ES2366500T3 - Ácido (6s)-n(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable, su preparación y uso. - Google Patents
Ácido (6s)-n(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable, su preparación y uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2366500T3 ES2366500T3 ES08748372T ES08748372T ES2366500T3 ES 2366500 T3 ES2366500 T3 ES 2366500T3 ES 08748372 T ES08748372 T ES 08748372T ES 08748372 T ES08748372 T ES 08748372T ES 2366500 T3 ES2366500 T3 ES 2366500T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- tetrahydrofolic
- temperature
- calcium salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 claims abstract 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 17
- ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1N(C=2C(=O)N=C(N)NC=2NC1)C)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-STQMWFEESA-N 0.000 claims description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 6R-Tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable con una pureza diaestereoisomérica de al menos 99%.
Description
La presente invención se refiere a ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable de fórmula IV y a un procedimiento para su preparación.
En la presente invención se usa a veces la abreviatura THF para el ácido 5,6,7,8-tetrahidrofólico.
En la introducción de la descripción del documento EP 0455013 A1 se encuentra un breve resumen de la importancia farmacológica del ácido N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico, abreviado en la presente memoria en parte con N(5)-metil-THF, y sus derivados. En el mismo documento se señala también la importancia de los diaestereoisómeros individuales (6S) y (6R) del N(5)-metil-THF. Igualmente se describe el estado de la técnica relativo a la preparación de los diaestereoisómeros (6S) y (6R) puros del N(5)-metil-THF.
En el documento EP 1044975 A1 se describen sales cristalinas estables del N(5)-metil-THF. Asimismo se describen sales cálcicas cristalinas del (6S)-N(5)-metil-THF, presentando estas sales valores de 2-theta claramente definidos en el correspondiente diagrama de difracción de rayos X de polvo.
En el procedimiento de preparación de estas sales se usan como materiales de partida o bien la mezcla de diaestereoisómeros (6RS) o bien los diaestereoisómeros (6S) o (6R) ya separados. Este procedimiento incluye un tratamiento térmico a más de 60ºC, preferentemente a más de 85ºC, mencionándose en los ejemplos de realización temperaturas de 90ºC a 100ºC.
Obviamente, un tratamiento térmico de este tipo es poco apropiado para la preparación industrial de estas sales.
En el documento EP 1044975 A1 no se indica cómo se han obtenido los diaestereoisómeros individuales (6S) o (6R) del N(5)-metil-THF.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable de fórmula IV y un procedimiento para la preparación de este compuesto.
Este objetivo se alcanza con la presente invención.
El procedimiento de acuerdo con la invención para la preparación de ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable de fórmula IV se caracteriza porque
- -
- a una solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula III con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso se añade o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH de 5,5,
- -
- la solución así obtenida se calienta a una temperatura comprendida en el intervalo de 44ºC a 46ºC,
- -
- a esta solución calentada se añade o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH comprendido en el intervalo de 4,3 a 4,4, comenzando la cristalización del ácido (6S)-N(5)-metil5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula IV y manteniéndose el valor de pH durante esta cristalización en el intervalo de 4,3 a 4,4 mediante la adición continua de o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico, y
- -
- el sólido cristalino así obtenido se filtra y aísla a una temperatura comprendida en el intervalo de 44ºC a 46ºC.
En las reivindicaciones dependientes se definen formas de realización preferidas de la presente invención.
En la parte que sigue se describen formas de realización posibles de la presente invención.
En ellas también se hace referencia a las figuras.
La figura 1 muestra un esquema de reacción que comienza con el compuesto de fórmula I y termina con el compuesto de fórmula IV.
La figura 2a muestra el perfil de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) del compuesto de fórmula (IV). En la abscisa se representa la temperatura en ºC y en la ordenada se representa el flujo de calor endotérmico en mW.
La figura 2b muestra el perfil termogravimétrico (TGA) del compuesto de fórmula IV. En la abscisa se representa la temperatura en ºC. En la ordenada izquierda se representan porcentajes en peso y en la ordenada derecha, la derivada de estos porcentajes en peso frente al tiempo t (minutos). La línea continua se refiere a la ordenada izquierda y la línea discontinua se refiere a la ordenada derecha.
