ES2317336T3 - Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales. Download PDF

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Antonio Cosme Gomez
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Abstract

Procedimiento para obtener levofloxacino conteniendo no más del 0,1% en sales, que comprende la hidrólisis del compuesto (V), en presencia de una base, en el que Y es indistintamente un grupo COOR1, en el que R1 es un C1-C6 alquilo, o es un grupo BZ2 en el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo C1-C6 alcoxi o un grupo C2-C7 alquilcarboniloxi, o bien Y es un grupo nitrilo, en el seno de una mezcla agua-alcohol C1-C4, posterior neutralización, separación de las sales, seguido de aislamiento de levofloxacino, sin la necesidad de llevar a cabo una etapa final de extracción y sin la utilización de disolventes halogenados.

Description

Procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales.
Estado de la técnica anterior
Levofloxacino, es la denominación común internacional del ácido (S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,2,3-de]benzoxazin-6-carboxílico de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por su actividad antimicrobiana:
1
Levofloxacino cristaliza en forma hemihidratada o como monohidrato, que difiere de la anterior en el número de moléculas de agua en el cristal, y en forma de cristales anhidros obtenidos por deshidratación de estos hemihidratos y monohidratos.
La patente europea EP 444 678 B1 enseña un procedimiento para preparar levofloxacino hemihidrato y monohidrato que comprende, sustancialmente, controlar el contenido en agua de una solución de un disolvente acuoso miscible con agua que contiene levofloxacino de modo que para obtener el hemihidrato, el contenido en agua ha de ser de 10% o menos en volumen, y para obtener el monohidrato, ha de haber mas del 10% de agua. Entre los disolventes acuosos miscibles, se describen etanol, metanol, propanol y acetona.
En la solicitud de patente europea EP 1 367 132A1 se describe un procedimiento para obtener levofloxacino que consiste en un total de diez etapas, la última de las cuales comprende una hidrólisis del compuesto (II), en el que R^{6} es un C_{1}-C_{6} alquilo, un grupo BZ_{2} en el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, tal como se muestra seguidamente:
2
Esta etapa de hidrólisis se puede llevar a cabo, por ejemplo, calentando el compuesto (II) en presencia de una base en un disolvente protónico. Por ejemplo, en presencia de trialquilamina en un disolvente alcohólico. Específicamente, la reacción de hidrólisis se puede efectuar por simple calefacción del compuesto (II) en presencia de trietilamina en etanol. Este procedimiento implica una laboriosa purificación hasta obtener el producto final. Así, tras la etapa de hidrólisis alcalina, la mezcla de reacción se evapora a sequedad, el residuo se disuelve en HCl diluido, se adiciona CHCl_{3} y se separan las fases. La capa acuosa se ajusta hasta pH 11 con NaOH y luego a pH 7.4 con HCl. La mezcla resultante se extrae con CHCl_{3}. Los extractos se combinan y se secan sobre sulfato sódico y el cloroformo se destila. El sólido resultante se recristaliza de etanol-éter.
En el artículo académico de Hiroshi et al. Chem. Pharm. Bull. 1986 34 (10) 4098-4102 se describe un método para la preparación de ofloxacino (IV) cuya última etapa comprende la ciclación del anillo de oxazina y posterior hidrólisis alcalina. Según los autores, el procedimiento descrito es aplicable a cualquiera de los isómeros ópticamente activos del ofloxacino sin más que utilizar (R) o (S) alaninol como uno de los productos de partida del procedimiento. Levofloxacino es el isómero levógiro del ofloxacino.
3
En este procedimiento se aísla el ofloxacino después de un proceso de neutralización con ácido acético, extracción con cloroformo y recristalización de una mezcla cloroformo-etanol.
Aplicado a nivel industrial para la obtención de levofloxacino, estos procedimientos de hidrólisis alcalina y posterior neutralización conllevan una serie de numerosas extracciones en su fase final. En dichas extracciones, la fase orgánica presenta una interfase que da lugar a la presencia de sales y agua en el producto. La presencia de sales provoca problemas de cristalización y valoraciones bajas en el sólido obtenido, lo que hace necesario reprocesar el producto obtenido. Asimismo, el uso de disolventes halogenados constituye un problema desde el punto de vista ecológico debido a su alto efecto contaminante.
Estos inconvenientes -una purificación compleja, bajos rendimientos, el uso de disolventes halogenados y eventual reprocesado- dificultan y encarecen la producción de levofloxacino a nivel industrial.
Existe pues la necesidad de disponer de un procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales con un buen rendimiento químico, sin necesidad de realizar numerosas extracciones y que evite sustancialmente la utilización de disolventes halogenados contaminantes del medio ambiente.
Los autores de la presente invención han descubierto un procedimiento para obtener levofloxacino exento de sales que no requiere la realización de extracciones en la fase final de purificación.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es un procedimiento para obtener levofloxacino exento de sales que no requiere la realización de extracciones en la fase final de purificación.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento objeto de la invención comprende la hidrólisis de un compuesto (V), en presencia de una base,
4
en el que Y es indistintamente un grupo COOR_{1}, en el que R_{1} es un C_{1}-C_{6} alquilo, o es un grupo BZ_{2} en el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, o bien Y es un grupo nitrilo, en el seno de una mezcla agua-alcohol alquílico C_{1}-C_{4}, posterior neutralización, separación de las sales, seguido de aislamiento de levofloxacino, sin necesidad de llevar a cabo una etapa final de extracción y sin la utilización de disolventes halogenados.
El procedimiento se caracteriza porque todas las etapas se llevan a cabo en la mezcla de agua alcohol C_{1}-C_{4} y porque después de añadir el agente neutralizante, dicha mezcla agua-alcohol C_{1}-C_{4} debe comprender proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v).
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El compuesto (V) se puede obtener, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la publicación académica de Hiroshi et al.
