DE69515882T2 - Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Verbindungen. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die weiter umgesetzt werden können, um antimikrobielle Verbindungen zu erhalten. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nützlich, die eine Chinolongruppe oder eine verwandte heterocyclische Gruppe enthalten.
  • Die chemische und medizinische Literatur beschreibt zahllose Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie antimikrobiell sind, d. h. das Wachstum oder die Vermehrung von Mikroorganismen wie Bakterien verhindern oder unterdrücken können. Insbesondere schließen antibakterielle Mittel eine große Vielzahl von natürlich vorkommenden (antibiotischen), synthetischen oder halbsynthetischen Verbindungen ein. Sie können (zum Beispiel) klassifiziert werden als die Aminoglycoside, Ansamacrolide, beta- Lactame (einschließlich Penicilline und Cephalosporine), Lincosaminide, Macrolide, Nitrofurane, Nucleoside, Oligosaccharide, Peptide und Polypeptide, Phenazine, Polyene, Polyether, Chinolone, Tetracycline und Sulfonamide. Solche antibakteriellen Mittel und andere antimikrobielle Mittel werden beschrieben in Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (Grayson M., Herausgeber, 1982) und Gale E. et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2. Auflage (1981), beide hier unter Bezugnahme eingeschlossen.
  • Die pharmazeutische Literatur ist angefüllt mit Versuchen, verbesserte antimikrobielle Mittel zu entwickeln (d. h. Verbindungen, die ein breiteres Aktivitätsspektrum, eine größere Wirksamkeit, verbesserte Pharmakologie und/oder geringere Anfälligkeit für eine Resistenzentwicklung besitzen). Eine Gruppe von antimikrobiellen Mitteln, die zur klinischen Verwendung entwickelt wurde, sind die Chinolone. Diese Verbindungen schließen zum Beispiel Nalidixinsäure, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Norfloxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Perfloxacin ein. Vgl. Marchbanks C. und Dudley M., "New Fluoroquinolones", Hospital Therapy 7 (1988), 18; Shah P., "Quinolones", Prog. Drug Res. 31 (1987), 243; Quinolones - Their Future in Clinical Practice (Percival A., Herausgeber, Royal Society of Medical Services, 1986); und Parry M., "Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics", Medical Times 116 (1988), 39.
  • Vor kurzem wurde eine neue Klasse von hochwirksamen Breitband-Bakteriostatika entdeckt, die beta-Lactamgruppen mit Chinolongruppen kombinieren. Diese Verbindungen wurden als "Lactam-Chinolone" und "Chinolonyllactam-Bakteriostatika" ("QLAs") bezeichnet. Solche Verbindungen werden beschrieben in der Europäischen Patentveröffentlichung 366,189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990; Euro päischen Patentveröffentlichung 366,193, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; Europäischen Patentveröffentlichung 366,640, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; und Europäischen Patentveröffentlichung 366,641, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990. Andere derartige Verbindungen werden beschrieben in der Australischen Patentveröffentlichung 87/75009, Albrecht et al., veröffentlicht am 7. Januar 1988; Australischen Patentveröffentlichung 88/27554, veröffentlicht am 6. Juni 1989; Europäischen Patentveröffentlichung 335,297, Albrecht et al., veröffentlicht am 4. Oktober 1989; und Albrecht ef al., "Dual Action Cephalosporins; Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates", J. Medicinal Chemistry 34 (1991), 2857.
  • Die Herstellung von Chinolon enthaltenden Verbindungen schließt im allgemeinen die Verwendung einer starken Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat), polarer Lösungsmittel und hoher Temperaturen ein, um die Zyklisierung eines Chinolonvorläufers zu bewirken. Die Verwendung dieser Zyklisierungsbedingungen kann geringe Ausbeuten zur Folge haben, was zum Teil auf einen Abbau zurückzuführen ist, insbesondere bei Verbindungen, die sensitive oder instabile funktionelle Gruppen enthalten.
  • Es wurde nun entdeckt, daß Verfahren, die Organosiliciumverbindungen verwenden, bei der Herstellung von Chinolonen und Chinolon enthaltenden Lactamen nützlich sind. Diese Verfahren schließen die Synthese solcher Verbindungen unter Reaktionsbedingungen ein, welche die Verwendung von starken Basen, polaren Lösungsmitteln und hohen Temperaturen ausschließen. Sensitive funktionelle Gruppen im Reaktionssubstrat und -produkt tolerieren diese milden Reaktionsbedingungen. Diese Verfahren können verbesserte Ausbeuten und Produktreinheiten einschließen und eine zusätzliche synthetische Flexibilität für die Herstellung dieser Klassen von Molekülen vorsehen.
    • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung einer Verbindung mit einer Struktur der Formel (I):
  • worin bedeuten:
  • (A) (1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
  • (a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) ist, und
  • (b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
  • (2) A² N oder C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
  • (3) A³ N oder C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
  • (4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • (5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • (6) R&sup4; Hydroxy; und
  • (7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • mit der Ausnahme, daß, wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
  • (B) und
  • (1) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
  • (2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen der Formel (I), an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
  • (3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
  • oder einer geschützten Form, eines Salzes, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, biohydrolysierbaren Esters oder Solvats hiervon;
  • wobei das Verfahren die Umsetzung einer oder mehrerer Organosiliciumverbindungen mit einer Verbindung der Struktur gemäß der Formel (II) umfaßt:
  • worin bedeuten:
  • (A) (1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
  • (a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) ist, und
  • (b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
  • (2) A² N oder C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
  • (3) A³ N oder C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
  • (4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, - N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • (5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • (6) R&sup4; Hydroxy; und
  • (7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • (8) X eine Abgangsgruppe;
  • mit der Ausnahme, daß, wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
  • (B) und
  • (1) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
  • (2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen der Formel (II), an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
  • (3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
  • oder einer geschützten Form, eines Salzes, biohydrolysierbaren Esters oder Solvats hiervon.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren für die Herstellung von Chinolon enthaltenden Verbindungen. Diese Chinolon enthaltenden Verbindungen sind zur Behandlung von infektiösen Krankheiten beim Menschen oder anderen Tieren nützlich. Wenn die gemäß diesen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Behandlung solcher Krankheiten verwendet werden, müssen sie pharmazeutisch annehmbar sein. So wie hier verwendet, ist eine solche "pharmazeutisch annehmbare" Komponente eine, die zur Verwendung beim Menschen und/oder Tier ohne übermäßige unerwünschte Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) im Einklang mit einem vernünftigen Vorteil/Risiko- Verhältnis geeignet ist. Solche pharmazeutisch annehmbaren Formen schließen Salze, biohydrolysierbare Ester und Solvate ein.
  • Die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Chinolon enthaltenden Verbindungen können auch als Zwischenverbindungen zur Herstellung von anderen Chinolon enthaltenden Verbindungen verwendet werden. Das heißt, die hergestellten Verbindungen können unter Anwendung bekannter chemischer Verfahren weiter umgesetzt werden, um andere aktive Analoge zu erhalten (Vgl. nachstehend Beispiele 13, 14 und 16, welche die Herstellung solcher "Zwischenverbindungen" veranschaulichen.)
    • Unter Anwendung des vorliegenden Verfahrens hergestellte Verbindungen
  • Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen umfassen eine Vielzahl von Chinolon enthaltenden Verbindungen und verwandte heterocyclische Gruppen.
  • Diese Verbindungen weisen eine Struktur gemäß der Formel (I) auf
  • worin bedeuten:
  • (A) (1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
  • (a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) (vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen) ist, und
  • (b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
  • (2) A² N oder (vorzugsweise) C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
  • (3) A³ N oder (vorzugsweise) C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
  • (4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise Alkyl oder einen carbocyclischen Ring);
  • (5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe);
  • (6) R&sup4; Hydroxy; und
  • (7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise Wasserstoff oder eine Lactam enthaltende Gruppe; besonders bevorzugt Wasserstoff);
  • mit der Ausnahme, daß, wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
  • (B) und
  • (I) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
  • (2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen der Formel (I), an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
  • (3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
  • oder eine geschützte Form, ein Salz, pharmazeutisch annehmbares Salz, biohydrolysierbarer Ester oder Solvat hiervon.
  • Wenn die unter Anwendung der vorliegenden Verfahren synthetisierten Verbindungen als Zwischenverbindungen verwendet werden, können sie verschiedene funktionelle Gruppe enthalten (z. B. Alkohole, Amine, Carbonsäuren, etc.), welche in einer geschützten Form vorliegen können, wobei Schutzgruppen (z. B. Ester, Carbonate, Ether, Silylether, Amide, Carbamate, etc.) verwendet werden, welche durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren eingeführt werden. Das Fachgebiet ist auch angefüllt mit Methodiken, um diese Schutzgruppen zu entfernen. Wenn die synthetisierten Verbindungen als Bakteriostatika verwendet werden, können sie in der Säureform oder als ein pharmazeutisch annehmbares Salz, biohydrolysierbarer Ester oder Solvat hiervon vorliegen.
    • Definitionen und Verwendung von Begriffen:
  • Das Folgende ist eine Liste von Definitionen für hier verwendete Begriffe.
  • "Acyl" oder "Carbonyl" ist ein Rest, der durch Entfernung der Hydroxygruppe aus einer Carbonsäure gebildet wird (d. h. R-C(=O)-). Bevorzugte Acylgruppen schließen (zum Beispiel) Acetyl, Formyl und Propionyl ein.
  • "Acyloxy" ist ein Sauerstoffradikal mit einem Acylsubstituenten (d. h. -O-Acyl); zum Beispiel -O-C(=O)-Alkyl.
  • "Acylamino" ist ein Aminorest mit einem Acylsubstituenten (d. h. -N-Acyl); zum Beispiel -NH-C(=O)-R. "Alkylacylamino" ist ein Rest, worin R Alkyl bedeutet. "Arylacylamino" ist ein Rest, worin R Aryl bedeutet. "Heteroalkylacylamino" ist ein Rest, worin R Heteroalkyl bedeutet. "Heteroarylacylamino" ist ein Rest, worin R Heteroaryl bedeutet.
  • "Alkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Alkylgruppen schließen (zum Beispiel) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl ein.
  • "Alkylamino" ist ein Aminorest mit einem oder zwei Alkylsubstituenten (d. h. -N-Alkyl).
  • "Alkenyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung.
  • "Alkoxy" ist ein Sauerstoffradikal mit einem Kohlenwasserstoffkettensubstituent, worin die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl ist (d. h. -O-Alkyl oder - O-Alkenyl). Bevorzugte Alkoxygruppen schließen (zum Beispiel) Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Allyloxy ein.
  • "Aryl" ist ein aromatischer carbocyclischer Ringrest. Bevorzugte Arylgruppen schließen (zum Beispiel) Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl und Naphthyl ein.
  • "Arylalkyl" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Alkylrest. Bevorzugte Arylalkylgruppen schließen Benzyl und Phenylethyl ein.
  • "Arylamino" ist ein mit einer Arylgruppe substituierter Aminrest (d. h. -NH- Aryl).
  • "Aryloxy" ist ein Sauerstoffradikal mit einem Arylsubstituenten (d. h. -O-Aryl).
  • "Carbocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoffringrest. Carbocyclische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, vernetzte oder spiropolycyclische Ringsysteme. Monocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 3 bis 6 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
  • "Cycloalkyl" ist ein gesättigter carbocyclischer Ringrest. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl ein.
  • "Halo", "Halogen" oder "Halogenid" ist ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatomrest. Chlor und Fluor sind bevorzugte Halogenide.
  • "Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten.
  • "Heteroalkyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter Kettenrest mit 3 bis 8 Elementen, umfassend Kohlenstoffatome und ein oder zwei Heteroatome.
  • "Heteroalkenyl" ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter Kettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung und mit einem oder zwei Heteroatomen.
  • "Heterocyclischer Ring" ist ein unsubstituierter oder substituierter; gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Ringrest, der aus Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen im Ring besteht. Heterocyclische Ringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, vernetzte oder spiropolycyclische Ringsysteme. Monocyclische Ringe enthalten 3 bis 9 Atome, vorzugsweise 4 bis 8 Atome, stärker bevorzugt 5 bis 8 Atome und besonders bevorzugt 4 bis 6 Atome. Polycyclische Ringe enthalten 7 bis 17 Atome, vorzugsweise 7 bis 13 Atome.
  • "Heterocycloalkyl" ist ein gesättigter heterocyclischer Ringrest. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen (zum Beispiel) Piperazin, Morpholin und Pyrrolidin ein.
  • "Heteroaryl" ist ein aromatischer heterocyclischer Ringrest. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen (zum Beispiel) Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl und Tetrazolyl ein.
  • "Heteroarylalkyl" ist ein mit einer Heteroarylgruppe substituierter Alkylrest.
  • Auch ist, wie hier angegeben, eine "niedere" Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. "niederes" Alkyl) eine Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome umfaßt.
  • Eine "Organosilicium"-Verbindung ist eine Silicium enthaltende Verbindung, welche im allgemeinen bei Silylierungsreaktionen verwendet wird, das heißt Reaktionen, welche ein an ein Heteroatom gebundenes Wasserstoffatom (z. B. -OH, =NH, -SH, etc.) durch eine Silylgruppe, üblicherweise eine Trialkylsilylgruppe, substituieren, einschließlich Reaktionen eines Tautomeren eines Heteroatomsystems, um ein Silylderivat (z. B. Silylenolether) unter Bildung einer Silicium-Heteroatom-Bindung zu bilden. Viele solche Verbindungen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, wie in den folgenden Artikeln beschrieben ist, welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind: Plueddemann E., "Silylating Agents", in Kirk-Othmer, 3. Auflage, Bd. 20, "Encyclopedia of Chemical Technology" (1982); Fleming L, "Organic Silicon Chemistry", in Bd. 3, "Comprehensive Organic Chemistry" (Jones D., Herausgeber, 1979); Cooper B., Silylation in Organic Synthesis", Proc. Biochem. 9 (1980); Weber W., "Silicon Reagents for Organic Synthesis" (1983); Cooper B., "Silylation as a Protective Method iri Organic Synthesis", Chem. Ind. 794 (1978); Rasmussen J., "O-Silylated Enolates - Versatile Intermediates for Organic Synthesis", Synthesis 91 (1977). Solche Organosiliciumverbindungen schließen Chlortrimethylsilan, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff, Hexamethyldisilazan, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, 1-Trimethylsilylimidazol, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, tert-Butyldimethylchlorsilan, 1-(tert-Butyldimethylsilyl)imidazol, N-tert-Butyldimethyl-N-methyltrifluoracetamid, tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat, tert-Butyldiphenylchlorsilan, tert-Butyl-methoxy-phenylbromsilan, Dimethylphenylchlorsilan, Triethylchlorsilan, Triethylsilyltrifluormethansulfonat und Triphenylchlorsilan.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" oder ein "Salz" ist ein kationisches Salz, welches mit einer sauren (z. B. Carboxyl-) Gruppe gebildet wird, oder ein anionisches Salz, welches mit einer basischen (z. B. Amino-) Gruppe gebildet wird. Viele solche Salze sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie in der Weltpatentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben ist. Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie Chloridsalze) ein.
