ES2255871A1 - Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de levofloxacino exento de sales.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales. La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales. En dicho procedimiento se emplea como producto de partida el compuesto (V) cuya hidrólisis alcalina en el seno de una mezcla agua-alcohol C1-C4 posterior neutralización y separación de las sales, conduce a levofloxacino exento de sales. Una característica del procedimiento descrito es que no son necesarias extracciones en la etapa final del proceso.
Description
Procedimiento para la obtención de levofloxacino
exento de sales.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de
sales.
Levofloxacino, es la denominación común
internacional del ácido
(S)-9-fluoro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,2,3-de]benzoxazin-6-carboxílico
de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por su
actividad antimicrobiana:
Levofloxacino cristaliza en forma hemihidratada o
como monohidrato, que difiere de la anterior en el número de
moléculas de agua en el cristal, y en forma de cristales anhidros
obtenidos por deshidratación de estos hemihidratos y
monohidratos.
La patente europea EP 444 678 B1 enseña un
procedimiento para preparar levofloxacino hemihidrato y monohidrato
que comprende, sustancialmente, controlar el contenido en agua de
una solución de un disolvente acuoso miscible con agua que contiene
levofloxacino de modo que para obtener el hemihidrato, el contenido
en agua ha de ser de 10% o menos en volumen, y para obtener el
monohidrato, ha de haber mas del 10% de agua. Entre los disolventes
acuosos miscibles, se describen etanol, metanol, propanol y
acetona.
En la solicitud de patente europea EP 1 367 132A1
se describe un procedimiento para obtener levofloxacino que consiste
en un total de diez etapas, la última de las cuales comprende una
hidrólisis del compuesto (II), en el que R^{6} es un
C_{1}-C_{6} alquilo, un grupo BZ_{2} en el que
Z representa un átomo de halógeno, un grupo
C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo
C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, tal como se
muestra seguidamente:
Esta etapa de hidrólisis se puede llevar a cabo,
por ejemplo, calentando el compuesto (II) en presencia de una base
en un disolvente protónico. Por ejemplo, en presencia de
trialquilamina en un disolvente alcohólico. Específicamente, la
reacción de hidrólisis se puede efectuar por simple calefacción del
compuesto (II) en presencia de trietilamina en etanol. Este
procedimiento implica una laboriosa purificación hasta obtener el
producto final. Así, tras la etapa de hidrólisis alcalina, la mezcla
de reacción se evapora a sequedad, el residuo se disuelve en HCl
diluido, se adiciona CHCl_{3} y se separan las fases. La capa
acuosa se ajusta hasta pH 11 con NaOH y luego a pH 7.4 con HCl. La
mezcla resultante se extrae con CHCl_{3}. Los extractos se
combinan y se secan sobre sulfato sódico y el cloroformo se destila.
El sólido resultante se recristaliza de etanol-éter.
En el artículo académico de Hiroshi et al.
Chem. Pharm. Bull. 1986 34 (10)
4098-4102 se describe un método para la preparación
de ofloxacino (IV) cuya última etapa comprende la ciclación del
anillo de oxazina y posterior hidrólisis alcalina. Según los
autores, el procedimiento descrito es aplicable a cualquiera de los
isómeros ópticamente activos del ofloxacino sin más que utilizar
(R) o (S) alaninol como uno de los productos de
partida del procedimiento. Levofloxacino es el isómero levógiro del
ofloxacino.
En este procedimiento se aísla el ofloxacino
después de un proceso de neutralización con ácido acético,
extracción con cloroformo y recristalización de una mezcla
cloroformo-etanol.
Aplicado a nivel industrial para la obtención de
levofloxacino, estos procedimientos de hidrólisis alcalina y
posterior neutralización conllevan una serie de numerosas
extracciones en su fase final. En dichas extracciones, la fase
orgánica presenta una interfase que da lugar a la presencia de sales
y agua en el producto. La presencia de sales provoca problemas de
cristalización y valoraciones bajas en el sólido obtenido, lo que
hace necesario reprocesar el producto obtenido. Asimismo, el uso de
disolventes halogenados constituye un problema desde el punto de
vista ecológico debido a su alto efecto contaminante.