La reacción de hidrólisis se puede realizar al calentar el producto (V) en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico o cualquier otra base orgánica o inorgánica. El alcohol alquílico C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo de compuestos tales como: metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol y tert-butanol. Preferiblemente, el alcohol C_{1}-C_{4} es el etanol.
Los agentes neutralizantes pueden seleccionarse entre ácidos protónicos, como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico o también se puede usar una resina de intercambio iónico, por ejemplo, la Resina Dowex HCR-S. Preferiblemente, el agente neutralizante utilizado es el ácido sulfúrico.
El alcohol alquílico C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo de compuestos tales como: metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, sec-butanol y tert-butanol. Preferiblemente, el alcohol C_{1}-C_{4} es el etanol.
El compuesto (V) reacciona con el agente alcalino a una temperatura comprendida entre 70 y 80ºC, en el seno de la mezcla de agua-alcohol C_{1}-C_{4} al menos 1 hora.
La reacción se lleva a cabo en 10-15 volúmenes, preferentemente, en 11-12 volúmenes de una mezcla de alcohol/agua respecto al producto (V), empleando entre 1 y 3, preferentemente entre 1 y 2 equivalentes y más preferentemente, 1,10 equivalentes de la base.
Una vez terminada la reacción el producto se trata con carbón activo, se filtra y se adiciona un agente neutralizante. El agente neutralizante se añade en proporción de equivalente a equivalente en relación a la base añadida. Las sales se separan, por ejemplo, mediante filtración, a una temperatura comprendida entre 70 y 75ºC y el producto (I) precipita por enfriamiento hasta 0-5ºC.
Después de añadir el agente neutralizante, la mezcla agua-alcohol C_{1}-C_{4} debe comprender proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v).
El precipitado obtenido es el levofloxacino (I) que se filtra, se lava con el alcohol C_{1}-C_{4} frío y se seca a 40ºC hasta obtener un peso constante.
Eventualmente el crudo obtenido de levofloxacino puede recristalizarse en una mezcla etanol-agua. Por ejemplo, el contenido en agua en la mezcla puede estar comprendido entre 13,5 y 16% expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% expresado en (v/v), preferiblemente entre 14,8 y 16% expresado en (p/p) o 13,5 y 14,7% expresado en (v/v), de manera que se obtiene levofloxacino hemihidrato.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el nuevo procedimiento permite obtener levofloxacino con un rendimiento superior al 70% a partir del compuesto (V) sin necesidad de realizar ninguna etapa final de extracción y sin utilizar disolventes halogenados, con una pureza y una calidad adecuadas para la preparación de formulaciones farmacéuticas, y con un contenido en sales no superior al 0,1%.
El contenido en sales en levofloxacino se determina por el método "Residue on Ignition" de la Farmacopea Americana USP 27, equivalente al método "Sulphated Ash" de la Farmacopea Europea 4ª Ed.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen solamente a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación detallada del procedimiento objeto de la invención.
Ejemplo 1
En un matraz se cargan 50 g (0,1278 moles, 1 equivalente) del compuesto V (Y = COOEt), se agitan en una mezcla de 500 ml de alcohol etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de Hidróxido sódico. Se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se ajusta la temperatura a 50-60ºC y se añaden 6,7 g (0,068 moles) de ácido sulfúrico puro. Se calienta la mezcla a 70-75ºC y las sales insolubles formadas se eliminan por filtración lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. En este momento el contenido en agua de la mezcla debe estar comprendido entre 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El filtrado obtenido se enfría hasta 0-5ºC y el precipitado obtenido se lava con Alcohol etílico, y se seca, obteniéndose 35-36 g de Levofloxacino hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 75%. El contenido en sales es menor de 0,10%.
Ejemplo 2
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y = COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de Alcohol etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de Hidróxido sódico. Se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se añaden 8,2 g (0,137 moles) de ácido acético puro. %.. En este momento el contenido en agua de la mezcla debe estar comprendido entre 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El precipitado obtenido se enfría hasta 0-5ºC, se filtra, se lava con alcohol etílico, y se seca, obteniéndose 30-31 g de Levofloxacino hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 64%. El contenido en sales es menor de 0,10%.
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Ejemplo 3
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y = COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de alcohol etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de hidróxido sódico. Se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se añaden 12,2 g (0,137 moles) de ácido nítrico 65%. En este momento el contenido en agua de la mezcla debe estar comprendido entre 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El precipitado obtenido se enfría hasta 0-5ºC, se filtra, se lava con Alcohol etílico y se seca, obteniéndose 22-23 g de Levofloxacino hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 47%. El contenido en sales es menor de 0,10%.
Ejemplo 4
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y = COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de Alcohol etílico, 50 ml de agua y 5,7 g (0,14 moles) de hidróxido sódico. Se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se ajusta la temperatura a 50-60ºC y se añaden 35 g de Resina Dowex HCR-S. Se calienta la mezcla a 70-75ºC y la Resina Dowex se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. En este momento el contenido en agua de la mezcla debe ser ajustado a 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v) mediante la cantidad de agua necesaria. La mezcla obtenida se enfría hasta 0-5ºC y el precipitado obtenido se lava con alcohol etílico, y se seca, obteniéndose 33,5 g de levofloxacino hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 70%. El contenido en sales es menor de 0,10%.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet EP 444678 B1 [0004]
\bullet EP 1367132 A1 [0005]
Documentos que no son patentes citados en la descripción
\bulletHIROSHI et al. Chem. Pharm. Bull., 1986, vol. 34 (10), 4098-4102 [0007]