  • Eine "geschützte Form", so wie hier angegeben, ist ein Derivat der hier beschriebenen Verbindung, worin bestimmte funktionelle Gruppen, welche in den Strukturen enthalten sind (wie Carboxyl-, Hydroxyl- und Aminogruppen) blockiert werden, um unerwünschte konkurrierende Nebenreaktionen zu verhindern und um gegebenenfalls die Löslichkeit der Verbindung zu verbessern. Geeignete Schutzgruppen für Carboxylsubstituenten schließen zum Beispiel Ester ein. Schutzgruppen für Hydroxylsubstituenten schließen zum Beispiel Ether, Ester und Carbonate ein; und Schutzgruppen für Aminosubstituenten schließen zum Beispiel Carbamate und Amide ein. Wenn verschiedene Schutzgruppen verwendet werden, können dann geeignete Verfahren zur Einführung oder Entfernung der Schutzgruppen erforderlich sein, die das Chinolon oder eine verwandte heterocyclische Verbindung nicht abbauen, um effizient antibakteriell wirksame Produkte oder Zwischenverbindungen hiervon zu erhalten. Geeignete Schutzgruppen für diese Verfahren sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Für Hydroxylgruppen geeignete Derivate schließen zum Beispiel Alkylether [wie Allyl, tert-Butyl und 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl], Silylether (wie Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl), Ester (wie Acetat und Trifluoracetat) und Carbonate (wie Allyl und Vinyl) ein. Für Amine geeignete Carbamate schließen zum Beispiel tert-Butyl und 2-Trimethylsilyl ein, und geeignete Amide schließen zum Beispiel Trifluoracetamid ein. Für Carbonsäuren geeignete Ester schließen zum Beispiel Allyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Methylthioethyl, Trimethylsilyl, t- Butyldiphenylsilyl, t-Butyl und Tributylstannylester ein. Solche Schutzgruppen und Verfahren zu ihrer Einführung und Entfernung werden beschrieben bei Greene T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, J. Wiley and Sons (1991), hier unter Bezugnahme eingeschlossen.
  • Ein "biohydrolysierbarer Ester" ist ein Ester eines Chinolons, der die antimikrobielle Aktivität der Verbindungen im wesentlichen nicht beeinträchtigt, oder der durch einen Menschen oder ein niederes Tier leicht metabolisiert wird, um ein antimikrobiell wirksames Chinolon zu erhalten. Solche Ester schließen jene ein, welche die biologische Aktivität von Chinolon-Bakteriostatika nicht beeinträchtigen. Viele solche Ester sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie in der Weltpatentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben ist. Solche Ester schließen Niederalkylester, Niederacyloxy-alkylester (wie Acetoxymethyl, Acetoxyethyl, Aminocarbonyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl und Pivaloyloxyethylester), Lactonylester (wie Phthalidyl- und Thiophthalidylester), Niederalkoxyacyloxyalkylester (wie Methoxycarbonyloxymethyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl- und Isopropoxycarbonyloxyethylester), Alkoxyalkylester, Cholinester und Alkylacylaminoalkylester (wie Acetamidomethylester) ein.
  • Wie oben definiert und wie hier verwendet, können Substituentengruppen selbst substituiert sein. Eine solche Substitution kann mit einem oder mehreren Substituenten er folgen. Solche Substituenten schließen diejenigen ein, welche aufgeführt sind bei Hansch C. und Leo A., Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), hier unter Bezugnahme eingeschlossen. Bevorzugte Substituenten schließen (zum Beispiel) Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Hydroxy, Oxo, Nitro, Amino, Aminoalkyl (z. B. Aminomethyl, etc.), Cyano, Halogen, Carboxy, Alkoxyacyl (z. B. Carboethoxy, etc.), Thiol, Aryl, Cycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl (z. B. Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, etc.), Imino, Thioxo, Hydroxyalkyl, Aryloxy, Arylalkyl und Kombinationen hiervon ein.
  • Auch kann ein bestimmter Rest, so wie bei der Definition der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, zur Verwendung als ein Substituent an mehreren Stellen definiert werden. Zum Beispiel ist der R&sup8;-Substituent als ein möglicher Substituent von R&sup7; definiert, aber ist auch in der Definition von anderen Substituenten eingeschlossen (wie R¹ und R&sup6;). Wie hier verwendet, wird ein solcher Rest zu jedem Zeitpunkt, wo er verwendet wird, unabhängig ausgewählt (z. B. muß R&sup8; bei der Definition einer bestimmten erfindungsgemäßen Verbindung nicht in allen Fällen ein Alkyl sein).
  • Die Gruppen A¹, A², A³, R¹, R³, R&sup4; und R&sup6; bilden eine einer Vielzahl von Chinolon-, Naphthyridin-, Lactam-Chinolon- oder verwandten heterocyclischen Gruppen, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß sie eine antimikrobielle Aktivität besitzen. Solche Gruppen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt, wie in den folgenden Artikeln beschrieben ist, welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind: Mitscher L. et al., in "Quinolone Antimicrobial Agents", 2. Auflage, Kapitel 2, 3-51 (Hooper D. C. und Wolfson J. S., Herausgeber, 1993); Wolfson J. et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 28 (1985), 581; Rosen T. et al., J. Med. Chem. 31 (1988), 1586; Rosen T. et al., J. Med. Chem. 31 (1988), 1598; Klopman G. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 31 (1987), 1831; 31, 1831-1840; Sanchez J.P. et al., J. Med. Chem. 31 (1988), 983; Domagalia J. M. et al., J. Med. Chem. 31 (1988), 991; Wentland M. P. et aL, in Ann. Rep. Med. Chem. = 20, 145 (Bailey D. M., Herausgeber, 1986); Cornett 3.B. et al., in Ann. Rep. Med. Chem. 21, 139 (Bailey D. M., Herausgeber, 1986); Fernandes P. B. et al., in Ann. Rep. Med. Chem. 22, 117 (Bailey D. M., Herausgeber, 1987); Albrecht R., Prog. Drug Research 21 (1977), 9; Fernandes P. B. et al., in Ann. Rep. Med. Chem. 23 (Allen R. C., Herausgeber, 1987); Europäische Patentveröffentlichung 366,189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990; Europäische Patentveröffentlichung 366,193, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; Europäische Patentveröffentlichung 366,640, Demuth und White, veröffentlicht am 2. Mai 1990; und Europäische Patentveröffentlichung 366,641, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990. Andere solche Verbindungen werden beschrieben in der Australischen Patentveröffentlichung 87/75009, Albrecht et al., veröffentlicht am 7. Januar 1988; Australischen Patentveröffentlichung 88/27554, veröffentlicht am 6. Juni 1989; Europäischen Patentveröffentlichung 335,297, Albrecht et al., veröffentlicht am 4. Oktober 1989; und Albrecht et al., "Dual Action Cephalosporins; Cephalosporin 3'-Quinolone Carbamates", J. Medicinal Chemistry 34 (1991), 2857.
  • Bevorzugte Chinolongruppen schließen jene ein, worin A¹ C(R&sup7;) ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Chinolone); A¹ Stickstoff ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Naphthyridine); A¹ C(R&sup7;) ist, A² C(R²) ist und A³ Stickstoff ist (d. h. Chinnolinsäurederivate); und worin A¹ Stickstoff ist, A² Stickstoff ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Pyridopyrimidinderivate). Stärker bevorzugte Chinolongruppen sind jene, worin A¹ C(R&sup7;) ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Chinolone); und worin A¹ Stickstoff ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Naphthyridine). Besonders bevorzugte Chinolongruppen sind, worin A¹ C(R&sup7;) ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist (d. h. Chinolone).
  • R¹ ist vorzugsweise Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Alkylamino. Stärker bevorzugt ist R¹ Ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, t-Butyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, Methylamino und Cyclopropyl. Cyclopropyl ist eine besonders bevorzugte R¹-Gruppe.
  • R² ist vorzugsweise Chlor oder Fluor. Fluor ist eine besonders bevorzugte R² Gruppe.
  • Bevorzugte R³-Gruppen schließen Stickstoff enthaltende, heterocyclische Ringe ein. Besonders bevorzugt werden Stickstoff enthaltende, heterocyclische Ringe mit 5 bis 8 Elementen. Der heterocyclische Ring kann weiterhin Heteroatome enthalten, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, vorzugsweise Stickstoff Solche heterocyclischen Gruppen werden beschrieben im US-Patent 4,599,334, Petersen et al., erteilt am 8. Juli 1986; und US-Patent 4,670,444, Grohe et al., erteilt am 2. Juni 1987 (beide hier unter Bezugnahme eingeschlossen). Bevorzugte R³-Gruppen schließen unsubstituiertes oder substituiertes Pyridin, Piperidin, Morpholin, Diazabicyclo[3.1.1]heptan, Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Diazabicyclo[3.2.1]octan, Diazabicyclo[2.2.2]octan, Thiazolidin, Imidazolidin, Pyrrol und Thiamorpholin sowie die folgenden besonders bevorzugten R³-Gruppen, umfassend Piperazin, 3-Methylpiperazin, 3-Aminopyrrolidin, 3-Aminomethylpyrrolidin, 3-(1- Amino-ethyl)pyrrolidin, N,N-Dimethylaminomethylpyrrolidin, N-Methylaminomethylpyrrolidin, N-Ethylaminomethylpyrrolidin, Pyridin, N-Methylpiperazin und 3,4-Dimethylpiperazin, ein.
  • Bevorzugte Chinolone umfassen solche mit einer 6-Fluorchinolongruppe oder einer 8-Halo-6-fluorchinolongruppe der Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (I) A² C(R²) ist und R² F ist; A³ C(R&sup5;) ist; und A¹ C(R&sup7;) ist, worin R&sup7; Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Chinolone mit einer 1,8-Naphthyridingruppe der Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (I) A¹ N ist; A² C(R²) ist; und A³ C(R&sup5;) ist.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Chinolone mit einer Pyridobenzoxazin- oder Pyridobenzthiazingruppe der Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (I) A¹ C(R&sup7;) ist; A² C(R²) ist; A³ C(R&sup5;) ist; und R&sup7; und R¹ zusammen eine Verbindungsgruppe zwischen N' und A¹ umfassen, um einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, worin X (in dieser Formel) Sauerstoff oder Schwefel ist. Diese Verbindungen werden durch einen weiteren Reaktionsschritt nach dem erfindungsgemäßen Reaktionsschritt hergestellt. Genauer wird, nachdem das Chinolon (d. h. zwei kondensierte Ringe) unter Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, der dritte kondensierte Ringe (d. h. zwischen N' und A¹) durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gebildet. (Vgl. zum Beispiel Bouzard et al., "Utilisation du Fluorure de Tetrabutylammonium comme Agent de Cyclisation dans 1a Synthese D'Antibacteriens Derives D'Acide Pyridone-4-Carboxylique-3", Tet. Lett. 29 (1988), 1931-1934). Dieser weitere Schritt wird nachstehend in Beispiel 12 veranschaulicht.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Chinolone mit einer Isothiazolochinolindion- oder Isooxazolochinolindiongruppe der Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (I) A¹ C(R&sup7;) ist; A² C(R²) ist; A³ C(R&sup5;) ist; und R&sup4; und R&sup5; zusammen eine Gruppe umfassen, welche einen 5-gliedrigen, substituierten, heterocyclischen Ring bildet umfassend ein Ringschwefel- oder sauerstoffatom.
  • Ebenfalls bevorzugt werden Lactam-Chinolone. Solche Verbindungen sind solche der Formel (I), worin eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist. Solche Verbindungen werden offenbart in der Europäischen Patentveröffentlichung 366,189, White und Demuth, veröffentlicht am 2. Mai 1990, und Weltpatentveröffentlichung 91116327, veröffentlicht am 31. Oktober 1991, welche beide hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind. Lactam-Chinolone sind solche Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten:
  • (A) (I) R¹ R³&sup4;-L-B; worin R³&sup4; null ist; oder R³&sup4; zusammen mit L ein unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkylamino; Arylamino; Alkoxy; Hydroxy; Heteroaryl; Heterocycloalkyl; Alkenyl; oder Arylalkyl ist;
  • (2) R³ R³&sup5;-L-B, worin R³&sup5; null ist; oder R³&sup5; zusammen mit L ein Niederalkyl oder ein unsubstituierter oder substituierter, 5- oder 6-gliedriger, heterocyclischer Ring ist, enthaltend 1 bis 3 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelatome im Ring; oder
  • (3) R&sup6; R³&sup6;-L-B, worin R³&sup6; null ist; oder R³&sup6; zusammen mit L ein unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl oder Aryl; unsubstituiertes oder substituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkylamino; Arylamino; Alkoxy; Hydroxy; Heteroaryl; Heterocycloalkyl; Alkenyl; oder Arylalkyl ist; und
  • (B) B eine Struktur gemäß der Formel (III), worin L an R¹&sup4; gebunden ist
  • worin:
  • (1) R¹&sup0; Wasserstoff oder Halogen ist; oder R¹&sup0; Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist, der unsubstituiert oder durch Gruppen substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus gesättigtem und ungesättigtem, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten, gesättigten und ungesättigten carbocyclischen Ring, einem substituierten und unsubstituierten, gesättigten und ungesättigten heterocyclischen Ring, Hydroxy und kurzkettigen Estern hiervon, substituiertem und unsubstituiertem Amino und acylierten Derivaten hiervon, und Mischungen hiervon;
  • (2) R¹¹ Wasserstoff; Halogen; substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkoxy, Aryloxy, Heteroalkoxy oder Heteroaryloxy, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff Schwefel und Mischungen hiervon; oder Alkylacylamino, Arylacylamino, Heteroalkylacylamino oder Heteroarylacylamino, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon, worin der Acylsubstituent Wasserstoff oder verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl ist, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff Schwefel und Mischungen hiervon, ist;
  • (3) Bindung "a" eine Einfachbindung oder null sein kann; und Bindung "b" eine Einfachbindung, Doppelbindung oder null sein kann; mit der Ausnahme, daß Bindung "a" und Bindung "b" nicht beide null sind;
  • (4) R¹² -CH- oder -CH&sub2;-R¹&sup5; sein kann, worin R¹&sup5; CH, O oder N ist, und R¹&sup5; unter Bildung eines 5-gliedrigen Rings direkt an N" in Formel (III) gebunden ist;
  • (5) R¹³ -C(COOH)- ist; mit der Ausnahme, daß, wenn "b" null ist, dann Rls -SO&sub3;H; -PO(OR¹&sup6;)OH, -C(O)NHSO&sub2;N(R¹&sup6;)(R¹&sup7;), -OSO&sub3;H, -CH(R¹&sup7;)COOH oder -OCH(R¹&sup6;)COOH ist, worin R¹&sup6; Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist; und R¹&sup7; Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Acyloxy, Alkoxy oder Aryloxy ist; oder R¹&sup6; und R¹&sup7; zusammen einen 3- bis 8-gliedrigen Ring umfassen; und
  • (6) R¹&sup4; -W-C-C'''-(CH&sub2;)n-, -W-C'''-(CH&sub2;)n-, -W-C'''(R¹&sup8;)-(CH&sub2;)n-; oder -W-C'''=C- (CH&sub2;)n- ist (wenn Bindung "b" keine Doppelbindung ist); worin n 0 bis 9 ist; W O, S(O)m' oder C(R¹&sup9;) ist und m 0 bis 2 ist; R¹&sup8; Wasserstoff, Methyl oder Methylen ist, wobei der Rest unter Bildung eines 3-gliedrigen Rings an R¹³ gebunden ist (wenn Bindung "b" keine Doppelbindung ist); R¹&sup9; Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkoxy ist; und worin C''' unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen Rings direkt an R¹³ gebunden ist; mit der Ausnahme, daß, wenn Bindung "a" oder Bindung "b" null ist, dann R¹&sup4; null ist; und
  • worin L die Struktur der Formel (I) mit der Struktur der Formel (III) verbindet; und L L' oder -S(O)mR²&sup5;-L' ist; und L' -X¹-, -X²-, -X³-C(=Y)-Zq-, -X&sup4;qPO(Y'rR²&sup0;)-Z'p- oder X&sup4;q- SO&sub2;-Z'p- ist; worin p, q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 sind;
  • (1) R²&sup5; ungesättigt oder gesättigt, cyclisch oder acyclisch, unsubstituiert oder substituiertes Alkyl oder Heteroalkyl ist;
  • (2) R²&sup0; Wasserstoff substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl; Aryl oder Acyl ist;
  • (3) X¹ Sauerstoff, S(O)m oder ein substituierter oder unsubstituierter Kohlenstoff ist;
  • (4) X² Stickstoff, N(R²¹), N&spplus;(R²¹)(R²&sup4;) oder R²³-N(R²²) ist; worin R²¹ R²&sup0;, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy oder Acyloxy oder ein Teil von R³&sup4; (wenn B ein Substituent von R¹ ist), ein Teil von R³&sup5; (wenn B ein Substituent von R³ ist) oder ein Teil von R³&sup6; (wenn B ein Substituent von R&sup6; ist) ist; R²² Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl oder Aryl oder ein Teil von R³&sup4; (wenn B ein Substituent von R¹ ist), ein Teil von R³&sup5; (wenn B ein Substituent von R³ ist) oder ein Teil von R³&sup6; (wenn B ein Substituent von R&sup6; ist) ist; und R²³ N(R²&sup4;), Sauerstoff oder Schwefel ist, worin R²&sup4; Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl ist; und X² durch eine Einfach- oder Doppelbindung an R¹&sup4; gebunden ist;
  • (5) X³ Sauerstoff, Schwefel, NR²¹ oder R²³ -NR²² ist;
  • (6) X&sup4; Sauerstoff, Schwefel oder NR²² ist;
  • (7) Y Sauerstoff, Schwefel, NR²¹ oder N&spplus;(R²²)(R²&sup4;) ist;
  • (8) Y' Sauerstoff, Schwefel oder NR²² ist;
  • (9) Z Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, NR²¹ oder N(R²²)-R²³ ist; und
  • (10) Z' Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder NR²² ist;
  • oder einer geschützten Form, Salz, Esters oder Solvat hiervon.