Estos inconvenientes -una purificación compleja,
bajos rendimientos, el uso de disolventes halogenados y eventual
reprocesado- dificultan y encarecen la producción de levofloxacino a
nivel industrial.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento para la obtención de levofloxacino exento de sales con
un buen rendimiento químico, sin necesidad de realizar numerosas
extracciones y que evite sustancialmente la utilización de
disolventes halogenados contaminantes del medio ambiente.
Los autores de la presente invención han
descubierto un procedimiento para obtener levofloxacino exento de
sales que no requiere la realización de extracciones en la fase
final de purificación.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para obtener levofloxacino exento de sales que no
requiere la realización de extracciones en la fase final de
purificación.
El procedimiento objeto de la invención comprende
la hidrólisis de un compuesto (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Y es indistintamente un
grupo COOR_{1}, en el que R_{1} es un
C_{1}-C_{6} alquilo, o es un grupo BZ_{2} en
el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo
C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo
C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, o bien Y es un
grupo nitrilo, en el seno de una mezcla agua-alcohol
alquílico C_{1}-C_{4}, posterior neutralización,
separación de las sales, seguido de aislamiento de
levofloxacino.
El procedimiento se caracteriza porque todas las
etapas se llevan a cabo en la mezcla de agua alcohol
C_{1}-C_{4} y porque después de añadir el agente
neutralizante, dicha mezcla agua-alcohol
C_{1}-C_{4} debe comprender proporciones de
entre 13,5 y 16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua
expresado en (v/v).
El compuesto (V) se puede obtener, por ejemplo,
según el procedimiento descrito en la publicación académica de
Hiroshi et al.
La reacción de hidrólisis se puede realizar al
calentar el producto (V) en presencia de una base, por ejemplo
hidróxido sódico o hidróxido potásico o cualquier otra base orgánica
o inorgánica. El alcohol alquílico C_{1}-C_{4}
puede seleccionarse del grupo de compuestos tales como: metanol,
etanol, isopropanol, 1-propanol,
1-butanol, isobutanol, sec-butanol y
tert-butanol. Preferiblemente, el alcohol
C_{1}-C_{4} es el etanol.
Los agentes neutralizantes pueden seleccionarse
entre ácidos protónicos, como ácido clorhídrico, ácido acético,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico o también se puede
usar una resina de intercambio iónico, por ejemplo, la Resina Dowex
HCR-S. Preferiblemente, el agente neutralizante
utilizado es el ácido sulfúrico.
El alcohol alquílico
C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo de
compuestos tales como: metanol, etanol, isopropanol,
1-propanol, 1-butanol,
sec-butanol y tert-butanol. Preferiblemente, el
alcohol C_{1}-C_{4} es el etanol.
El compuesto (V) reacciona con el agente alcalino
a una temperatura comprendida entre 70 y 80ºC, en el seno de la
mezcla de agua-alcohol
C_{1}-C_{4} al menos 1 hora.
La reacción se lleva a cabo en
10-15 volúmenes, preferentemente, en
11-12 volúmenes de una mezcla de alcohol/agua
respecto al producto (V), empleando entre 1 y 3, preferentemente
entre 1 y 2 equivalentes y más preferentemente, 1,10 equivalentes de
la base.
Una vez terminada la reacción el producto se
trata con carbón activo, se filtra y se adiciona un agente
neutralizante. El agente neutralizante se añade en proporción de
equivalente a equivalente en relación a la base añadida. Las sales
se separan, por ejemplo, mediante filtración, a una temperatura
comprendida entre 70 y 75ºC y el producto (I) precipita por
enfriamiento hasta 0-5ºC.
