CN106432309B - 一种类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及类α‑氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法，该制备方法包括将卤代亚甲基三氟化硼盐与氨或含保护基的胺反应得到类α‑氨基酸的三氟化硼化合物的步骤。相对于现有技术，本发明的优点在于：卤代亚甲基三氟化硼盐可以与氨分子发生取代卤素的反应，也可以用其它常规方法，如利用六甲基二硅基铵盐引入氨基，不影响亚甲基上的烷基、含氧烷基侧链。同时，卤代亚甲基三氟化硼盐可以方便地由相应的卤代亚甲基硼酸酯经传统合成方法，如与KHF2反应得到。本发明提供的制备方法得到的α‑氨基酸的三氟化硼化合物产率和纯度均较高；本发明提供的制备方法工艺简单、操作简便、成本较低，适合大规模的工业化推广应用。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及α-氨基酸类似物的制备方法，更具体地涉及类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法。
背景技术
α-氨基酸是蛋白质的主要组分，是生物体中最重要的氨基酸，在ATP的产生和神经传递过程中发挥着非常重要的作用。此外，α-氨基酸还是癌细胞生存和增殖的关键营养素。癌细胞的复制与其摄取的氨基酸有直接的关系，大多数癌细胞的生长速度与其摄取的氨基酸量呈正相关。随着癌细胞的增殖，其需要摄取的氨基酸量也随之大幅度增加。在生物量的营造中，氨基酸也在与肿瘤相关的代谢中发挥着至关重要的作用。因此，氨基酸可以作为细胞增殖增强的信号分子。
α-氨基酸中的-COOH被-BF3取代即得到类α-氨基酸的三氟化硼化合物，该化合物在医药领域是一类非常有潜力的化合物，如：(1)构建天然氨基酸的类似物，进而广泛应用于天然氨基酸的研究中；(2)构建具有代谢稳定性的结构(体内稳定，并不参与常规代谢，如蛋白质合成和ATP的生成)；(3)构建与天然氨基酸相比，在氨基酸转运方面无差别的结构分子。此外，类α-氨基酸的三氟化硼化合物可方便地进行19F-18F的交换，得到放射性核素18F标记的产物，用于氨基酸异常代谢的肿瘤的PET显像。
尽管类α-氨基酸的三氟化硼化合物有潜在的药理作用或药物应用价值，但合成此类化合物的有效方法甚为缺乏。通常，三氟化硼盐由相应的硼酸酯在酸性条件下与HF2 -反应生成，但将路易斯碱性的胺基与路易斯酸性的二醇基硼基合成于同一分子形成氨基亚甲基硼酸酯(结构式3)有相当大的难度(非专利文献1)。尽管有机胺分子可与卤代亚甲基硼酸酯(结构式4)反应生成仲胺基或叔氨基亚甲基硼酸酯(非专利文献2)，然而氨分子却难以发生类似取代反应。例如，用1-碘苯乙基硼酸酯与氨气或液氨反应皆不能得到相应的氨基取代物(非专利文献3)，而是发生重排反应。
非专利文献1：Tetrahedron.2003,59:579–593。
非专利文献2：The Journal of Organic Chemistry.2011,76(8):2762-2769。
非专利文献3：Journal of Organnometallic Chemistry.1979,170:259-264。
发明内容
本发明要解决的技术问题
非专利文献3报道用1-碘苯乙基硼酸酯与氨气或液氨反应皆不能得到相应的氨基取代物，而是发生重排反应，故无法用类似非专利文献2报道的方法制备本发明的类α-氨基酸的三氟化硼化合物。
综上，本发明的目的在于解决上述技术问题。
即，本发明的目的在于：提供一种类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法。
解决问题的技术手段
本发明人发现：卤代亚甲基三氟化硼盐(结构式5)是合成氨基亚甲基三氟化硼盐(结构式2)的优良前体。
具体地，本发明提供了一种类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法，包括将卤代亚甲基三氟化硼盐与氨或含保护基的胺反应得到类α-氨基酸的三氟化硼化合物的步骤，该反应是在反应温度为20℃～110℃的条件下进行。其中，所述含保护基的胺为二叔丁氧羰基胺或六甲基二硅基胺。更进一步地，所述含保护基的氨为六甲基二硅基胺。
进一步地：所述卤代亚甲基三氟化硼盐是由卤代亚甲基硼酸酯在酸性含氟溶液中反应得到。
所述酸性含氟溶液为MHF2溶液
所述M为碱金属阳离子。
所述碱金属阳离子为钾离子或钠离子。
更进一步地：所述类α-氨基酸的三氟化硼化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
其中：R表示氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基；
M表示碱金属原子。
所述碱金属原子为钾或钠原子。
有益效果
本发明的优点在于：本发明的前体卤代亚甲基三氟化硼盐(结构式5)可以与氨分子发生取代卤素的反应，也可以用其它常规方法，如利用六甲基二硅基铵盐引入氨基，不影响亚甲基上的烷基、含氧烷基侧链。同时，该前体可以方便地由相应的卤代亚甲基硼酸酯(结构式4)经传统合成方法，如与KHF2反应得到。
具体实施方式
下文结合具体实施例对本发明的内容作进一步详细地说明，但本发明的保护内容不限于此。
实施例1：卤代亚甲基三氟化硼盐的制备
1. 1-溴代乙基三氟化硼钾