  • Wenn ein Lactam-Chinolon hergestellt wird, bilden die Gruppen R¹², R¹³ und R¹&sup4; zusammen mit den Bindungen "a" und "b" der Formel (III) eine beliebige Gruppe einer Vielzahl von Lactam enthaltenden Gruppen, von denen auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß sie eine antimikrobielle Aktivität besitzen. Solche Gruppen, worin entweder Bindung "a" oder Bindung "b" null sind (d. h. nicht vorhanden sind) sind monocyclisch; wenn beide Bindungen vorhanden sind, sind die Strukturen bicyclisch. Vorzugsweise ist Bindung "a" eine Einfachbindung und Bindung "b" ist eine Doppelbindung.
  • Bevorzugte Lactamgruppen umfassen die Cepheme, Oxacepheme und Carbacepheme der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -C(COOH)= ist; und R¹&sup4; -W-C-C'''- (CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und W S (für Cepheme), O (für Oxacepheme) oder C(R¹³) (für Carbacepheme) ist.
  • Andere bevorzugte Lactamgruppen umfassen die Isocepheme und Isooxacepheme der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -C(COOH)= ist; und R¹&sup4; -C-W-C'''- (CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und W S (für Isocepheme) oder O (für Isooxacepheme) ist.
  • Andere bevorzugte Lactam enthaltende Gruppen umfassen die Peneme, Carbapeneme und Claveme der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -C(COOH)= ist; und R¹&sup4; -W-C'''-(CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und W S (für Peneme), C(R¹&sup9;) (für Carbapeneme) oder O (für Claveme) ist. Solche Lactamgruppen werden in den folgenden Artikeln beschrieben, welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind: Wise R., "In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 (1986), 343; und McCombie S. et al., "Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics", Medicinal Research Reviews 8 (1988), 393.
  • Andere bevorzugte erfindungsgemäße Lactam enthaltende Gruppen umfassen die Penicilline der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -CH(COOH)- ist; und R¹&sup4; -W-C'''-(CH&sub3;)- (CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und W S ist.
  • Andere bevorzugte Lactam enthaltende Gruppen umfassen die monocyclischen beta-Lactame der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" null ist; R¹² -CH- ist; R¹&sup4; eine kovalente Bindung ist; und R¹³ -SO&sub3;H (für ein Monobactam), -PO(OR¹&sup6;)OH (für ein Monophospham), -C(O)NHSO&sub2;N(R¹&sup6;)(R¹&sup7;) (für ein Monocarbam), -OSO&sub3;H (für ein Monosulfactam), -CH(R¹&sup7;)COOH (für Nocardicine) oder -OCH(R¹&sup6;)COOH ist. Solche Lactamgruppen werden beschrieben bei Cimarusti C. et al., "Monocyclic 8-Lactam Antibiotics", Medicinal Research Reviews 4 (1984), 1, hier unter Bezugnahme eingeschlossen.
  • Andere bevorzugte Lactamgruppen umfassen die monocyclischen beta-Lactame der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" null ist; Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH&sub2;- ist; und R¹&sup4; eine kovalente Bindung ist.
  • Andere bevorzugte Lactamgruppen umfassen die Clavame der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -CH(COOH) ist; und R¹&sup4; -W-C'''=C- (CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und W O ist.
  • Andere bevorzugte Lactamgruppen umfassen die 2,3-Methyleno-pename und Carbapename der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH- ist; R¹³ -C(COOH) ist; und R¹&sup4; -W-C'''(R¹&sup8;)- ist, worin n = 1, und X C(R¹&sup9;) oder Schwefel ist; und R'8 Methylen ist, welches unter Bildung eines 3-gliedrigen Rings an R¹³ gebunden ist.
  • Erfindungsgemäße Lactamgruppen umfassen die Lactivicinanaloge der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" null ist; Bindung "b" eine Einfachbindung ist; R¹² -CH&sub2;-R¹&sup5; ist, worin R¹&sup5; O ist; R¹³ -CH(COOH) ist; und R¹&sup4; eine kovalente Bindung ist.
  • Andere Lactamgruppen umfassen die Pyrazolidinone der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" eine Doppelbindung ist; R¹² -CH&sub2;-R¹&sup5; ist, worin R¹&sup5; -N- ist; R¹³ -C(COOH) ist; und R¹&sup4; -W-C'''-(CH&sub2;)n- ist; worin n = 1, und X C(R¹&sup9;) ist.
  • Andere Lactamgruppen umfassen die gamma-Lactame der repräsentativen Formel:
  • worin unter Bezugnahme auf Formel (III) Bindung "a" eine Einfachbindung ist; Bindung "b" null ist; R¹² -CH&sub2;-R¹&sup5; ist, worin R¹&sup5; -CH- ist; R¹³ -SO&sub3;H, -PO(OR¹&sup6;)OH, -C(O)NH- SO&sub2;N(R¹&sup6;)(R¹&sup7;), -OSO&sub3;H, -CH(R¹&sup7;)COOH oder -OCH(R¹&sup6;)COOH ist; und R¹&sup4; eine kovalente Bindung ist.
  • Bevorzugte Lactam enthaltende Gruppen schließen Cepheme, Isocepheme, Isooxacepheme, Oxacepheme, Carbacepheme, Penicilline, Peneme, Carbapeneme und monocyclische beta-Lactame ein. Besonders bevorzugte Lactam enthaltende Gruppen für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind Peneme, Carbapeneme, Cepheme und Carbacepheme.
  • R¹&sup0; in Formel (III) ist ein Rest, der an der aktiven stereoisomeren Position des Kohlenstoffatoms neben der Lactamcarbonylgruppe eines antimikrobiell wirksamen Lactams substituiert sein kann. (Der hier verwendete Begriff "antimikrobiell wirksames Lactam" bezieht sich auf eine Lactam enthaltende Verbindung ohne eine Chinolonylsubstituentengruppe, welche eine antimikrobielle Aktivität besitzt). Diese "aktive" Position ist beta (d. h. 7-beta) für Cepheme, Oxacepheme und Carbacepheme (zum Beispiel). Die aktive Position ist alpha für Peneme, Carbapeneme, Claveme und Clavame.
  • Geeignete R¹&sup0;-Gruppen sind für den Fachmann offensichtlich. Viele solche R¹&sup0;- Gruppen sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie in den folgenden Dokumenten beschrieben ist (welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind): Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (Flynn E., Herausgeber, 1972); Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics (Morin R. et al., Herausgeber, 1987); "The Cephalosporin Anti biotics: Seminar, in Druck", Drugs 34 (Suppl. 2), 1 (Williams J., Herausgeber, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins (Neu H., Herausgeber, 1982); Sassiver M. et al., in Structure Activity Relationships Among the Semi-Synthetic Antibiotics (Perlman D., Herausgeber, 1977); Durckheimer W. et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24 (1985), 180; Rolinson G., "Beta-Lactam Antibiotics", J. Antimicrobial Chemotherapy 17 (1986), 5; Europäische Patentveröffentlichung 187,456, Jung, veröffentlicht am 16. Juli 1986; und Weltpatentveröffentlichung 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987.
  • Für Peneme, Carbapeneme, Claveme und Clavame ist R¹&sup0; vorzugsweise Niederalkyl oder hydroxysubstituiertes Niederalkyl. Besonders bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen schließen Wasserstoff, Hydroxymethyl, Ethyl, [1(R)-Hydroxyethyl], [1(R)- [(Hydroxysulfonyl)oxyethyl]] und [1-Methyl-1-hydroxyethyl] ein.
  • Mit Ausnahme von Penemen, Carbapenemen, Clavemen und Clavamen sind bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen Amide, wie: Acetylamino, vorzugsweise substituiert mit Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Heteroarylthio- und Niederalkylthio-Substituenten; Arylglycylamino, vorzugsweise N-substituiert mit Heteroarylcarbonyl- und Cycloheteroalkylcarbonyl-Substituenten; Arylcarbonylamino; Heteroarylcarbonylamino; und Niederalkoxyiminoacetylamino, vorzugsweise substituiert mit Aryl- und Heteroaryl-Substituenten.
  • Besonders bevorzugte R¹&sup0;-Gruppen umfassen Amide der allgemeinen Formel
  • X"-(CH&sub2;)n-C(=O)NH-
  • worin bedeuten:
  • n 0 bis 9; und
  • X" -R²&sup6;, -Y-R²&sup7;, -CH(Y-R²&sup7;)(R²&sup5;) oder -CH(Y-R²&sup7;)(Z-R²&sup8;); worin
  • (1) R²&sup6; Wasserstoff oder verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, Aryl oder Heteroalkyl oder Heteroaryl ist, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon;
  • (2) Y und Z unabhängig voneinander -O-, -S-, -N(R²&sup9;)-, -SO&sub3;-, -COO- oder -C(=O)- sind;
  • (3) R²&sup9; Wasserstoff, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon; -SO&sub3;H; -C(=O)R³&sup0;; oder eine cyclische Struktur, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoff oder Heteroatome, welche mit R²&sup7; verknüpft sind, ist;
  • (4) R³&sup0; R²&sup6;; verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkoxy, Aryloxy, Heteroalkoxy oder Heteroaryloxy, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon; Alkylthio, Arylthio, Heteroalkylthio oder Heteroarylthio, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon; Amino, mono- oder disubstituiertes Alkylamino; Arylamino; oder Heteroalkylamino oder Heteroarylamino, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon, ist; und
  • (5) R²&sup7; und R² g unabhängig voneinander Wasserstoff (ausgenommen, wenn X" -CH(YR²&sup7;) (Z-R²&sup8;) ist und Y und Z gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -S-, N(R²&sup9;) und Mischungen hiervon); verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes, gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen hiervon; -C(=O)R³&sup0;; eine cyclische Struktur, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoff oder Heteroatome zwischen R²&sup7; und R²&sup8;, ist.
  • Beispiele solcher bevorzugten R¹&sup0;-Gruppen umfassen:
  • [(2-Amino-5-halo-4-thiazolyl)acetyl]amino;
  • [(4-Aminopyridin-2-yl)acetyl]amino;
  • [[(3,5-Dichlor-4-oxo-1(4H)-pyridinyl)acetyl]amino];
  • [[[2-(Aminomethyl)phenyl]acetyl]amino];
  • [(1H-Tetrazol-1-ylacetyl)amino];
  • [(Cyanoacetyl)amino];
  • [(2-Thienylacetyl)amino];
  • [[(2-Amino-4-thiazoyl)acetyl]amino];
  • Sydnon, 3-[-2-amino]-2-oxoethyl;
  • [Sulfamoylphenylacetyl]amino;
  • [[(4-Pyridinylthio)acetyl]amino];
  • [[[(Cyanomethyl)thio]acetyl]amino];
  • (S)-[[[(2-Amino-2-carboxyethyl)thio]acetyl]amino];
  • [[[(Trifluormethyl)thio]acetyl] amino]; und
  • (E)-[[[(2-Aminocarbonyl-2-fluorethenyl)thio]acetyl]amino];
  • [Carboxyphenylacetyl]amino;
  • [(Phenoxycarbonyl)phenylacetyl]amino;
  • [4-Methyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonyl-D-phenylglycyl] amino;
  • [[[3-(2-Furylmethylenamino)-2-oxo-1- imidazolidinyl]carbonyl]amino]phenyl]-acetyl]amino;
  • (R)-[(Aminophenylacetyl)amino];
  • (R)-[[Amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
  • (R)-[(Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetyl)amino];
  • [(Hydroxyphenylacetyl)amino];
  • (R)-[[[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino](4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
  • (R)-[[[[(5-Carboxy-1H-imidazol-4-yl)carbonyl]amino]phenylacetyl]amino];
  • (R)-[[[[(4-Hydroxy-6-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]amino](4- hydroxyphenyl)acetyl]amino];
  • (R)-[(Phenylsulfoacetyl)amino];
  • (2R,3S)-[[2-[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino]-3-hydroxy- 1-oxobutyl]amino];
  • [[Carboxy(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino];
  • (R)-[[Amino[3-[(ethylsulfonyl)amino]phenyl]acetyl]amino];
  • (R)-[[Amino(benzo[b]thien-3-yl)acetyl]amino];
  • (R)-[[Amino(2-naphthyl)acetyl]amino];
  • (R)-[[Amino(2-amino-4-thiazolyl)acetyl]amino];
  • [[[[(6,7-Dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)carbonyl]amino](4- hydroxyphenyl)acetyl]amino];
  • (R,R)-[[2-[4-[2-Amino-2-carboxyethyloxycarbonyl]aminophenyl]-2- hydroxyacetyl]amino]; und
  • (S)-[[(5-Hydroxy-4-oxo-1(4H)-pyridin-2-yl)carbonylamino(2-amino-4- thiazolyl)acetyl]amino].
  • Eine andere Klasse von bevorzugten R¹&sup0;-Gruppen (für Lactam enthaltende Gruppen, welche von Penemen, Carbapenemen, Clavemen und Clavamen verschieden sind) umfaßt jene der Formel:
  • R²&sup6;-C(=NO-R³¹)-C(=O)NH-
  • worin R³¹ R²&sup6;-C(R³²)(R³³)COOH, -C(=O)O-R²&sup6; oder -C(=O)NH-R²&sup6; ist; und worin R³² und R³³ unabhängig voneinander R²&sup6; sind oder durch eine cyclische Struktur, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoff- oder Heteroatome, miteinander verbunden sind.