La figura 3a muestra el diagrama de difracción de rayos X de polvo del compuesto de fórmula IV. En la abscisa se representan los valores de 2-theta y en la ordenada se representa la intensidad (cuentas).
La figura 3b muestra los valores de 2-theta con un error de aproximadamente ± 0,2 grados del diagrama de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 3a.
Se preparó ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula II con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente comprendida en el intervalo de 4% en peso a 8% en peso conforme al documento EP 0600460.
Resultó sorprendente que se pudiera obtener una solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8tetrahidrofólico de fórmula III con un mayor contenido en el isómero (6S), a saber, por cristalización selectiva de la mezcla 1:1 de las sales diaestereoisoméricas en la solución.
De forma rutinaria se pudo aislar una solución que presentaba un contenido del isómero (6S) de al menos 98%.
También fue sorprendente que se obtuviera el ácido libre cristalino estable correspondiente de fórmula IV a partir de la solución antes descrita: durante este paso se logró, además, aumentar adicionalmente la pureza diaestereoisomérica a al menos 99%.
El ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable de fórmula IV se puede aislar con una pureza diaestereoisomérica tal que este ácido se puede usar como al menos un componente activo en un complemento alimenticio o en un medicamento.
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 (preparación de la solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula III)
Se suspendieron bajo una atmósfera de nitrógeno 100 g de ácido (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula II con una pureza diaestereoisomérica de (6S):(6R) de 92:8 (preparado conforme al documento EP 0600460) en agua que presentaba una temperatura de 7ºC.
El compuesto de fórmula II se disolvió mediante la adición de 65 ml de una solución acuosa de NaOH al 20% (p/p). El pH ascendió a 9,05.
A esta solución se añadieron bajo agitación 23,7 g de una solución acuosa de formaldehído al 36% (p/p) en un plazo de 5 minutos y a una temperatura de 8ºC.
Al cabo de 15 minutos se añadió bajo agitación una solución acuosa de NaBH4, preparada por disolución de 21,3 g de NaBH4 en 50 ml de agua y 1 ml de una solución acuosa de NaOH al 20% (p/p), en un plazo de 1 hora a una temperatura de 8ºC.
Esta mezcla se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 8ºC y a continuación durante 20 minutos a una temperatura de 61ºC.
La temperatura de reacción se redujo después a 20ºC en un plazo de 2 horas.
A continuación se añadieron gota a gota 79 ml de una solución acuosa de HCl al 18% (p/p). El pH ascendió a 8,03.
La mezcla se enfrió a una temperatura de 4ºC para permitir la precipitación de boratos. Después de 2 horas se eliminaron los boratos por filtración.
El pH de la solución resultante se ajustó a un valor de 7,03 mediante la adición de 10 ml de una solución acuosa de HCl al 18% (p/p).
Esta solución se calentó a una temperatura de 20ºC, y después se añadieron primero 1,62 g de EDTA disódico y después 0,82 equivalentes (25,44 g) de CaCl2·2H2O.
A continuación se ajustó el pH a un valor de 6,9 mediante la adición de 2 ml de una solución acuosa de NaOH al 20% (p/p).
La cristalización selectiva de la sal cálcica del ácido (6RS)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico se llevó a cabo inoculando la solución con 100 mg de cristales previamente preparados de la sal cálcica del ácido (6RS)-N(5)-metil5,6,7,8-tetrahidrofólico y reduciendo seguidamente la temperatura de temperatura ambiente a una temperatura de 4ºC en un plazo de 40 minutos.
La suspensión resultante se mantuvo durante 18 horas bajo agitación a una temperatura de 4ºC.
Los cristales obtenidos se eliminaron por filtración.
La solución acuosa así obtenida de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula III presentaba una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso según se determinó mediante HPLC en una columna quiral.
Ejemplo 2 (preparación de ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino de fórmula IV)
A la solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula III con una
proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso, preparada según el ejemplo 1 anterior, se
añadieron en un plazo de 20 minutos 6 ml de ácido acético al 100% hasta obtener un valor de pH de 5,5.
Después se aumentó la temperatura a 45ºC.
A esta temperatura se añadieron sucesivamente 1,35 g de ditionito sódico y 1,9 g de EDTA disódico.