Claims (8)

1. Procedimiento para obtener levofloxacino conteniendo no más del 0,1% en sales, que comprende la hidrólisis del compuesto (V), en presencia de una base,
5
en el que Y es indistintamente un grupo COOR_{1}, en el que R_{1} es un C_{1}-C_{6} alquilo, o es un grupo BZ_{2} en el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, o bien Y es un grupo nitrilo, en el seno de una mezcla agua-alcohol C_{1}-C_{4}, posterior neutralización, separación de las sales, seguido de aislamiento de levofloxacino, sin la necesidad de llevar a cabo una etapa final de extracción y sin la utilización de disolventes halogenados.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque todas las etapas se llevan a cabo en la mezcla de agua alcohol C_{1}-C_{4} y porque después de añadir el agente neutralizante, dicha mezcla agua-alcohol C_{1}-C_{4} debe comprender proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v).
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque el aislamiento de levofloxacino se realiza por precipitación de la mezcla de agua y un alcohol C_{1}-C_{4} por enfriamiento entre 0-5ºC.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la reacción de hidrólisis se realiza al calentar el producto (V) en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferentemente una base inorgánica, mas preferentemente, hidróxido sódico o hidróxido potásico, a una temperatura comprendida entre 70 y 80ºC.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque el alcohol C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, sec-butanol y tert-butanol, preferentemente, etanol.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en 10-15 volúmenes de una mezcla de agua-alcohol C_{1}-C_{4} respecto al producto (V), preferentemente, en 11-12 volúmenes, empleando entre 1 y 3 equivalentes de la base, preferentemente entre 1 y 2 y más preferentemente, 1,10, respecto al producto (V).
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el agente neutralizante puede seleccionarse entre ácidos protónicos, como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico o una resina de intercambio iónico, como la Resina Dowex HCR-S, preferentemente, el agente neutralizante utilizado es el ácido sulfúrico y el agente neutralizante se añade en proporción de equivalente a equivalente en relación a la base añadida.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque en el compuesto (V) Y es igual a COOC_{2}H_{5}, la base es hidróxido sódico o hidróxido potásico y se utiliza en proporción de 1.10 equivalentes en relación a equivalente del compuesto (V), el alcohol C_{1}-C_{4} es etanol, la mezcla agua-etanol comprende proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v), se emplean entre 11 y 12 volúmenes de la mezcla de agua:etanol respecto al producto (V), el agente neutralizante es ácido sulfúrico en proporción de equivalente a equivalente en relación a la base añadida, las sales se separan por filtración a una temperatura comprendida entre 70 y 75ºC y el producto levofloxacino hemihidrato precipita por enfriamiento a 0-5ºC.
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