  • Beispiele dieser bevorzugten Klasse von R¹&sup0;-Gruppen umfassen:
  • 2[(2-Chloroacetamidothiazol-4-yl)]-2-[(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- methoxyimino]acetyl;
  • 2-Phenyl-2-hydroxyiminoacetyl;
  • 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl; und
  • 2-[4-(gamma-D-Glutamyloxy)phenyl]-2-hydroxyiminoacetyl;
  • (Z)[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino];
  • [[(2-Furanyl(methoxyimino)acetyl]amino];
  • (Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1- methyl)ethoxyimino]acetyl]amino];
  • (Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(1-carboxymethoxyimino)acetyl]amino];
  • [[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1H-imidazol-4-ylmethoxy)imino]acetyl]amino];
  • (Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl-3-oxid)(methoxyimino)acetyl]amino]; und
  • (S,Z)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[carboxy(3,4-dihydroxyphenyl)- methoxyimino]acetyl]amino].
  • Geeignete R¹¹-Gruppen unter den auf dem Fachgebiet gut bekannten Gruppen schließen die in den folgenden Dokumenten (alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen) definierten ein. Durckheimer W. et al., "Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24 (1985), 180; Rolinson G., "Beta-Lactam Antibiotics", J. Antimicrobial Chemotherapy 17 (1986), 5; und Europäische Patentveröffentlichung 187,456, Jung, veröffentlicht am 16. Juli 1986. Bevorzugte R¹¹-Gruppen schließen Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Thiomethyl, Halogen, Cyano, Formyl und Formylamino ein. Besonders bevorzugte R¹¹-Gruppen schließen Wasserstoff, Methoxy, Halogen und Formylamino ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), welche durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, schließen die folgenden Klassen von Verbindungen ein.
  • 1. A¹ ist -C(R&sup7;)-; A² ist -CF-; und A³ ist -CH-;
  • 2. A¹ ist -CH-, -CF- oder -CCl-; A² ist -CF-; und A³ ist -CH-; R&sup4; ist OH und pharmazeutisch annehmbare Salze; R&sup6; ist H; und R¹ ist Cyclopropyl, Ethyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl oder t-Butyl;
  • 3. A¹ ist -N-; A² ist -CF-; und A³ ist -CH-;
  • 4. A¹ ist -N-; A² ist -CF-; A³ ist -CH-; R&sup4; ist OH und pharmazeutisch annehmbare Salze; R&sup6; ist H; und R¹ ist Cyclopropyl, Ethyl, 2,4-Difluorphenyl, 4-Fluorphenyl oder t-Butyl;
  • 5. R¹, R³ oder R&sup6; ist eine Lactam enthaltende Gruppe;
  • 6. A¹ ist -C(R&sup7;)- oder -N-; A² ist -CF-; A³ ist -CH-; und R³ ist eine Lactam enthaltende Gruppe; und
  • 7. A¹ ist -C(R&sup7;)- oder -N-; A² ist -CF-; A³ ist -CH-; und R&sup6; ist eine Lactam enthaltende Gruppe.
  • Wie oben angegeben, können die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen weiter umgesetzt werden, um andere Chinolon enthaltende Verbindungen zu erhalten. Folglich sind die hergestellten Verbindungen als Zwischenverbindungen nützlich. Diese Zwischenverbindungen können weiter umgesetzt werden, um andere Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Alternativ können die Verbindungen weiter umgesetzt werden, um eine von einer Verbindung der Formel (I) verschiedene Verbindung zu erhalten. Zum Beispiel können die Verbindungen weiter umgesetzt werden, um eine Verbindung zu erhalten, worin A¹ -C(R&sup7;)- ist und R&sup7; und R¹ zusammen einen heterocyclischen, 6-gliedrigen, Sauerstoff (Pyridobenzoxazin) oder Schwefel (Pyridobenzthiazin) enthaltenden Ring umfassen, welcher N' und A¹ einschließt.
  • Syntheseverfahren zur weiteren Umsetzung der durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Referenzen, welche solche Verfahren beschreiben, schließen die nachstehend aufgeführten im Hinblick auf die Diskussion der Vorläufer der Formel (II) ein.
    • Verbindungen der Formel (II)
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren schließen die Zyklisierung eines Chinolonvorläufers unter Verwendung einer Organosiliciumverbindung ein. Der Vorläufer ist eine Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (II)
  • worin bedeuten:
  • (A) (1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
  • (a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) (vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen) ist, und
  • (b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
  • (2) A² N oder (vorzugsweise) C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
  • (3) A³ N oder (vorzugsweise) C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
  • (4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, - N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise Alkyl oder einen carbocyclischen Ring);
  • (5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe);
  • (6) R&sup4; Hydroxy; und
  • (7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe (vorzugsweise Wasserstoff oder eine Lactam enthaltende Gruppe); und
  • (8) X eine Abgangsgruppe;
  • mit der Ausnahme, daß, wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
  • (B) und
  • (1) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
  • (2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen der Formel (I), an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
  • (3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
  • oder eine geschützte Form, ein Salz, pharmazeutisch annehmbares Salz, biohydrolysierbarer Ester oder Solvat hiervon.
  • Die Abgangsgruppe X kann eine auf dem Fachgebiet bekannte Abgangsgruppe sein. Bevorzugte Abgangsgruppen schließen zum Beispiel Halogen (wie Chlor oder Fluor), Nitro, Alkylsulfonat (wie Trifluormethansulfonat, Methansulfonat oder para- Toluolsulfonat) oder Diazonium ein. Besonders bevorzugt werden Chlor oder Fluor. Am meisten bevorzugt wird Fluor.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche in den erfindungsgemäßen Verfahren als Vorläufer nützlich sind (d. h. Verbindungen der Formel (II)) sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Solche Verfahren werden in den folgenden Referenzen beschrieben, welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind (einschließlich der in diesen Referenzen aufgeführten Artikel): US-Patent Nr. 5,140,033, erteilt am 18. August 1992 an Schriewer et al.; US-Patent Nr. 4,886,810, erteilt am 12. Dezember 1989 an Matsumoto et al.; US-Patent Nr. 4,885,386, erteilt am 5. Dezember 1989 an Wemple et al.; US-Patent Nr. 4,684,648, erteilt am 4. August 1987 an Tone et al.; Europäische Patentveröffentlichung 522,277, Cecchetti et al., veröffentlicht am 13. Januar 1993; Europäische Patentveröffentlichung 470,578, Yokomoto et al., veröffentlicht am 12. Februar 1992; Europäische Patentveröffentlichung 319,906, Matsumoto et al., veröffentlicht am 14. Juni 1989; Europäische Patentveröffentlichung 287,951, Ueda et aL, veröffentlicht am 26. Oktober 1988; Europäische Patentveröffentlichung 195,316, Irikura et al., veröffentlicht am 6. März 1986; Deutsche Patentveröffentlichung DE-37 02 393, Schwiewer et al., veröffentlicht am 11. August 1988; Deutsche Patentveröffentlichung DE-36 41 312, Preiss, veröffentlicht am 9. Juni 1988; Deutsche Patentveröffentlichung DE-36 01 567, Petersen et al., veröffentlicht am 23. Juli 1987; Deutsche Patentveröffentlichung DE-36 00 891, Schriewer et al., veröffentlicht am 16. Juli 1987; Deutsche Patentveröffentlichung DE-35 04 643, Petersen et al., veröffentlicht am 14. August 1986; Deutsche Patentveröffentlichung DE-34 20 743, Petersen et al., veröffentlicht am 5. Dezember 1985; Japanische Patentveröffentlichung JP/02215749, Furumiya et al., veröffentlicht am 28. August 1990; Japanische Patentveröffentlichung JP/60172981, Hayakawa, veröffentlicht am 6. September 1985; Weltpatentveröffentlichung 92/03136, Chu et al., veröffentlicht am 5. März 1992; Weltpatentveröffentlichung 89/06649, Domagalia et al., veröffentlicht am 27. Juli 1989; Chu et al., "An Alternative Synthesis of Temafloxacin, a Potent Antibacterial Agent", Can. J. Chem. 70(5) (1992), 1323-1327; Remuzon, "Fluoronaphthyridines and Quinolones as Antibacterial Agents", J. Med. Chem. 34(1) (1991), 29-37; Cecchetti et al., "One-Pot Synthesis of Rufloxacin", Synth. Commun. 21(22) (1991), 2301-2308; Chu et al., "Synthesis of 4-Oxo- 4H quino[2,3,4-i,j][1,4]benzoxazine-5-carboxylic Acid derivates", J. Hetercycl. Chem. 24(2) (1987), 453-456; Egawa et al., "A New Synthesis of 7H-Pyrido[1,2,3-de][1,4]- benzoxazine Derivates Including an Antibacterial Agent, Ofloxacin", Chem. Pharm. Bull. 34(10) (1986), 4098-4102.
  • Weitere Referenzen, welche Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschreiben, werden in den folgenden Literaturstellen beschrieben, welche alle hier unter Bezugnahme eingeschlossen sind (einschließlich der in diesen Referenzen aufgeführten Artikel): J. Med. Chem. 31 (1988), 503-506; J. Med. Chem. 32 (1989), 1313- 1318; Liebigs Ann. Chem. 1987 (1987), 871-879; Drugs Exptl. Clin. Res. 14 (1988), 379- 383; J. Med. Chem. 31(1988), 983-991; 3. Med. Chem. 32 (1989), 537-542; J. Pharm. Sci. 78 (1989), 585-588; J. Het. Chem. 26 (1989); J. Het. Chem. 24 (1987), 181-185; US- Patent 4,599,334; Chem. Pharm. Bull. 35 (1987), 2281-2285; J. Med. Chem. 29 (1986), 2363-2369; J. Med. Chem. 31 (1988), 991-1001; J. Het. Chem. 25 (1988), 479-485; Europäische Patentveröffentlichung 266,576; Europäische Patentveröffentlichung 251,308; Chem. Pharm. Bull. 36 (1988), 1223-1228; Europäische Patentveröffentlichung 227,088; Europäische Patentveröffentlichung 227,039; Europäische Patentveröffentlichung 228,661; J. Med. Chem. 31 (1988), 1586-1590; J. Med. Chem. 31 (1988), 1598-1611; J. Med. Chem. 23 (1980), 1358-1363; Progress in Drug Research 21 (1977), 9-104.
  • Wenn der Vorläufer der Formel (II) eine Lactam enthaltende Gruppe ist (d. h. R¹, R³ oder R&sup6; ist eine Lactam enthaltende Gruppe), werden Verfahren, welche zur Herstellung solcher Verbindungen nützlich sind, in der gleichzeitig anhängigen Anmeldungsnummer von Randall et al., eingereicht am 2. August 1994 offenbart und beansprucht. Diese gleichzeitig anhängige Anmeldung beansprucht auch als Zwischenverbindungen die Verbindungen der Formel (II), worin R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist.
    • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen die Umsetzung einer oder mehrerer Organosiliciumverbindungen mit einer Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (II). Dieser Reaktionsschritt sieht eine Verbindung mit einer Struktur gemäß der Formel (I) vor. Die Verfahren können weiterhin die Anwendung bekannter chemischer Verfahren nach dem Reaktionsschritt umfassen, um eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Chinolon-Bakteriostatikum vorzusehen.
  • Eine Vielzahl von bekannten Organosiliciumverbindungen, welche auf dem Fachgebiet bekannt sind, einschließlich Kombinationen hiervon, können in dem Reaktionsschritt. verwendet werden. Solche Silylierungsreagenzien schließen zum Beispiel Chlortrimethylsilan, Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff, Hexamethyldisilazan, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, 1-Trimethylsilylimidazol und Mischungen hiervon ein. Stärker bevorzugt werden N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O- Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, N-Methyl N-trimethylsilyltrifluoracetamid und 1-Trimethylsilylimidazol; und Kombinationen von Chlortrimethylsilan mit Hexamethyldisilazan oder N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid. Besonders bevorzugt werden N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid und Kombinationen von Chlortrimethylsilan mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid oder Hexamethyldisilazan. Die Verwendung der Organosiliciumverbindung in dem Reaktionsschritt kann auch einen Silylester von R&sup4;-Carboxylat als eine Schutzgruppe ergeben. Dieser Ester kann dann unter Anwendung von gut bekannten Verfahren zur Abspaltung von Schutzgruppen entfernt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren umfassen vorzugsweise das Mischen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe einer oder mehrerer Organosiliciumverbindungen zu der Lösung. Vorzugsweise werden etwa 1 bis etwa 14 Moläquivalente der Silyl enthaltenden Verbindung für jedes Mol der Verbindung der Formel (II) zugegeben (d. h. ein Molverhältnis der Organosiliciumverbindung zu der Verbindung der Formel (II) von etwa 1 : 1 bis etwa 14 : 1). Stärker bevorzugt wird ein Molverhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 12 : 1. Besonders bevorzugt wird ein Molverhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 6 : 1.
  • Wie angegeben, wird die Umsetzung ausgeführt, nachdem das Substrat mit einem einer Vielzahl von bekannten Lösungsmitteln gemischt worden ist. Solche Lösungsmittel umfassen, aber sind nicht darauf begrenzt: Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan; Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran (THF); aromatische Lösungsmittel wie Benzol und Toluol; Alkylnitrile wie Acetonitril; und Mischungen hiervon. Halogenkohlenwasserstoff-, Ether- und Alkylnitrillösungsmittel werden bevorzugt. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, THF und Acetonitril und Mischungen hiervon ein. Besonders bevorzugte Lösungsmittel schließen Methylenchlorid und Acetonitril und Mischungen hiervon ein.
  • Die Umsetzung wird bei einer Temperatur ausgeführt, die ausreichend ist, um die Zyklisierung der Verbindung der Formel (II) zu bewirken. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen höher als -15ºC ausgeführt. Stärker bevorzugt wird, wenn die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa 110ºC durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Umsetzungstemperaturen sind etwa 25ºC bis etwa 50ºC. Vorzugsweise werden die Reagenzien in dem Reaktionsschritt gemischt, um die Kontrolle der Temperatur innerhalb dieser Bereiche zu ermöglichen.
  • Die folgenden nicht begrenzenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Verfahren.
    • Beispiel 1
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Zu einer Lösung von 2,4,5-Trifluoracetophenon (15,0 g) (Verbindung 1) in N,N- Dimethylformamid (DMF) (7S ml) wird 1-Methylpiperazin (38,2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; für 1 Stunde erhitzt (80-90ºC) und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und die Mischung wird mit Ethylacetat (EtOAc) (75 ml) und H&sub2;O (7S ml) ausgeschüttelt, und der EtOAc-Anteil wird mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Zugabe von Isopropylether auskristallisiert, um nach der Filtration Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine 60%-ige Dispersion von NaH in Öl (1,7 g) wird mit Hexanen unter N&sub2; gewaschen und die Hexane werden abdekantiert. Das NaH wird portionsweise zu einer gekühlten Lösung (0-5ºC) von Verbindung 2 (5,0 g) und Diethylcarbonat (9,5 ml) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) unter N&sub2; zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und man läßt die Reaktion sich über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktion wird in H&sub2;O (170 ml) gegossen und das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (100 ml) extrahiert, und der EtOAc-Anteil wird getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle entfärbt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 3 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (5,7 g) in Toluol (22,8 ml) wird N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (3,6 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur für 20 Stunden unter N&sub2; erhitzt und auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, um die rohe Verbindung 4 vorzusehen. Verbindung 4 wird direkt in den nächsten Schritt durch Lösen in Ethanol (EtOH) (22,8 ml) und Zugeben von Cyclopropylamin (1,9 ml) unter N&sub2; überführt. Die Reaktion wird für 3 Stunden gerührt, und die resultierende Aufschlämmung wird auf 5ºC gekühlt und gefiltert. Der Feststoff wird mit Hexanen gewaschen, um Verbindung 5 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (0,38 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 22 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird aus Isopropylether umkristallisiert, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 6 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 7 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 2
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub3;CN (1 ml) wird N,O-Bis- (trimethylsilyl)acetamid (BSA) (0,19 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und die resultierende Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ether (Et&sub2;O) umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 3
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in THF (1 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (0,19 ml) und Trimethylchlorsilan (TMCS) (0,032 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; für 20 Stunden gerührt und mit Wasser (1 ml) abgeschreckt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand vorzusehen, der in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst wird. Die Lösung wird mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird aus Ether (Et&sub2;O) umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 4
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird N-Methyl- N-trimethylsilyltrifluoracetamid (MSTFA) (0,102 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; für 40 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (1,5 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wird aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 5
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird 1-(Trimethylsilyl)imidazol (TMSIM) (0,60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur für 30 Stunden unter N&sub2; erhitzt. Die Reaktion wird mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wird aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 6
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird Hexamethyldisilazan (HMDS) (0,66 ml) und Trimethylchlorsilan (TMCS) (0,1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur für 30 Stunden unter N&sub2; erhitzt. Die Reaktion wird mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wird aus Et&sub2;O umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 7
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird Hexamethyldisilazan (HMDS) (0,66 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß für 60 Stunden unter N&sub2; gekocht. Die Reaktion wird mit Wasser (1 ml) abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 8
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Verbindung 1 wird in der gleichen Weise hergestellt, wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) (0,2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Rückstand wird aus H&sub2;O umkristallisiert und mit Toluol (25 ml) azeotrophiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 2 (200 mg) in 6 N HCl-Lösung (15 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (20 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 3 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 9
  • Herstellung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- chinolincarbonsäure.