A esta solución se añadieron 25 ml de ácido acético al 100% en un plazo de 15 minutos.
A un pH de 4,5 comenzó la cristalización del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico de fórmula IV.
El pH se mantuvo en el intervalo de 4,3 a 4,4 mediante la adición continua de ácido acético al 100% (10 ml).
Esta suspensión se agitó durante 30 minutos y a continuación se filtró.
El sólido cristalino así obtenido se lavó con agua que presentaba una temperatura de 40ºC.
Se obtuvieron 106,9 g de sólido cristalino húmedo.
Para determinar la pureza y la relación de los diaestereoisómeros se lavó una muestra del compuesto de fórmula IV
con etanol acuoso al 94% (v/v) y después se secó a presión reducida. Se obtuvieron los resultados siguientes:
Pureza por HPLC: 96,45%
Relación (6S)/(6R) = 99,1:0,9 (determinada mediante HPLC quiral).
El producto de fórmula IV así obtenido presentaba los siguientes datos de estabilidad (almacenado a una
temperatura de 4ºC):
- Tiempo (meses)
- Pureza por HPLC (%)
- 0
- 96,45
- 6
- 96,66
Claims (10)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable con una pureza diaestereoisomérica de al menos 99%.
-
- 2.
- Ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable según la reivindicación 1, caracterizado porque presenta
- -
- el perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrado en la figura 2a,
- -
- el perfil termogravimétrico (TGA) mostrado en la figura 2b,
- -
- el diagrama de difracción de rayos X de polvo mostrado en la figura 3a y
- -
- los valores de 2-theta con un error de aproximadamente ± 0,2 grados mostrados en la figura 3b.
-
- 3.
- Ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el correspondiente diagrama de difracción de rayos X de polvo presenta los siguientes valores de 2-theta característicos: 15,0 15,6 17,4 18,7 19,9 22,2 24,3 y 29,5.
-
- 4.
- Procedimiento para la preparación de ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable, caracterizado porque
- -
- a una solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso se añade o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH de 5,5,
- -
- la solución así obtenida se calienta a una temperatura comprendida en el intervalo de 44ºC a 46ºC,
- -
- a esta solución calentada se añade o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico en tal cantidad que se obtenga un valor de pH comprendido en el intervalo de 4,3 a 4,4, comenzando la cristalización del ácido (6S)-N(5)-metil5,6,7,8-tetrahidrofólico y manteniéndose el valor de pH durante esta cristalización en el intervalo de 4,3 a 4,4 mediante la adición continua de o bien ácido acético o bien un ácido sulfónico, y
- -
- el sólido cristalino así obtenido se filtra y aísla a una temperatura comprendida en el intervalo de 44ºC a 46ºC.
-
- 5.
- Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el sólido cristalino obtenido se lava con agua que presenta una temperatura de aproximadamente 40ºC.
-
- 6.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizado porque el ácido sulfónico es ácido p-toluenosulfónico.
-
- 7.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque la solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso se prepara según un procedimiento en el que se metila en agua ácido (6S)-5,6,7,8tetrahidrofólico con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente comprendida en el intervalo de 4% en peso a 8% en peso, y en el que
- -
- se añaden a la mezcla de reacción metilada obtenida entre 0,70 y 0,82 equivalentes, respecto a la cantidad de THF usada, de cloruro cálcico,
- -
- se cristaliza selectivamente y se separa la sal cálcica del ácido (6RS)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico a partir de la solución acuosa obtenida y
- -
- se obtiene la solución acuosa de la sal cálcica del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico con una proporción del diaestereoisómero (6R) correspondiente ≤ 2% en peso.
-
- 8.
- Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el cloruro cálcico se añade en forma
sólida o en forma de una solución acuosa. -
- 9.
- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque la cristalización selectiva de la sal cálcica del ácido (6RS)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico se lleva a cabo inoculando con cristales
5 previamente preparados de la sal cálcica del ácido (6RS)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico y reduciendo seguidamente la temperatura de temperatura ambiente a una temperatura comprendida en el intervalo de 3ºC a 5ºC, y porque esta temperatura se mantiene durante 16 a 18 horas. - 10. Uso del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable según cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un complemento alimenticio o un medicamento- para tratar y/o combatir tumores humanos y/o animales y/o- para influir sinérgicamente en un compuesto anticanceroso y/o 15
- -
- para reducir la toxicidad de un compuesto anticanceroso y/o
- -
- para proteger células humanas y/o animales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH00856/07A CH698729B1 (de) | 2007-05-30 | 2007-05-30 | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CH85607/07 | 2007-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2366500T3 true ES2366500T3 (es) | 2011-10-20 |
Family
ID=38617354
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11003589T Active ES2430113T3 (es) | 2007-05-30 | 2008-05-29 | Procedimiento para la preparación de sal de calcio amorfa estable del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico |
| ES08748372T Active ES2366500T3 (es) | 2007-05-30 | 2008-05-29 | Ácido (6s)-n(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable, su preparación y uso. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11003589T Active ES2430113T3 (es) | 2007-05-30 | 2008-05-29 | Procedimiento para la preparación de sal de calcio amorfa estable del ácido (6S)-N(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8314102B2 (es) |
| EP (2) | EP2162456B1 (es) |
| JP (1) | JP5552422B2 (es) |
| AT (1) | ATE515507T1 (es) |
| AU (1) | AU2008255518C1 (es) |
| CA (1) | CA2686519C (es) |
| CH (1) | CH698729B1 (es) |
| ES (2) | ES2430113T3 (es) |
| PL (2) | PL2354142T3 (es) |
| WO (1) | WO2008144953A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102516247A (zh) * | 2010-12-15 | 2012-06-27 | 连云港金康医药科技有限公司 | A型l-5-甲基四氢叶酸钙盐多晶型及其制备方法 |
| EP2502625A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-26 | GMT Fine Chemicals SA | Process for the preparation of crystalline levofolinic acid |
| CN104557937B (zh) * | 2012-01-20 | 2017-03-08 | 连云港金康和信药业有限公司 | (6s)‑5‑甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| CN102584826B (zh) * | 2012-01-20 | 2015-04-29 | 连云港金康医药科技有限公司 | (6s)-5-甲基四氢叶酸盐晶型及其制备方法 |
| EP2805952B1 (en) | 2012-01-20 | 2019-02-06 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. | Crystal form of (6s)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same |
| CN103694239B (zh) * | 2012-09-27 | 2016-12-21 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种5‑甲基‑（6s）‑四氢叶酸晶型a及其制备方法 |
| EP2781214A1 (en) * | 2013-03-22 | 2014-09-24 | Chemo Research, S.L. | Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca) |
| CN103214487A (zh) * | 2013-04-12 | 2013-07-24 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种重要医药化工原料(6s)-5-甲基四氢叶酸盐的合成 |
| US10406159B2 (en) | 2015-01-27 | 2019-09-10 | La Vita Compounding Pharmacy | Stable 5-methyltetrahydrofolate formulations to moderate methylenetetrahydrofolate reductase associated polymorphisms |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1572137A (en) * | 1977-02-22 | 1980-07-23 | Bioresearch Sas Del Dr Livio C | Stable compositions for therapeutic use based on d,1-5-methyltetrahydrofolic acid and its salts |
| DE3821875C1 (es) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| CH680731A5 (es) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals | |
| CH681303A5 (es) * | 1991-01-16 | 1993-02-26 | Eprova Ag | |
| DE4136921A1 (de) | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| JPH06271480A (ja) * | 1993-03-17 | 1994-09-27 | Sekisui Chem Co Ltd | 有機非線形光学材料の製造方法 |
| CH693905A5 (de) * | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| JP2001072675A (ja) * | 1999-06-30 | 2001-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンズイミダゾール化合物の結晶 |