Después de añadir el agente neutralizante, la
mezcla agua-alcohol C_{1}-C_{4}
debe comprender proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado
en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v).
El precipitado obtenido es el levofloxacino (I)
que se filtra, se lava con el alcohol
C_{1}-C_{4} frío y se seca a 40ºC hasta obtener
un peso constante.
Eventualmente el crudo obtenido de levofloxacino
puede recristalizarse en una mezcla etanol-agua. Por
ejemplo, el contenido en agua en la mezcla puede estar comprendido
entre 13,5 y 16% expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% expresado en
(v/v), preferiblemente entre 14,8 y 16% expresado en (p/p) o 13,5 y
14,7% expresado en (v/v), de manera que se obtiene levofloxacino
hemihidrato.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el nuevo
procedimiento permite obtener levofloxacino con un rendimiento
superior al 70% a partir del compuesto (V) sin necesidad de realizar
ninguna etapa final de extracción y sin utilizar disolventes
halogenados, con una pureza y una calidad adecuadas para la
preparación de formulaciones farmacéuticas, y con un contenido en
sales no superior al 0,1%.
El contenido en sales en levofloxacino se
determina por el método "Residue on Ignition" de la Farmacopea
Americana USP 27, equivalente al método "Sulphated Ash" de la
Farmacopea Europea 4ª Ed.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen
solamente a efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación detallada del procedimiento objeto de la invención.
En un matraz se cargan 50 g (0,1278 moles, 1
equivalente) del compuesto V (Y = COOEt), se agitan en una mezcla de
500 ml de alcohol etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de
Hidróxido sódico. Se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se
trata con carbón activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de
alcohol etílico. Se ajusta la temperatura a 50-60ºC
y se añaden 6,7 g (0,068 moles) de ácido sulfúrico puro. Se calienta
la mezcla a 70-75ºC y las sales insolubles formadas
se eliminan por filtración lavando la torta con 50 ml de alcohol
etílico. En este momento el contenido en agua de la mezcla debe
estar comprendido entre 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El
filtrado obtenido se enfría hasta 0-5ºC y el
precipitado obtenido se lava con Alcohol etílico, y se seca,
obteniéndose 35-36 g de Levofloxacino hemihidrato
puro. El rendimiento del proceso es 75%. El contenido en sales es
menor
de 0,10%.
de 0,10%.
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y =
COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de Alcohol
etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de Hidróxido sódico. Se
calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón
activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se
añaden 8,2 g (0,137 moles) de ácido acético puro. %.. En este
momento el contenido en agua de la mezcla debe estar comprendido
entre 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El precipitado obtenido se
enfría hasta 0-5ºC, se filtra, se lava con alcohol
etílico, y se seca, obteniéndose 30-31 g de
Levofloxacino hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 64%.
El contenido en sales es menor de 0,10%.
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y =
COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de alcohol
etílico, 82 ml de agua y 5,5 g (0,137 moles) de hidróxido sódico. Se
calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón
activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se
añaden 12,2 g (0,137 moles) de ácido nítrico 65%. En este momento el
contenido en agua de la mezcla debe estar comprendido entre 13,5 y
16% p/p (12,2 y 14,7% v/v). El precipitado obtenido se enfría hasta
0-5ºC, se filtra, se lava con Alcohol etílico y se
seca, obteniéndose 22-23 g de Levofloxacino
hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 47%. El contenido en
sales es menor de 0,10%.