  • Zu einer Lösung von 2,4,5-Trifluoracetophenon (15,0 g) (Verbindung 1) in THF (300 ml) wird Piperazin (29,6 g) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß unter N&sub2; für 1 Stunde gekocht und das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc (150 ml) aufgeschlämmt, und das überschüssige Piperazin wird herausgefiltert und mit EtOAc gespült. Das EtOAc-Filtrat wird mit Wasser (2x 150 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit EtOAc (75 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird aus Isopropylether auskristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (9,4 g) in CHCl&sub3; (141 ml) wird eine Lösung von Di-t-butylcarbonat (9,39 g) in CHCl&sub3; (50 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Minuten unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Hexane werden zugegeben, um Verbindung 3 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 3 (10,0 g) in THF (100 ml) unter N&sub2; bei 0-5ºC wird eine 60%-ige Ölimmersion von NaH (2,5 g) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten gerührt und Diethylcarbonat (14,2 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 18 Stunden unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer 28 : 1-Mischung aus Wasser und HOAc (100 ml) abgeschreckt. Der organische Anteil wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica, 10 : 89 : 1% EtOAc/Hexan/HOAc) unterzogen. Der Rückstand wird aus Hexanen auskristallisiert, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (11,95 g) in Toluol (47,8 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (5,95 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur für 20 Stunden unter N&sub2; erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert, um Verbindung 5 zu erhalten, welche direkt in den nächsten Reaktionsschritt durch Lösen in EtOH (47,8 ml) und Zugeben von Cyclopropylamin (3,2 ml) überführt wird. Die Mischung wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus 20% EtOAc/Hexane auskristallisiert, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 6 (12,06 g) in Anisol (97,7 ml) bei 5- 10ºC wird Trifluoressigsäure (TFA) (97,7 ml) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Et&sub2;O (300 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um das Monohydrat von Verbindung 7 zu erhalten.
  • Verbindung 7 (100 mg) wird in Dichlorethan (4 ml) gelöst und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird in ein zweites Gefäß unter N&sub2; überführt und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,4 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur über Nacht unter N&sub2; gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (2 ml) abgeschreckt, und der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, um Verbindung 8 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 8 (90 mg) in 6 N HCl-Lösung (10 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (10 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 9 als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 10
  • Herstellung von 6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Kaliumethylmalonat (20 g) (Verbindung 1) in Wasser (12,5 ml) wird 12 N HCl (10,1 ml) in einer Rate zugegeben, welche ermöglicht, daß die Temperatur zwischen 5-10ºC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das gebildete KCl herausgefiltert und mit Ether (40 ml) gespült. Der Etheranteil des Filtrats wird abgetrennt und der wäßrige Anteil wird mit Et&sub2;O (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten werden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (-30ºC) Lösung von 2,2-Bichinolin (7,9 mg) und Verbindung 2 (8,2 g) in THF (95 ml) unter N&sub2; wird 2,5 M n-BuLi in Hexan zugegeben, bis eine rosa Färbung bei -5ºC fortbesteht (etwa 50 ml). Die Mischung wird auf -50ºC gekühlt und eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoylchlorid (4,0 ml) (Verbindung 3) in THF (45 ml) wird zugetropft, so daß die Temperatur bei -50ºC gehalten wird. Nach 30 Minuten läßt man die Mischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und schreckt sie mit 1 M HCl (130 ml) in einer Rate ab, die ermöglicht, daß die Temperatur bei etwa 30ºC gehalten wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit Et&sub2;O (4 · 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 10%-igem wäßrigem NaHCO&sub3; (3 · 100 ml) und Salzwasser (3 · 100 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand einer Säulenchromatographie (Silica, 5% EtOAc/Hexan) unterzogen, um eine Mischung aus Verbindung 4 und deren Enolether zu erhalten, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (3,5 g) in THF (70 ml) wird 1-Methylpiperazin (5,88 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur unter N&sub2; für 1 Stunde erhitzt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in EtOAc (40 ml) gelöst, mit Wasser (4 · 35 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene Öl wird einer Säulenchromatographie (Silica, 1 : 5 : 94 HOAc/MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) unterzogen, um eine Mischung aus Verbindung 5 und deren Enolether zu erhalten, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (1,08 g) in Toluol (8 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (0,65 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur unter N&sub2; für 2 Stunden erhitzt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 6 zu erhalten, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (1,02 g) in EtOH (7 ml) wird 2-Fluorethylaminhydrochlorid (0,431 g) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus EtOAc (50 ml) und 0,1 N NaOH-Lösung (10 ml) gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 0,1 N NaOH-Lösung (3 · 30 ml), Wasser (3 · 30 ml) und Salzwasser (3 · 30 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wird aus Isopropylether umkristallisiert, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 7 (0,495 g) in CH&sub3;CN (10 ml) wird N,O-Bis- (trimethylsilyl)acetamid (0,88 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Wasser (3 · 5 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropylether wieder aufgeschlämmt, um Verbindung 8 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 8 (300 mg) in 6 N HCl-Lösung (22 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (25 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um 6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4- dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Verbindung 9) als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
    • Beispiel 11
  • Herstellung von 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3- chinolincarbonsäure als Hydrochloridsalz.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 1 (10,0 g) (hergestellt in der gleichen Weise wie Verbindung 3 in Beispiel 9) in THF (100 ml) wird unter N&sub2; bei 0-5ºC eine 60%- ige Ölimmersion von NaH (2,5 g) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 Minuten gerührt und Diallylcarbonat (16,9 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 18 Stunden unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt und mit einer 28 : 1-Mischung aus Wasser und HOAc (100 ml) abgeschreckt. Der organische Anteil wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen. Der Rückstand wird aus Hexanen auskristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (10,5 g) in Toluol (42 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (5,1 g) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur für 20 Stunden unter N&sub2; erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert, um Verbindung 3 zu erhalten, welche direkt in den nächsten Schritt durch Lösen in EtOH (42 ml) und Zugeben von Cyclopropylamin (2,73 ml) überführt wird. Die Mischung wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus 20% EtOAc/Hexane auskristallisiert, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 4 (9,75 g) in Anisol (79 ml) bei 5- 10ºC wird Trifluoressigsäure (TFA) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Et&sub2;O (250 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (80 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um das Monohydrat von Verbindung 5 zu erhalten.
  • Verbindung 5 (100 mg) wird in Dichlorethan (4 ml) gelöst und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösung wird in ein zweites Gefäß unter N&sub2; überführt und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,4 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur über Nacht unter N&sub2; gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (2 ml) abgeschreckt, und der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 6 (90 mg) in 6 N HCl-Lösung (10 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (10 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (Verbindung 7) als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Beispielen 1-11 mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.
    • Beispiel 12
  • Synthese von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7- oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure.
  • Verbindung 1 wird gemäß dem gleichen Verfahren wie Verbindung 6 vorstehend in Beispiel 10 hergestellt.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (1,2 g) in EtOH (10 ml) wird (+)-2-Amino-1- propanol (0,26 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden unter N&sub2; gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in EtOAc (100 ml) gelöst und die Lösung wird mit H&sub2;O (3 · 30 ml) und Salzwasser (3 · 30 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 2 vorzusehen, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (1,3 g) in CH&sub3;CN (10 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,3 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 2,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst. Die Lösung wird mit H&sub2;O (3 · 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Verbindung 3 wird aus Isopropylether auskristallisiert.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (0,15 g) in Dioxan (3 ml) wird eine 60%-ige Immersion von NaH in Öl (0,0176 g) zugegeben. Die Reaktion wird auf 75ºC erhitzt und 1,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die Reaktion wird in Eiswasser (10 ml) gegossen und die wäßrige Lösung wird mit EtOAc (3 · 20 ml) extrahiert. Der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus EtOAc auskristallisiert, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Eine Suspension von Verbindung 4 (95 mg) in 6 N HCl-Lösung (10 ml) wird auf 110ºC unter N&sub2; erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, zu dem Rückstand wird Ethanol (11 ml) zugegeben und die Mischung wird unter Rückfluß für 15 Minuten gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4- methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure (Verbindung 5) als deren Hydrochloridsalz zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß Beispiel 12 mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.
    • Beispiel 13
  • Synthese von 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure.
  • Diese Verbindung und deren Analoge sind nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung von antimikrobiellen Chinolonen unter Anwendung bekannter chemischer Verfahren.
  • Verbindung 1 wird unter Verwendung der Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindung 4 in Beispiel 10 synthetisiert.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (1,39 g) in Toluol (12 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (1,08 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf 90ºC für 20 Stunden unter N&sub2; erhitzt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 2 zu erhalten, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (0,32 g) in EtOH (3 ml) wird Ethylaminhydrochlorid (0,09 g) zugegeben. Die Reaktion wird für 20 Stunden gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in EtOAc (25 ml) gelöst und die Lösung wird mit 0,1 M NaOH (3 · 30 ml), H&sub2;O (3 · 25 ml) und Salzwasser (3 · 25 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 3 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (0,144 g) in CH&sub3;CN (4 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (0,67 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt und gefiltert, um den Ethylester von 1- Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Verbindung 4) vorzusehen.
    • Beispiel 14
  • Synthese von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure. Diese Verbindung und deren Analoge sind nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung von antimikrobiellen Chinolonen unter Anwendung bekannter chemischer Verfahren.
  • Zu SOCl&sub2; (12,4 ml) wird 2,4,5-Trifluorbenzoesäure (10 g) (Verbindung 1) zugegeben. Die Reaktion wird unter Rückfluß für 20 Stunden unter N&sub2; gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird im Vakuum (0,4 mm Hg) bei 39-42ºC destilliert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von Ethylpropiolat (5,0 g) (Verbindung 3) in THF (25,5 ml) wird eine Lösung von Cyclopropylamin (3,5 ml) (Verbindung 4) in THF (4,5 ml) in einer Rate zugegeben, die ermöglicht, daß die Temperatur bei etwa 5ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei 5ºC unter N&sub2; gerührt und man läßt sie dann sich langsam auf Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden erwärmen, worauf man sie bei Umgebungstemperatur für 20 Stunden rührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und Rückstand wird im Vakuum (0,5 mm Hg) bei 55-70ºC destilliert, um Verbindung 5 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (15-20ºC) Lösung von Verbindung 2 (1,5 g) in Dioxan (2 ml) wird eine Lösung von Verbindung 5 (1,2 g) und TEA (1,1 ml) in Dioxan (2,6 ml) in einer Rate zugetropft, die ermöglicht, daß die Temperatur unter 20ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; für 20 Stunden gerührt und der sich bildende Niederschlag wird herausgefiltert. Hexane (20 ml) werden zu dem Filtrat zugegeben und der sich bildende weitere Niederschlag wird herausgefiltert. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica, 20% EtOAc/Hexane) unterzogen, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (1,0 g) in CH&sub3;CN (30 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (4,3 ml) zugegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird gekühlt, und der sich bildende Niederschlag wird herausgefiltert und mit kaltem CH&sub3;CN gewaschen, um den Ethylester von 1- Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (Verbindung 7) zu erhalten.
    • Beispiel 15
  • Synthese des Ethylesters von 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Diese Verbindung und deren Analoge sind nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung von antimikrobiellen Chinolonen unter Anwendung bekannter chemischer Verfahren.
  • Festes Natriumethoxid (424,5 g) wird in Portionen (20 Minuten) mittels eines Gooch-Röhrchens zu einer kräftig gerührten, kalten (Eisbad) Lösung von Ethylfluoracetat (450 g) und Ethylformiat (525 g) unter Argon zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Malondiamid (745,5 g) wird in Portionen über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Hilfe von 5,4 Liter absolutem EtOH zugegeben, um den Feststoff zu waschen. Die Mischung wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf sich die Mischung zu einer dicken Paste verfestigt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und Wasser (4,23 l) wird über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben, gefolgt von der Zugabe von konzentrierter HCl (843 ml) unter Rühren und Kühlen. Die Mischung wird gefiltert und der Feststoff wird aufeinanderfolgend mit H&sub2;O und EtOH gewaschen, um Verbindung 1 zu erhalten.
  • In einen mit Argon gespülten 5 Liter-Dreihalskolben wird Verbindung 1 (300 g) und Phosphorpentachlorid (1200 g) gegeben. Die Mischung wird gründlich gerührt und langsam auf 100ºC erhitzt und bei 110ºC für etwa 1 Stunde gehalten. Die Mischung wird unter Teilvakuum destilliert, um POCl&sub3; zu entfernen. Der konzentrierte Rückstand wird mit kaltem Wasser (3 l) gemischt und gerührt. Die Mischung wird gefiltert und der Feststoff wird aufeinanderfolgend mit H&sub2;O (2 · 1 l) und Isopropylalkohol-H&sub2;O (1 : 1) gewaschen, um nach einer Vakuumtrocknung Verbindung 2 zu erhalten.
  • Eine Lösung von Verbindung 2 (200 g) in konzentrierter Schwefelsäure (1,35 l) wird auf 90ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf etwa 60ºC gekühlt und H&sub2;O (2,67 l) wird langsam zugegeben, während die Temperatur unter 95ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 100ºC für 3 Stunden erhitzt und dann über Nacht bei 5ºC gelagert. Die Mischung wird gefiltert und der Feststoff wird luftgetrocknet, um die rohe Verbindung 3 zu erhalten. Verbindung 3 wird durch Mischen mit 5 Liter EtOAc und Zugeben von entfärbenden Kohlenstoff (100 g) gereinigt. Die Mischung wird gefiltert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 3 Liter eingeengt. Die Lösung wird mit Hexanen (7 l) verdünnt und wieder auf 2 Liter eingedampft. Weitere 4 Liter Hexane werden zugegeben. Der Feststoff wird gesammelt und mit Hexanen (1 l) gewaschen, um Verbindung 3 zu erhalten.