| TWI377206B (en) * | 2005-04-06 | 2012-11-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound |
| WO2006121151A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | １－メチルカルバペネム化合物の結晶 |
-
2007
- 2007-05-30 CH CH00856/07A patent/CH698729B1/de unknown
-
2008
- 2008-05-29 AT AT08748372T patent/ATE515507T1/de active
- 2008-05-29 US US12/601,207 patent/US8314102B2/en active Active
- 2008-05-29 JP JP2010509650A patent/JP5552422B2/ja active Active
- 2008-05-29 ES ES11003589T patent/ES2430113T3/es active Active
- 2008-05-29 WO PCT/CH2008/000242 patent/WO2008144953A1/de active Application Filing
- 2008-05-29 PL PL11003589T patent/PL2354142T3/pl unknown
- 2008-05-29 CA CA2686519A patent/CA2686519C/en active Active
- 2008-05-29 ES ES08748372T patent/ES2366500T3/es active Active
- 2008-05-29 EP EP08748372A patent/EP2162456B1/de active Active
- 2008-05-29 EP EP11003589.6A patent/EP2354142B1/de active Active
- 2008-05-29 PL PL08748372T patent/PL2162456T3/pl unknown
- 2008-05-29 AU AU2008255518A patent/AU2008255518C1/en active Active
-
2012
- 2012-08-14 US US13/585,627 patent/US8754212B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8314102B2 (en) | 2012-11-20 |
| US20100168117A1 (en) | 2010-07-01 |
| JP5552422B2 (ja) | 2014-07-16 |
| AU2008255518B2 (en) | 2011-08-25 |
| CH698729B1 (de) | 2009-10-15 |
| EP2162456A1 (de) | 2010-03-17 |
| AU2008255518C1 (en) | 2012-01-12 |
| CA2686519A1 (en) | 2008-12-04 |
| CA2686519C (en) | 2012-12-18 |
| EP2162456B1 (de) | 2011-07-06 |
| EP2354142B1 (de) | 2013-07-31 |
| PL2162456T3 (pl) | 2011-12-30 |
| ATE515507T1 (de) | 2011-07-15 |
| EP2354142A1 (de) | 2011-08-10 |
| PL2354142T3 (pl) | 2014-01-31 |
| US8754212B2 (en) | 2014-06-17 |
| US20130040956A1 (en) | 2013-02-14 |
| JP2010528059A (ja) | 2010-08-19 |
| WO2008144953A1 (de) | 2008-12-04 |
| ES2430113T3 (es) | 2013-11-19 |
| AU2008255518A1 (en) | 2008-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2366500T3 (es) | Ácido (6s)-n(5)-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico cristalino estable, su preparación y uso. | |
| ES2739536T3 (es) | Profármacos de carbidopa y L-dopa y su uso para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| ES2835267T3 (es) | Polimorfos hidratados de 2'-O-fucosil-lactosa y procedimientos para su preparación | |
| ES2907592T3 (es) | Procesos para preparar compuestos de tipo oxatiazina | |
| CZ129794A3 (en) | Organic salts of n,n'-diacetylcystine | |
| EP0674627A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| JP2007519697A5 (es) | ||
| CA2731946A1 (en) | Flavin derivatives | |
| BRPI1006534B1 (pt) | Sal do composto 1, processo para preparar um sal do composto 1, e processo para preparar um sal misto do composto 1 | |
| ES2568475T3 (es) | Cristales de derivado de morfinano y procedimiento para producir los mismos | |
| ES2213900T3 (es) | (2-(2-tienil)-etilamino)-(2-halofenil)-acetonitrilos como intermediarios y procedimiento para su preparacion. | |
| DK1976826T3 (en) | Organic derivatives, their salts and their use in the control of phytopathogens. | |
| ES2325982T3 (es) | Compuestos complejos con litio de n-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-1,4,7-tris-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, su preparacion y su utilizacion. | |
| KR100830002B1 (ko) | 시부트라민의 무기산염 | |
| ES2370760T3 (es) | Método para obtener enantiómeros puros de un derivado de piridazinona. | |
| ES2930948T3 (es) | Método para producir calcobutrol | |
| ES2380491T3 (es) | Formas cristalinas adicionales de la Rostafuroxina | |
| KR20090042757A (ko) | 5-아미노레불린산 인산염의 신규 결정 및 그 제조방법 | |
| CA2987879A1 (en) | Aqueous drug | |
| WO2020108408A1 (zh) | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 | |
| BR0306701A (pt) | Composto, sal do composto, sal de cálcio, método de preparação de um sal, composição farmacêutica, método de preparação de uma composição, e, uso de um sal | |
| ES2317336T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales. | |
| JP2019500385A5 (es) | ||
| TWI285204B (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| EP3419627A2 (en) | Anti-viral drug |