将含有Ⅲ-1(2.35g，10mmol)的甲醇溶液加入KHF2(20mL，2.8mol/L)中，常温下搅拌1.5h后，停止搅拌。真空浓缩反应体系后加入70mL丙酮溶解产物，过滤，浓缩滤液，得到粗品，用乙醚溶液洗涤若干次，得到1-溴代乙基三氟化硼钾(1.72g，80％)。
2. 1-氯代苯乙基三氟化硼钠
将含有Ⅲ-2(1.73g，6.5mmol)的甲醇溶液加入NaHF2(13mL，2.8mol/L)，常温下搅拌1.5h后，停止搅拌。真空浓缩反应体系后加入70mL丙酮溶解产物，过滤，浓缩滤液，得到粗品，用乙醚溶液洗涤若干次，得到1-氯代苯乙基三氟化硼钠(1.32g，88％)。
3. 1-溴-1-环己基甲基三氟化硼钾
将含有Ⅲ-3(3.03g，10mmol)的甲醇溶液加入KHF2(20mL，2.8mol/L)中，常温下搅拌2h后，停止搅拌。真空浓缩反应体系后加入70mL丙酮溶解产物，过滤，浓缩滤液，得到粗品，用乙醚溶液洗涤若干次，得到1-溴-1-环己基甲基三氟化硼钾(2.24g，79％)
实施例2：类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备
1. 1-氨基乙基三氟化硼钾盐
将1-溴代乙基三氟化硼钾(107.43mg，0.5mmol)加入含1mmol氨气的2mL无水正丁醇体系后密闭反应管。缓慢加热到80℃，然后在真空下浓缩去除溶剂，再用KHCO3无水丙酮溶液(69.1mg，0.5mmol)溶解，过滤去除不溶性盐，并用乙醚洗涤，浓缩剩余物得到1-氨基乙基三氟化硼钾(61.90mg，82％)。1HNMR(500MHz，CD3CN)δ2.0(br s,2H,NH2)，1.02(s,3H,CH3)，2.81(s,1H,CH)；Found：C,15.89；H,3.97；N,9.28；B,7.16；K,25.90。
2. 1-氨基苯乙基三氟化硼钠盐
在干燥的微波消解管内，加入1-氯代苯乙基三氟化硼钠(2.30g，10mmol)，抽真空和通氮气3次。用注射器加入无水丙酮20mL和溶解有10mmol氨气的正丁醇2mL，缓慢加热至80℃，保持20h，然后将反应液转移至100mL圆底烧瓶，真空浓缩。加无水丙酮溶解，过滤去除不溶性盐。再次真空浓缩，加20mL热丙酮溶解，再滴加5mL乙醚沉淀。过滤并用150mL乙醚洗涤。真空干燥滤渣得到1-氨基苯乙基三氟化硼钠(1.92g，91％)。1H NMR(500MHz，CD3CN)δ2.01(br s,2H,NH2)，2.82(s,2H,CH2)，3.01(s,1H,CH),7.01-7.22(s,5H,CH)；Found：C,45.51；H,4.76；N,6.63；B,5.08；Na,10.88。
3. 1-氨基-1-环己基甲基三氟化硼钾盐
将1-溴代环己基甲基三氟化硼钾(141.49mg，0.5mmol)加入含1mmol氨气的2mLCPME/叔戊醇溶液体系(CPME：叔戊醇＝3:1)后密闭反应管。缓慢加热到110℃，然后在真空下浓缩去除溶剂，再用KHCO3无水丙酮溶液(69.1mg，0.5mmol)溶解，过滤去除不溶性盐，并用乙醚洗涤，浓缩剩余物得到1-氨基-1-环己基甲基三氟化硼钾盐(89.83mg，82％)。1H NMR(500MHz，CD3CN)δ2.04(br s,2H,NH2)，1.67(s,H,CH)，2.66(s,1H,CH)，1.39-1.46(s,10H,CH2)；Found：C,38.34；H,6.45；N,6.37；B,4.91；K,17.85。
4. 1-氨基乙基三氟化硼钾盐
将1-溴代乙基三氟化硼钾(2.15g，10mmol)溶于20mL无水THF，用干冰冷冻后，再滴入20mL六甲基二硅基胺基钾(10mmol)的THF溶液。搅拌15min后，转至室温，继续搅拌3h。真空浓缩去除THF。加无水丙酮溶解，过滤去除不溶性盐。再次真空浓缩，加20mL热丙酮溶解，再滴加20mL乙醚沉淀。过滤并用150mL乙醚洗涤。真空干燥滤渣得到1-氨基乙基三氟化硼钾(1.51g，86％)。1H NMR(500MHz，CD3CN)δ2.01(br s,2H,NH2)，1.03(s,3H,CH3)，2.79(s,1H,CH)；Found：C,15.91；H,3.98；N,9.28；B,7.16；K,25.87。
因此，虽然已描述了本发明的优选具体实施方式，但本领域的技术人员将认识到可在不背离本发明的精神的情况下采用其他具体实施方式，本发明的精神包括在本发明真正范围内的所有进一步修改和变化。
Claims (2)
1.一种类α-氨基酸的三氟化硼化合物的制备方法，包括将卤代亚甲基三氟化硼盐与氨反应得到类α-氨基酸的三氟化硼化合物的步骤，该反应是在80℃～110℃的条件下进行；
所述卤代亚甲基三氟化硼盐的阴离子具有如下结构式5所示的结构：
所述卤代亚甲基三氟化硼盐是由卤代亚甲基硼酸酯在酸性含氟溶液中反应得到，所述酸性含氟溶液为MHF2溶液；
所述类α-氨基酸的三氟化硼化合物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
其中：R表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基；M表示碱金属；
X＝Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱金属为钾或钠。
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