  • Eine Mischung aus Verbindung 3 (140 g) und Thionylchlorid (250 ml) wird gerührt und auf Rückflußtemperatur für 2 Stunden erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol (3 · 600 ml, frisch gefiltert durch wasserfreies Na&sub2;SO&sub4;) weiter eingedampft, um die rohe Verbindung 4 zu erhalten, die sofort im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Eine 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (1270 ml) in Hexanen wird über einen Zeitraum von 2,5 Stunden zu einer gerührten Lösung von Ethylwasserstoffmalonat (197,1 g) in THF (3,4 l) bei -50 bis -65ºC unter einer Ar-Atmosphäre zugegeben. Das Kühlbad wird durch warmes Wasser ersetzt, um die Temperatur auf -5ºC zu bringen. Die pastenartige Mischung wird in dem Trockeneis-Aceton-Bad wieder gekühlt und die rohe Verbindung 4 in THF (250 ml) wird zugetropft (1,5 Stunden), während die Temperatur unter -50ºC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und man läßt das Reaktionsgemisch zum Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht stehen. Die Mischung wird in etwa 4 gleiche Teile einer schnell gerührten Lösung von konzentrierter HCl (270 ml) und H&sub2;O (2,5 l) gegossen. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt und die Temperatur erhöht sich auf 34ºC. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit EtOAc (2 · 2 l) extrahiert (durch Rühren). Das vereinigte organische Material wird mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (1,8 l und 2x 1 l) gewaschen. Diese wäßrigen Waschlaugen werden mit EtOAc (800 ml) nachextrahiert. Die vereinigten EtOAc- Lösungen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt. Dieses Material wird auf einer mit CH&sub2;Cl&sub2; eluierten 1,4 kg- Silicagelsäule chromatographiert. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, um (nach einer kalten Hexantriturierung) Verbindung 5 in Form von Kristallen zu erhalten.
  • Eine Mischung aus Verbindung 5 (160,5 g), Triethylorthoformiat (145 ml) und Essigsäureanhydrid (350 ml) wird gerührt und auf 130ºC für 1 Stunde erhitzt. Etwa 230 ml flüchtiges Destillat werden in einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gesammelt. Die Lösung wird gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 2,4-Difluoranilin (72,6 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) wird unter fortgesetztem Kühlen in einem Eisbad zugegeben. Nach wenigen Minuten läßt man die Lösung sich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Die Mischung aus Kristallen wird unter vermindertem Druck weiter zu einer Paste konzentriert. Die Mischung wird mit Hexan (1,8 l) verdünnt und gefiltert. Der Feststoff wird auf einer 1,4 kg-Säule von Silicagel mit CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert, die mit Hexan (1,5 l) verdünnt wird. Die Mischung wird gefiltert, um Verbindung 6 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (100 mg) in Acetonitril (0,7 ml) wird N,O- Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,24 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 48 Stunden bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt, worauf die Reaktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt wird. Die Mischung wird dann mit Wasser (2 · 2 ml) gewaschen und der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Verdampfen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck sieht einen Rückstand vor, der aus Isopropylether auskristallisiert wird, um den Ethylester von 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure (Verbindung 7) vorzusehen.
    • Beispiel 16
  • Synthese des Ethylesters von 1-(tert-Butyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Diese Verbindung und deren Analoge sind nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung von antimikrobiellen Chinolonen unter Anwendung bekannter chemischer Verfahren.
  • Verbindung 1 wird gemäß dem gleichen Verfahren wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 15 hergestellt.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (1,4 g) in Triethylorthoformiat (1,36 ml) wird Essigsäureanhydrid (4,33 ml) zugegeben. Die Mischung wird mit einer Dean-Stark- Abscheidevorrichtung versehen und bei 130ºC für 1,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (8,2 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und tert-Butylamin (0,72 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0ºC für 5 Minuten unter N&sub2; gerührt, um sie auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, und für 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Eine kleine Menge an Silicagel wird zu der Lösung zugegeben und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die feste Mischung wird dann auf eine Säule von Silicagel aufgetragen und mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Die geeigneten Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, um Verbindung 2 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (100 mg) in CH&sub3;CN (0,6 ml) wird N,O-Bis- (trimethylsilyl)acetamid (0,2 ml) zugegeben. Die Mischung wird für 48 Stunden bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt. Die Mischung wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 2 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropylether auskristallisiert, um den Ethylester von 1-(tert-Butyl)- 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (Verbindung 3) zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Beispielen 15 und 16 mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen erhalten.
    • Beispiel 17
  • Synthese von [5R-[5α,6α(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
  • Eine Lösung von Verbindung 2b (2,1 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), welche in der gleichen Weise wie Verbindung 7 in Beispiel 9 hergestellt worden ist, wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die getrocknete Lösung wird in ein zweites Gefäß unter N&sub2; überführt. Die Lösung wird gekühlt (-15ºC) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,7 ml) wird zugegeben. Man rührt die Mischung für 15 Minuten unter N&sub2;, um eine silylierte Form von 2b zu erhalten, welche ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
  • In einem dritten Gefäß wird eine Lösung von Verbindung 1 (2,06 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml), welche gemäß US-Patent 4,631,150, Battistini et al., erteilt am 23. Dezember 1986 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) hergestellt worden ist, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die getrocknete Lösung wird in ein viertes Gefäß unter N&sub2; überführt. N,N-Diisopropylethylamin (1,05 ml) wird zugegeben, und die Lösung wird für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt und auf -78ºC gekühlt. In einem fünften Gefäß wird zu gekühltem (-78ºC) CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) 20%-iges Phosgen in Toluol (3,45 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die oben erwähnte Lösung von Verbindung 1 wird zugetropft, während die Lösungstemperatur bei weniger als -60ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und auf -15ºC erwärmt, um Verbindung 2a vorzusehen, welche dann in situ durch die tropfenweise Zugabe der oben erwähnten Lösung von Verbindung 2b umgesetzt wird, während die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei -15ºC unter N&sub2; bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (160 ml) abgeschreckt, auf 0ºC erwärmt und 10 Minuten gerührt. Der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 3 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (1,2 g) in CH&sub3;CN (21 ml) wird Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (1,09 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (21 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 4 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (1,1 g) in Benzol (25 ml) wird Bis(tributylzinn)oxid (1,43 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung erhitzt, worauf die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Rückstand entfernt werden, und der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 5 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (0,9 g) in THF (8 ml) und Essigsäure (0,62 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid (3,21 ml einer 1 M Lösung in THF) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und nach Beendigung der Umsetzung mit Ether (15 ml) verdünnt. Die Lösung wird für eine halbe Stunde gerührt, um das Produkt auskristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wird durch Troy-Filz gefiltert und der feste Rückstand wird mit Ether gewaschen, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (0,75 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) wird Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (0) (135 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -15ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (389 mg) in THF (22 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 7 (0,55 g) in absolutem Ethanol (77 ml) wird ein stark saures Ionenaustauscherharz (1,1 g, Amberlite IR-120-plus) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur für etwa 5 Stunden gerührt, worauf sie durch einen Sinterglasfiltertrichter gefiltert wird, um das Harz zu entfernen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf Wasser (27 ml) zugegeben wird. Die Mischung wird einige Minuten gerührt und dann gefiltert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, um [5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 8) zu erhalten.
    • Beispiel 18
  • Synthese von [5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure.
  • Verbindung 3 (2,2 g), welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 in Beispiel 11 hergestellt worden ist, wird in CH&sub2;Cl&sub2; (55 ml) gelöst und aktivierte 4A-Molekularsiebe (500 mg) werden unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein zweites Gefäß überführt. Die Lösung wird gekühlt (-15ºC) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,75 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Man rührt die Mischung für 15 Minuten unter N&sub2;.
  • Übereinstimmend mit diesem Verfahren wird Verbindung 1 (2,09 g), welche gemäß US-Patent 4,631,150, Battistini et al., erteilt am 23. Dezember 1986 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) hergestellt worden ist, in CH&sub2;Cl&sub2; (55 ml) in einem dritten Gefäß gelöst und aktivierte 4A-Molekularsiebe (500 mg) werden unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein viertes Gefäß überführt und N,N-Diisopropylethylamin (1,08 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und auf -78ºC gekühlt. In einem fünften Gefäß wird zu gekühltem (-78ºC) CH&sub2;Cl&sub2; (45 ml) 20%-iges Phosgen in Toluol (3,5 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die oben erwähnte Lösung von Verbindung 2 wird zugetropft, während die Lösungstemperatur bei weniger als -60ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und auf -15ºC erwärmt, um Verbindung 2 vorzusehen, welche dann in situ durch Zutropfen der oben erwähnten Lösung von Verbindung 3 umgesetzt wird, während die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei -15ºC unter N&sub2; bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) abgeschreckt, auf 0ºC erwärmt und 10 Minuten gerührt. Der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (2,1 g) in CH&sub3;CN (30 ml) wird BSA (1,89 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (30 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 5 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (1,8 g) in THF (16 ml) und Essigsäure (1,25 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid (6,1 ml einer 1 M Lösung in THF) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und nach Beendigung der Umsetzung mit Ether (25 ml) verdünnt. Die Lösung wird für eine halbe Stunde gerührt, um das Produkt auskristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wird durch Troy-Filz gefiltert und der feste Rückstand wird mit Ether gewaschen, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (1,4 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (85 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (240 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -15ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (681 mg) in THF (42 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 7 (0,9 g) in absolutem Ethanol (126 ml) wird ein stark saures Ionenaustauscherharz (1,8 g, Amberlite IR-120-plus) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur für etwa 5 Stunden gerührt, worauf sie durch einen Sinterglasfiltertrichter gefiltert wird, um das Harz zu entfernen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf Wasser (45 ml) zugegeben wird. Die Mischung wird einige Minuten gerührt und dann gefiltert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, um [5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure (Verbindung 8) zu erhalten.
    • Beispiel 19
  • Synthese von [4R-[4&alpha;,5&beta;,6&beta;(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2. 0]hept-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.
  • Verbindung 3 (1,2 g), welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 in Beispiel 11 hergestellt worden ist, wird in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst und unter N&sub2; mit aktivierten Molekularsieben getrocknet. Die Lösung wird in ein zweites Gefäß überführt und gekühlt (-15ºC). N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,5 ml) wird zugegeben und man rührt die Mischung für 15 Minuten unter 1%.
  • In einem dritten Gefäß wird Verbindung 1 (1,12 g), welche gemäß Schmitt et al., J. Antibiot. 41 (1988), 780-787 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) hergestellt worden ist, in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst und unter N&sub2; mit aktivierten Molekularsieben getrocknet. Die Lösung wird unter N&sub2; in ein viertes Gefäß überführt und N,N-Diisopropylethylamin (0,58 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt und auf -78ºC gekühlt. In einem fünften Gefäß wird zu gekühltem (-78ºC) CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) 20%-iges Phosgen in Toluol (1,86 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die oben erwähnte Lösung von Verbindung 1 wird zugetropft, während die Lösungstemperatur bei weniger als -60ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und auf -15ºC erwärmt, um Verbindung 2 vorzusehen, welche dann in situ durch die tropfenweise Zugabe der oben erwähnten Lösung von Verbindung 3 umgesetzt wird, während die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei -15ºC unter N&sub2; bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (90 ml) abgeschreckt, auf 0ºC erwärmt und 10 Minuten gerührt. Der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (2,15 g) in CH&sub3;CN (40 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,04 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (10 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 5 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Verbindung 5 (1,9 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) wird Bis(triphenylphosphin)palladium-dichlorid (78 mg), gefolgt von Wasser (3,5 ml) zugegeben. Zu dieser Lösung wird Tributylzinnhydrid (4 ml) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC für 2 Stunden gerührt, worauf Natriumethylhexanoat (715 mg) zugegeben wird. Die Mischung wird für 20 Minuten gerührt und der Niederschlag wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) und Wasser (450 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, um einen rohen Rückstand vorzusehen, welcher mit Aceton (450 ml) zerrieben wird, um einen Feststoff vorzusehen, der einer Säulenchromatographie (Umkehrphasen-Silica) unterzogen wird, um [4R-[4&alpha;,5&beta;,6&beta;(R*)]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1- cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]- 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 6) vorzusehen.
    • Beispiel 20
  • Synthese von [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)- amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.
  • Zu einer gekühlten (-5ºC) Suspension von 7-Aminocephalosporansäure (20 g) (Verbindung 1) in Methanol (38 ml) wird 1 N NaOH (73,5 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Weiteres 1 N NaOH (73,5 ml) wird dann über einen Zeitraum von 7 Minuten bei 2-5ºC zugegeben, um Verbindung 2 vorzusehen. Verbindung 2 wird in situ durch die Zugabe von Aceton (50 ml) und NaHCO&sub3; (18,51 g), gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 2-Thiophenacetylchlorid (9 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0-5ºC weiter umgesetzt, während ein pH von 7 durch gleichzeitige Zugabe von NaHCO&sub3; aufrechterhalten wird. Die Lösung wird mit EtOAc (100 ml) gewaschen und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit EtOAc (160 ml) überschichtet und die resultierende Mischung wird bei 0ºC mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit EtOAc (160 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden gefiltert und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck bis beinahe zur Trockene entfernt. Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und unter vermindertem Druck getrocknet, um Verbindung 3 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Benzophenonhydrazon (10 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (51 ml) wird eine 1%-ige Gew./Vol. Lösung von Iod in CH&sub2;Cl&sub2; (2,05 ml) und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (6,43 g) zugegeben. 3-Chlorperoxybenzoesäure (9,7 g) wird dann in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Diphenyldiazomethan vorzusehen. Eine Lösung von Diphenyldiazomethan (8,78 g) in EtOAc (19 ml) wird dann zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von Verbindung 3 in THF (150 ml) und EtOAc (150 ml) zugegeben. Die Mischung wird bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt, worauf sie unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft wird. THF (64 ml) wird zugegeben und die unlöslichen Stoffe werden herausgefiltert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft bis sich Kristalle zu bilden beginnen. EtOAc (64 ml) wird dann zugegeben und die Mischung wird für 1,5 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 4 vorzusehen.
  • Verbindung 6 (1,9 g), welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 in Beispiel 11 hergestellt worden ist, wird in CH&sub2;Cl&sub2; (58 ml) gelöst und aktivierte 4A-Molekularsiebe (500 mg) werden unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein zweites Gefäß überführt. Die Lösung wird gekühlt (-15ºC) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,37 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Man rührt die Mischung für 15 Minuten unter N&sub2;. Übereinstimmend mit diesem Verfahren werden zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Verbindung 4 (2,52 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (48 ml) in einem dritten Gefäß aktivierte 4A-Molekularsiebe (500 mg) unter N&sub2; zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein viertes Gefäß überführt und N,N-Diisopropylethylamin (0,93 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei 0ºC gerührt und auf -78ºC gekühlt. In einem fünften Gefäß wird zu gekühltem (-78ºC) CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) 20%-iges Phosgen in Toluol (3 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die oben erwähnte Lösung von Verbindung 4 wird zugetropft, während die Lösungstemperatur bei weniger als -60ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und auf -15ºC erwärmt, um Verbindung 5 vorzusehen, welche in situ durch die tropfenweise Zugabe der oben erwähnten Lösung von Verbindung 6 umgesetzt wird, während die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei -15ºC unter N&sub2; gerührt bis die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (30 ml) abgeschreckt, auf 0ºC erwärmt und 10 Minuten gerührt. Der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 7 (2,9 g) in CH&sub3;CN (55 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,27 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Umsetzung beendet ist. Die Reaktion wird mit Wasser (55 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 8 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (-15ºC) Lösung von Verbindung 8 (2,2 g) in wasserfreiem Anisol (22 ml) wird TFA (22 ml) zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung wird für 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wird Ether (75 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter N&sub2; für 30 Minuten gerührt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 9 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 9 (1,6 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (246 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -15ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (708 mg) in THF (45 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)amino]- 5-thia-1-azabicyclo[4.2. 0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 10) vorzusehen.
