70℃下搅拌20～80min，过滤干燥即得到所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体。

10.权利要求8-9所述的钾盐由以下摩尔份数的原料反应制成：门冬氨酸1份；钾盐摩尔比1-2份，-10～0℃低温体系，采用有机溶媒析晶。

11.权利要求8-9所述的钾盐钾元素来源，包括氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾之一或其任意混合物。

12.权利要求8-9所述的有机溶媒，包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮之一或其任意混合物，其特征为所用有机溶剂均为无水溶剂。

13.权利要求8-9所述的制备方法，其特征在于：所制得的L-门冬氨酸钾为无结晶水化合物，所述的L-门冬氨酸钾稳定晶体是制备门冬氨酸钾注射液原料、门冬氨酸钾口服固体制剂的原料。

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