En un matraz se cargan 50 g del compuesto V (Y =
COOEt) (0,1278 moles) se agitan en una mezcla de 500 ml de Alcohol
etílico, 50 ml de agua y 5,7 g (0,14 moles) de hidróxido sódico. Se
calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría se trata con carbón
activo y se filtra lavando la torta con 50 ml de alcohol etílico. Se
ajusta la temperatura a 50-60ºC y se añaden 35 g de
Resina Dowex HCR-S. Se calienta la mezcla a
70-75ºC y la Resina Dowex se filtra lavando la torta
con 50 ml de alcohol etílico. En este momento el contenido en agua
de la mezcla debe ser ajustado a 13,5 y 16% p/p (12,2 y 14,7% v/v)
mediante la cantidad de agua necesaria. La mezcla obtenida se enfría
hasta 0-5ºC y el precipitado obtenido se lava con
alcohol etílico, y se seca, obteniéndose 33,5 g de levofloxacino
hemihidrato puro. El rendimiento del proceso es 70%. El contenido en
sales es menor de 0,10%.
Claims (8)
1. Procedimiento para obtener levofloxacino
conteniendo no más del 0,1% en sales, que comprende la hidrólisis
del compuesto (V)
en el que Y es indistintamente un
grupo COOR_{1}, en el que R_{1} es un
C_{1}-C_{6} alquilo, o es un grupo BZ_{2} en
el que Z representa un átomo de halógeno, un grupo
C_{1}-C_{6} alcoxi o un grupo
C_{2}-C_{7} alquilcarboniloxi, o bien Y es un
grupo nitrilo, en el seno de una mezcla agua-alcohol
C_{1}-C_{4}, posterior neutralización,
separación de las sales, seguido de aislamiento de
levofloxacino.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque todas las etapas se llevan a cabo en la
mezcla de agua alcohol C_{1}-C_{4} y porque
después de añadir el agente neutralizante, dicha mezcla
agua-alcohol C_{1}-C_{4} debe
comprender proporciones de entre 13,5 y 16% de agua expresado en
(p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en (v/v).
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2
caracterizado porque el aislamiento de levofloxacino se
realiza por precipitación de la mezcla de agua y un alcohol
C_{1}-C_{4} por enfriamiento entre
0-5ºC.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3
caracterizado porque la reacción de hidrólisis se realiza al
calentar el producto (V) en presencia de una base orgánica o
inorgánica, preferentemente una base inorgánica, mas
preferentemente, hidróxido sódico o hidróxido potásico, a una
temperatura comprendida entre 70 y 80ºC.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4
caracterizado porque el alcohol
C_{1}-C_{4} puede seleccionarse del grupo
metanol, etanol, isopropanol, 1-propanol,
1-butanol, sec-butanol y tert-butanol,
preferentemente, etanol.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 5
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en
10-15 volúmenes de una mezcla de
agua-alcohol C_{1}-C_{4}
respecto al producto (V), preferentemente, en 11-12
volúmenes, empleando entre 1 y 3 equivalentes de la base,
preferentemente entre 1 y 2 y más preferentemente, 1,10, respecto al
producto (V).
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 6
caracterizado porque el agente neutralizante puede
seleccionarse entre ácidos protónicos, como ácido clorhídrico,
ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico o
una resina de intercambio iónico, como la Resina Dowex
HCR-S, preferentemente, el agente neutralizante
utilizado es el ácido sulfúrico y el agente neutralizante se añade
en proporción de equivalente a equivalente en relación a la base
añadida.
8. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque en el compuesto (V) Y es igual a
COOC_{2}H_{5}, la base es hidróxido sódico o hidróxido potásico
y se utiliza en proporción de 1.10 equivalentes en relación a
equivalente del compuesto (V), el alcohol
C_{1}-C_{4} es etanol, la mezcla
agua-etanol comprende proporciones de entre 13,5 y
16% de agua expresado en (p/p) o 12,2 y 14,7% de agua expresado en
(v/v), se emplean entre 11 y 12 volúmenes de la mezcla de
agua:etanol respecto al producto (V), el agente neutralizante es
ácido sulfúrico en proporción de equivalente a equivalente en
relación a la base añadida, las sales se separan por filtración a
una temperatura comprendida entre 70 y 75ºC y el producto
levofloxacino hemihidrato precipita por enfriamiento a
0-5ºC.
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