    • Beispiel 21
  • Synthese von [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-[3-Carboxy-1-(1,1-dimethylethyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-8-oxo-7- [(2-thienylacetyl)amino]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (18,0 g) (welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 15 hergestellt worden ist) in THF (360 ml) wird Piperazin (22 g) zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß unter N&sub2; gekocht bis die Umsetzung beendet ist, und das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc (175 ml) aufgeschlämmt und das überschüssige Piperazin wird herausgefiltert und mit EtOAc gespült. Das EtOAc-Filtrat wird mit Wasser (2 · 175 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt.
  • Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird aus Isopropylether auskristallisiert, um Verbindung 2 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Allylalkohol (84 g) in Toluol (120 ml) wird 4-Dimethylaminopyridin (2,2 g) unter N&sub2; zugegeben. Verbindung 2 (20 g) wird zugegeben und die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und gesättigtes Ammoniumchlorid (300 ml) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc (350 ml). Die Schichten werden getrennt und der EtOAc-Anteil wird mit Wasser (4 · 100 ml) und Salzwasser (2 · 75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 3 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (21 g) in CHCl&sub3; (400 ml) wird eine Lösung von Di-t-butylcarbonat (15 ml) in CHCl&sub3; (75 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Minuten unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Hexane werden zu dem Rückstand zugegeben, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (17,8 g) in Triethylorthoformiat (10,9 ml) wird Essigsäureanhydrid (34,8 ml) zugegeben. Die Mischung wird mit einer Dean-Stark- Abscheidevorrichtung versehen und bei 130ºC für 1,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (65 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und tert-Butylamin (5,8 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0ºC für 5 Minuten unter N&sub2; gerührt, man läßt sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt sie für 1 Stunde. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 5 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 5 (12 g) in Anisol (90 ml) bei 5-10ºC wird TFA (90 ml) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in EtO&sub2; (300 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (-5ºC) Suspension von (±)-7&beta;-Amino-1-methylendethiacephalosporansäure (21,5 g) (Verbindung 7), welche hergestellt worden ist, wie bei Guthikonda et al., J. Am. Chem. Soc. 96 (1974), 7584 beschrieben ist, in Methanol (44 ml) wird 1 N NaOH (84,53 m) über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Weiteres 1 N NaOH (84,53 ml) wird dann über einen Zeitraum von 8 Minuten bei 2-5ºC zugegeben. Die Mischung wird in situ durch Zugabe von Aceton (58 ml) und NaHCO&sub3; (21,29 g), gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2-Thiophenacetylchlorid (10,4 ml) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0-5ºC weiter umgesetzt, während ein pH von 7 durch gleichzeitige Zugabe von NaHCO&sub3; aufrechterhalten wird. Die Lösung wird mit EtOAc (110 ml) gewaschen und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit EtOAc (170 ml) überschichtet und die resultierende Mischung wird bei 0ºC mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit EtOAc (170 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden gefiltert und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck bis beinahe zur Trockene entfernt. Der resultierende Niederschlag wird herausgefiltert und unter vermindertem Druck getrocknet, um Verbindung 8 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Benzophenonhydrazon (11,3 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (58 ml) wird eine 1%-ige Gew./Vol. Lösung von Iod in CH&sub2;Cl&sub2; (2,3 ml) und 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (7,29 g) zugegeben. 3-Chlorperoxybenzoesäure (11 g) wird dann in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, um Diphenyldiazomethan vorzusehen. Eine Lösung von Diphenyldiazomethan (10 g) in EtOAc (22 ml) wird dann zu einer gekühlten (5ºC) Lösung von Verbindung 8 (9,7 g) in THF (170 ml) und EtOAc (170 ml) zugegeben. Die Mischung wird bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt, worauf sie unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft wird. THF (73 ml) wird zugegeben und die unlöslichen Stoffe werden herausgefiltert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft bis sich Kristalle zu bilden beginnen. EtOAc (73 ml) wird dann zugegeben und die Mischung wird für 1,5 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 9 vorzusehen.
  • Verbindung 6 (7,1 g) wird in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) gelöst und aktivierte 4A-Molekularsiebe (1,5 g) werden unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein zweites Gefäß überführt. Die Lösung wird gekühlt (-15ºC) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (8,17 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Man rührt die Mischung 15 Minuten unter N&sub2;. Übereinstimmend mit diesem Verfahren wird Verbindung 9 (9,1 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) in einem dritten Gefäß gelöst und aktivierte 4A-Molekularsiebe (1,5 g) werden unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung mittels einer Kanüle in ein viertes Gefäß überführt und N,N-Diisopropylethylamin (3,21 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und auf -78ºC gekühlt. In einem fünften Gefäß wird zu gekühltem (-78ºC) CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) 20%-iges Phosgen in Toluol (10,4 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die oben erwähnte Lösung von Verbindung 9 wird zugetropft, während die Lösungstemperatur bei weniger als -60ºC gehalten wird. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und auf -15ºC erwärmt, um Verbindung 10 vorzusehen, welche dann in situ durch die tropfenweise Zugabe der oben erwähnten Lösung von Verbindung 6 umgesetzt wird, während die Temperatur unter -15ºC gehalten wird. Die Reaktion wird bei -15ºC unter N&sub2; gerührt bis die Umsetzung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (150 ml) abgeschreckt, auf 0ºC erwärmt und 10 Minuten gerührt. Der organische Anteil wird abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 11 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 11 (12,1 g) in CH&sub3;CN (140 ml) wird N,O- Bis(trimethylsilyl)acetamid (9 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (140 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 12 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (-15ºC) Lösung von Verbindung 12 (8,6 g) in wasserfreiem Anisol (80 ml) wird TFA (80 ml) zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung wird für 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und zu dem Rückstand wird Ether (200 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter N&sub2; für 30 Minuten gerührt und der resultierende Feststoff wird herausgefiltert, um Verbindung 13 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 13 (6,4 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (340 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (932 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -5ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (2,68 g) in THF (170 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-[3-Carboxy-1-(1,1-dimethylethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-1-piperazinyl]carbonyloxy]-methyl]-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)amino]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 14) vorzusehen.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Beispielen 17-21 mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.
    • Beispiel 22
  • Synthese von [5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-3-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Verbindung 1 (4,2 g), welche gemäß US- Patent 4,631,150, Battistini et al., erteilt am 23. Dezember 1986 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) hergestellt worden ist, in CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) wird Methansulfonylchlorid (1,05 ml) zugetropft, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von Triethylamin (1,43 ml) unter N&sub2;. Die Mischung wird bei 0ºC für 40 Minuten gerührt, worauf eine 5%-ige Lösung von NaHCO&sub3; (60 ml) zugegeben wird. Nach 10-minütigem Rühren bei 0ºC wird die organische Schicht abgetrennt und verdünntem Salzwasser (2 · 30 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 2 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (4,3 g) in DMSO (440 ml) wird langsam eine Lösung von CaBr&sub2; (1,89 g) in DMSO (38 ml) unter N&sub2; zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden gerührt, worauf die Mischung mit EtOAc (175 ml) verdünnt und über eine Eis/Wasser-Mischung (175 ml) gegossen wird. Die Mischung wird für 5 Minuten gerührt, worauf die organische Schicht abgetrennt wird und die wäßrige Schicht mit EtOAc (2 · 40 ml) extrahiert wird. Der organische Anteil wird mit Salzwasser (2 · 60 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, um Verbindung 3 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (1,9 g), welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 in Beispiel 11 hergestellt worden ist, in einer 1 : 1-Mischung aus DMF und CH&sub2;Cl&sub2; (60 ml) wird langsam eine Lösung von Verbindung 3 (2,32 g) in einer 1 : 1-Mischung aus DMF und CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) unter N&sub2; zugegeben. N,N-Diisopropylethylamin (0,98 ml) wird zugetropft und man rührt die Reaktion bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Nach Beendigung der Umsetzung wird Methanol (15 ml) zugegeben und die Mischung wird für 15 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt bis eine kleine Menge an DMF zurückbleibt, worauf Methanol (150 ml) zugegeben wird. Die Mischung wird für 5 Minuten gerührt und gefiltert, um Verbindung 5 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 5 (2,2 g) in CH&sub3;CN (35 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (2,17 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (30 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (1,7 g) in THF (15 ml) und Essigsäure (1,18 ml) wird Tetra-n-butylammoniumfluorid (5,76 ml einer 1 M Lösung in THF) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und nach Beendigung der Umsetzung mit Ether (25 ml) verdünnt. Die Lösung wird für eine halbe Stunde gerührt, um das Produkt auskristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wird durch Troy-Filz gefiltert und der feste Rückstand wird mit Ether gewaschen, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 7 (1,32 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (227 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -5ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (643 mg) in THF (40 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um [5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-3-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 8).
    • Beispiel 23
  • Synthese von [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]]methyl]-8-oxo-7-[2-(phenoxyacetyl)-amino]-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (12,3 g) (welche in der gleichen Weise wie Verbindung 4 in Beispiel 10 hergestellt worden ist) in THF (240 ml) wird Piperazin (16 g) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur unter N&sub2; bis zur Beendigung der Umsetzung erhitzt, worauf die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt werden. Der erhaltene Rückstand wird in EtOAc (150 ml) gelöst, mit Wasser (4 · 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um eine Mischung aus Verbindung 2 und deren Enolether zu erhalten, die direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Allylalkohol (24 ml) in Toluol (70 ml) wird 4-Dimethylaminopyridin (1,3 g) unter N&sub2; zugegeben. Verbindung 2 (11,9 g) wird zugegeben und die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und gesättigtes Ammoniumchlorid (175 ml) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc (200 ml). Die Schichten werden getrennt und der EtOAc-Anteil wird mit Wasser (4 · 60 ml) und Salzwasser (2 · 45 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um eine Mischung aus Verbindung 3 und deren Enolether vorzusehen, die direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (10,1 g) in CHCl&sub3; (150 ml) wird eine Lösung von Di-t-butylcarbonat (7,5 ml) in CHCl&sub3; (25 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 5 Minuten unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur gerührt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Hexane werden zugegeben, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (10,6 g) in Toluol (40 ml) wird Dimethylformamiddimethylacetal (4,9 ml) zugegeben. Die Reaktion wird auf Rückflußtemperatur unter N&sub2; für 2 Stunden erhitzt und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt, um die rohe Verbindung 5 zu erhalten. Die rohe Verbindung wird direkt in den nächsten Schritt durch Lösen in EtOH (47 ml) und Zugeben von Cyclopropylamin (2,65 ml) überführt. Die Mischung wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus 20% EtOAc/Hexane auskristallisiert, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 6 (9,1 g) in Anisol (70 ml) bei 5- 10ºC wird TFA (70 ml) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Et&sub2;O (250 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt. Die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um Verbindung 7 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Allyl-(7S,6R)-7-(phenoxyacetamido)-3- (acetoxy-methyl)-1-carba-1-dethia-3-cephem-4-carboxylat (4,2 g) (Verbindung 8), welche hergestellt worden ist, wie bei Blaszczak et al., J. Am. Chem. Soc. 33 (1990), 1656, beschrieben, in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird Iodtrimethylsilan (2,07 ml) zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC für 0,5 Stunden und dann bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um die rohe Verbindung 9 vorzusehen, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird. In einem zweiten Gefäß werden zu einer Lösung von Verbindung 7 (4 g) in DMF (30 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) aktivierte Molekularsiebe (1 g) unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung in ein drittes Gefäß überführt und Diisopropylethylamin (1,72 ml) wird unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-40ºC) und nach Rühren für 0,5 Stunden wird eine Lösung der oben erwähnten rohen Verbindung 9 in DMF (30 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) langsam zugegeben. Die Mischung wird für 1 Stunde bei -40ºC und dann bei 0ºC für 1 Stunde gerührt und man läßt sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt und mit 1 M HCl (2 · 80 ml) und Salzwasser (2 · 80 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird abgetrennt und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand vorzusehen, der einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen wird, um Verbindung 10 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 14 (4,1 g) in CH&sub3;CN (60 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,9 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (60 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 11 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 11 (3,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (210 ml) wird Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (0) (580 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -5ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (1,67 mg) in THF (105 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um [6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor- 1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]]methyl]-8-oxo-7-[2-(phenoxyacetyl)-amino]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 12) zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Beispielen 22-23 werden mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.
    • Beispiel 24
  • Synthese von [4S-[3(R*),4&alpha;,5&beta;,6&beta;(S* )]]-3-[[[1-[3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-3-pyrrolidinyl]amino]methyl]-6- (1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2. 0]hept-2-en-2-carbonsäure- Dinatriumsalz.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (12,5 g) (welche in der gleichen Weise wie Verbindung 5 vorstehend in Beispiel 15 hergestellt worden ist) in THF (250 ml) wird (S)-(- -3-(tert-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (33,25 g) (Verbindung 2) zugegeben. Die Mischung wird unter N&sub2; bis zur Beendigung der Umsetzung unter Rückfluß gekocht und das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in EtOAc (125 ml) aufgeschlämmt und das überschüssige Pyrrolidin wird herausgefiltert und mit EtOAc gespült. Das EtOAc-Filtrat wird mit Wasser (2 · 125 ml) gewaschen und die vereinigten wäßrigen Schichten werden mit EtOAc (70 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten werden getrocknet (MgSO&sub4;) und mit Aktivkohle behandelt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird aus Isopropylether auskristallisiert, um Verbindung 3 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Allylalkohol (17 ml) in Toluol (75 ml) wird 4-Dimethylaminopyridin (0,95 g) unter N&sub2; zugegeben. Verbindung 3 (13,1 g) wird zugegeben und die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und gesättigtes Ammoniumchlorid (125 ml) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc (150 ml). Die Schichten werden getrennt und der EtOAc-Anteil wird mit Wasser (4 · 50 ml) und Salzwasser (2 · 40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 4 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 4 (8,65 g) in Triethylorthoformiat (4,6 ml) wird Essigsäureanhydrid (14,6 ml) zugegeben. Die Mischung wird mit einer Dean-Stark- Abscheidevorrichtung versehen und bei 130ºC für 1,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und 2,4-Difluoranilin (2,4 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0ºC für 5 Minuten unter N&sub2; gerührt, man läßt sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt sie für 1 Stunde. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 5 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 5 (6,1 g) in Anisol (40 ml) bei 5- 10ºC wird TFA (40 ml) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Et&sub2;O (125 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (75 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (50 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um Verbindung 6 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von Verbindung 7 (3,56 g), welche hergestellt worden ist, wie bei Schmitt et al., J. Antibiot. 41 (1988), 780-787 (hier unter Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben, in CH&sub2;Cl&sub2; (14 ml) wird Diisopropylethylamin (1,54 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,49 ml). Die Reaktion wird bei -78ºC für 1,5 Stunden gerührt, um Verbindung 8 vorzusehen, welche in situ durch die tropfenweise Zugabe einer Lösung von Verbindung 6 (4,9 g) und Diisopropylethylamin (1,54 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (18 ml) umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei -78ºC bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt, worauf das Kühlbad entfernt wird und Wasser (2 ml) langsam zugegeben wird. Wenn die Temperatur -40ºC erreicht, wird mehr Wasser (40 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) zugegeben. Die Mischung wird schnell aufgetrennt und der organische Anteil wird schnell aufeinanderfolgend mit kaltem Wasser (2 · 50 ml), 10% NaHCO&sub3; (3 · 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 9 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 9 (4,1 g) in CH&sub3;CN (55 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,35 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (55 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 10 zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 10 (3,3 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (160 ml) wird Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (433 mg) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird gekühlt (-10 bis -15ºC) und eine gekühlte Lösung (< -10ºC) von Natriumethylhexanoat (1,25 g) in THF (80 ml) wird zugetropft. Die Mischung wird für etwa 30 Minuten gerührt, worauf die resultierende Aufschlämmung gefiltert und aufeinanderfolgend mit CH&sub2;Cl&sub2; und Aceton gewaschen wird, um [4S-[3(R*),4&alpha;,5&beta;,6&beta;(S* )]]-3-[[[1-[3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-3-pyrrolidinyl]amino]methyl]- 6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2. 0]hept-2-en-2-carbonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 11) vorzusehen.
    • Beispiel 25
  • Synthese von [6R-[3(S*),6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[1-[3-Carboxy-1-(1,1-dimethylethyl)-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-7-yl]-3-pyrrolidinyl]amino]methyl]-8-oxo-7- [(2-thienylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure.
  • Zu einer Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethanol (33 ml) in Toluol (80 ml) wird 4-Dimethylaminopyridin (0,82 g) unter N&sub2; zugegeben. Verbindung 1 (11,4 g) (welche in der gleichen Weise wie Verbindung 3 in Beispiel 24 hergestellt worden ist) wird zugegeben und die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gekühlt und gesättigtes Ammoniumchlorid (125 ml) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von EtOAc (150 ml). Die Schichten werden getrennt, und der EtOAc-Anteil wird mit Wasser (4 · 50 ml) und Salzwasser (2 · 40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 2 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 2 (10,2 g) in Triethylorthoformiat (4,8 ml) wird Essigsäureanhydrid (15,4 ml) zugegeben. Die Mischung wird mit einer Dean-Stark- Abscheidevorrichtung versehen und bei 130ºC für 1,5 Stunden unter N&sub2; gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und tert-Butylamin (2,6 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird bei 0ºC für 5 Minuten unter N&sub2; gerührt und man läßt sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt für 1 Stunde. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen, um Verbindung 3 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten Lösung von Verbindung 3 (9,8 g) in Anisol (60 ml) bei 5- 10ºC wird TFA (60 ml) zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren unter N&sub2; wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird der größte Teil des TFA und ein Teil des Anisols unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Et&sub2;O (175 ml) aufgeschlämmt und gefiltert. Der Feststoff wird in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; (110 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (75 ml) gelöst und für 10 Minuten gerührt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;), mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan auskristallisiert, um Verbindung 4 zu erhalten.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von tert-Butyl-7-aminocephalosporanat (30 g) (Verbindung 5), welches hergestellt worden ist, wie bei Stedman R. J., J. Med. Chem. 9 (1966), 444 beschrieben, hier unter Bezugnahme eingeschlossen, in THF (1,5 l) wird eine Lösung von Natriumbicarbonat (12,93 g) in Wasser (1,5 l) zugegeben. Zu dieser Mischung wird eine Lösung von 2-Thiophenacetylchlorid (13,1 ml) zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt bis eine wäßrige Mischung erhalten wird. Diese Mischung wird mit EtOAc (4 · 500 ml) extrahiert und die vereinigten EtOAc-Schichten werden getrocknet (MgSO&sub4;). Das EtOAc wird unter vermindertem Druck entfernt bis etwa 200 ml EtOAc zurückbleiben. Hexan wird zu dieser Lösung zugegeben bis sich ein Niederschlag zu bilden beginnt. Die Mischung wird dann auf -20ºC gekühlt und bei dieser Temperatur für 16 Stunde gehalten. Die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit Hexanen gewaschen, um Verbindung 6 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 6 (10 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) wird langsam Iodtrimethylsilan (3,5 ml) unter N&sub2; zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wird weiteres Iodtrimethylsilan (1,85 ml) zugegeben und der Rührvorgang wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wird durch langsames Zugeben einer kalten 5%-igen Lösung von Natriumthiosulfat (50 ml) abgeschreckt. Der CH&sub2;Cl&sub2;-Anteil wird mit einer kalten 5%-igen Lösung von Natriumthiosulfat (50 ml), einer kalten Lösung von 5% NaHCO&sub3; (50 ml), kaltem Wasser (50 ml) und Salzwasser (2 · 50 ml) gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wird getrocknet und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt bis etwa ein Drittel des Lösungsmittel zurückbleibt. Die resultierende Lösung wird gekühlt und das Produkt wird durch die Zugabe von Hexanen auskristallisiert, um Verbindung 7 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten (-40ºC) Lösung von Verbindung 4 (2,26 g) in DMF (13 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (13 ml) wird Diisopropylethylamin (0,71 ml) unter N&sub2; zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren wird eine Lösung von Verbindung 7 (2,1 g) in DMF (13 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (13 ml) langsam zugegeben. Die Mischung wird für 1 Stunde bei -40ºC und dann bei 0ºC für 1 Stunde gerührt und man läßt sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Reaktion mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt und mit kalter 1 M HCl (2 · 80 ml) und kaltem Salzwasser (2 · 80 ml) gewaschen. Der organische Anteil wird abgetrennt und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand vorzusehen, der einer Säulenchromatographie (Silica) unterzogen wird, um Verbindung 8 vorzusehen.
  • Zu einer Lösung von Verbindung 8 (3,45 g) in CH&sub3;CN (40 ml) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (3,56 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N&sub2; bei Umgebungstemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (40 ml) abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wird gefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und CH&sub3;CN (5 : 1) gewaschen, um Verbindung 9 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Verbindung 9 (2,7 g) in THF (50 ml) wird eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (10,4 ml einer 1 M Lösung in THF) unter N&sub2; zugegeben. Die Mischung wird bei 0ºC für 30 Minuten gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach Beendigung der Umsetzung wird Hexamethyldisiloxan (2,27 ml) zugegeben und die Mischung wird für weitere 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand vorzusehen, der durch die Zugabe von Ether auskristallisiert wird, um Verbindung 10 vorzusehen.
  • Zu einer gekühlten (-15ºC) Lösung von Verbindung 10 (1,6 g) und Triethylsilan (1,22 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) wird langsam Trifluoressigsäure (33 ml) unter N&sub2; zugegeben. Nach 30 Minuten bei -15ºC läßt man die Mischung sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Nach Beendigung der Umsetzung wird die Mischung auf 0ºC gekühlt und durch die Zugabe von kaltem Ether auskristallisiert, um Verbindung 11 vorzusehen.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Beispielen 24 und 25 mit im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen hergestellt.
  • Alle vorstehend erwähnten Veröffentlichungen sind hier unter Bezugnahme in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
  • Es ist selbstverständlich, daß die hier beschriebenen Beispiele und Ausführungsformen nur zur Veranschaulichung dienen und daß verschiedene Modifikationen oder Veränderungen im Hinblick hierauf für einen Fachmann naheliegen und im Geist und Geltungsbereich dieser Anmeldung und dem Schutzumfang der beigefügten Patentansprüche eingeschlossen sind.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit einer Struktur der Formel (I):
worin bedeuten:
(A) (1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
(a) R&sup7; Wasserstoff, Hydoxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) ist, und
(b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; umfassen zusammen eine heterocyclischen Ring einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
(2) A² N oder C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
(3) A³ N oder C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
(4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(6) R&sup4; Hydroxy; und
(7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
mit der Ausnahme, daß, wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
(B) und
(1) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
(2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind und den Kohlenstoffatomen der Formel (I) an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
(3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
oder einer geschützten Form, Salz, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, biohydrolysierbaren Esters oder Solvat hiervon;
wobei das Verfahren die Umsetzung einer oder mehrerer Organosiliciumverbindungen mit einer Verbindung der Struktur gemäß der Formel (II) umfaßt:
worin bedeuten
(A) (1)A¹ N oder C(R&sup7;); worin
(a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) bedeutet, und
(b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; umfassen zusammen eine heterocyclischen Ring einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
(2) A² N oder C(R²); worin R² Wasserstoff oder Halogen ist;
(3) A³ N oder C(R&sup5;); worin R&sup5; Wasserstoff ist;
(4) R¹ Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(5) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(6) R&sup4; Hydroxy; und
(7) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe; und
(8) X eine Abgangsgruppe;
mit der Ausnahme, daß wenn eines von R¹, R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist, die anderen zwei dann nicht eine Lactam enthaltende Gruppe sind;
(B) und
(1) wenn A² die Bedeutung C(R²) hat, können R² und R³ zusammen -O-(CH&sub2;)n-O- umfassen, worin n 1 bis 4 ist;
(2) wenn A³ die Bedeutung C(R&sup5;) hat, können R&sup4; und R&sup5; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen einschließlich den Kohlenstoffatomen, an welche R&sup4; und R&sup5; gebunden sind und den Kohlenstoffatomen der Formel (II) an welche diese Kohlenstoffatome gebunden sind; und
(3) wenn A¹ die Bedeutung C(R&sup7;) hat, können R³ und R&sup7; zusammen einen heterocyclischen Ring umfassen, einschließlich A¹ und dem Kohlenstoffatom, an welches R³ gebunden ist;
oder einer geschützten Form, Salz, biohydrolysierbaren Ester oder Solvat hiervon.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis der Organosiliciumverbindung zu der Verbindung der Formel (II) etwa 1 : 1 bis etwa 14 : 1; vorzugsweise etwa 2 : 1 bis etwa 6 : 1, beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von mehr als -15ºC; vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 50ºC, durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzung in einem Alkylnitril-, Halogenkohlenstoff- oder Etherlösungsmittel oder einer Mischung hiervon durchgeführt wird; wobei vorzugsweise das Lösungsmittel Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder eine Mischung hiervon ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Organosiliciumverbindung Chlortri methylsilan, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff, Hexamethyldisilazan, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, 1-Trimethylsilylimidazol oder eine Mischung hiervon ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A¹ Stickstoff ist, A² C(R²) ist, und A³ C(R&sup5;) ist; oder vorzugsweise A¹ C(R&sup7;) ist, A² C(R²) ist und A³ C(R&sup5;) ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R¹ Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Alkylamino ist; R&sup7; Wasserstoff oder Halogen ist; und R³ ein heterocyclischer Ring ist, vorzugsweise ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolidin oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Piperazin.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹, R&sup6; oder R³ eine Lactam enthaltende Gruppe ist; vorzugsweise R³ oder R&sup6; eine Lactam enthaltende Gruppe ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Lactam enthaltende Gruppe ein Carbapenem, ein Penem, ein Carbacephem oder ein Cephem ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur gemäß der Formel (A)
worin bedeuten:
(1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
(a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) bedeutet, und
(b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; umfassen zusammen einen hetero cyclischen Ring einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
(2) R¹ Wasserstoff, Alkyl, ein carbocyclischer Ring, ein heterocyclischer Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;);
(3) R² Wasserstoff oder Halogen;
(4) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, ein carbocyclischer Ring, ein heterocyclischer Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(5) R&sup4; Hydroxy; und
(6) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
mit der Ausnahme, daß R³ und R&sup6; nicht beide eine Lactam enthaltende Gruppe sein können;
oder einer geschützten Form, Salz, pharmazeutisch annehmbaren Salzes, biohydrolisierbaren Esters oder Solvat hiervon;
wobei das Verfahren die Umsetzung einer oder mehrerer Organosiliciumverbindungen mit einer Verbindung der Struktur gemäß der Formel (b) umfaßt.
worin bedeuten
(1) A¹ N oder C(R&sup7;); worin
(a) R&sup7; Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;) bedeutet, und
(b) R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander R8a sind; worin R8a Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, ein carbocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring ist; oder R&sup8; und R&sup9; umfassen zusammen eine heterocyclischen Ring einschließlich dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind;
(2) R¹ Wasserstoff, Alkyl, ein carbocyclischer Ring, ein heterocycli scher Ring, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Arylalkyl oder -N(R&sup8;)(R&sup9;);
(3) R² Wasserstoff oder Halogen;
(4) R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, ein carbocyclischer Ring, ein heterocyclischer Ring oder eine Lactam enthaltende Gruppe;
(5) R&sup4; Hydroxy;
(6) R&sup6; Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydrazino, Alkoxyamino, -N(R&sup8;)(R&sup9;) oder eine Lactam enthaltende Gruppe; und
(7) X eine Abgangsguppe;
mit der Ausnahme, daß R³ und R&sup6; nicht beide eine Lactam enthaltende Gruppe sein können;
oder einer geschützten Form, Salz, biohydrolisierbaren Ester oder Solvat hiervon;
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
6,8-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3- chinolincarbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure;
7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3- carbonsäure;
1-(tert-Butyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäurediphenylmethylester;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbonsäure-t-butylester;
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-carbon säure-2,2,2-trichlorethylester;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureallylester;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclepropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureallylester;
5-Amino-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäureallylester;
5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(2,6-dimethyl-4-piperazinyl)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure;
7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureallylester; oder
7-[3-(t-Butyloxycarbonyl)amino-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl, 6,8-difluor-1,4- dihydro-5-hydrazino-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureallylester;
[5R-[5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7- oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[5a,6a]]-3-[[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-chinolinyl)-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]-carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-7-chinolinyl]-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]-carbonyloxy]methyl]-6-[(R]-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[5a,6a]]-3-[[[[4-[3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-naphthyridin-1-yl]-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]-carbonyloxy]methyl]-6-[(R)- 1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[[4-[3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-oxo-1,8-naphthyridin-1-yl]-(S)-3-pyrrolidinyl]amino]-carbonyloxy]methyl]-6- [(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure -Dinatriumsalz;
[5R-[5a,6a]]-3-[[[4-[5-Amino-3-carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihy dro-4-oxo-7-chinolinyl)-2,6-dimethyl-4-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[4b,5a,6a]]-3-[[[4-[5-Amino-3-carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-2,6-dimethyl-4-piperazinyl]carbonyloxylmethyl]-6-[(R)- 1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-[5a,6a]]-3-[[[2-[7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-3-carboxy-1-cyclopropyl- 6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxa-5-chinolinyl)-1-hydrazino]carbonyloxy]methyl]-6- [(R)-1-hydroxyethyll-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[5R-(4b,5a,6a]]-3-[[[2-(7-((S)-3-Amino-1-pyrrolidinyl)-3-carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-5-chinolinyl)-1-hydrazino]carbonyloxy]methyl]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[4R-[4&alpha;,5&beta;,6&beta;(R*)]]-3-[[[3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 7-chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- chinolinyl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)amino]-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[4-(3-Carboxy-1-(1,1-dimethylethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4- oxo-1,8-napthyridin-7-yl)-1-piperazinyl]carbonyloxy]methyl]-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl)amino]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure - Diriatriumsalz;
[5R-[5&alpha;,6&alpha;(R*)]]-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- chinolinyl)-1-piperazinyl]methyl]-6-(1-hydorxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[6R-[6&alpha;,7&beta;]]-3-[[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- chinolinyl)-1-piperazinyl]methyl]-8-oxo-7-[2-phenoxyacetyl)amino]-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
[4S-[3(R*), 4&alpha;,5&beta;,6&beta;(S*)]]-3-[[[1-(3-Carboxy-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4- dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-7-yl)-3-pyrrolidinyl]amino]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz; oder
[6R-[3(S* ),6&alpha;,7&beta;]]-3-[[[1-3-Carboxy-1-(1,1-dimethylethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-7-yl]-3-pyrrolidinyl]amino]methyl]-8-oxo-7-[2-thienylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure - Dinatriumsalz;
ist.
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