CN1640878A - 头孢硫脒的制备方法 - Google Patents
头孢硫脒的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1640878A CN1640878A CN 200410102519 CN200410102519A CN1640878A CN 1640878 A CN1640878 A CN 1640878A CN 200410102519 CN200410102519 CN 200410102519 CN 200410102519 A CN200410102519 A CN 200410102519A CN 1640878 A CN1640878 A CN 1640878A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefathiamidine
- preparation
- acid
- solvent
- acidifying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
头孢硫脒的制备方法,按如下步骤分两步合成:(1)制备头孢硫脒酸,在低温、碱性条件下,由7-ACA与溴乙酰溴反应,再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸,再用常规方法浓缩,干燥。(2)制得头孢硫脒成品。加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应,加入微溶溶剂,使产物析出。该方法步骤少,工艺简单,易于实现。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域,特别是化学原料药头孢硫脒的制备方法。
背景技术
头孢硫脒(Cefathiamidine)为第一代头孢菌素,为我国首先创用于临床。
俗称:先锋霉素18、头孢菌素18。抗菌谱与头孢噻吩相似,对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强,对肠球菌有独特的抗菌活性,主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染,胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。我国只有广州白云山化学制药厂生产。USP3,646,025和《中国药物化学杂志》,2001,10,第11期,P293-294,介绍了该原料的合成方法,但都很复杂,不容易实现。
发明内容
本发明是为了改进头孢硫脒的合成工艺,在USP 3,646,025的基础上进行了改进,工艺更简单,易于实现。
本发明是这样实现的:
头孢硫脒的制备方法,按如下步骤分两步合成:1、制备头孢硫脒酸,2、制得头孢硫脒成品。
所述制备头孢硫脒酸的方法是在低温、碱性条件下,由7-ACA与溴乙酰溴反应,再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸。再用常规方法浓缩,干燥。
所述酸化用试剂是硫酸、盐酸、磷酸,优选取磷酸。
所述溶剂指乙酸乙酯。
所述头孢硫脒成品的方法是加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应,加入微溶溶剂,使产物析出。
所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺,优选三乙胺。
所述微溶性溶剂为丙酮。
本发明的合成工艺为:
本发明在USP 3,646,025的基础上作了改进,将反应步骤从三步改为两步,在反应的总收率上不变,但节约了时间与能量,具有较大的市场前景。
具体实施例:本发明结合下例实施例子作进一步的说明。
实施例1、头孢硫脒酸
2.72g 7-ACA,2.52g NaHCO3,20ml H2O和10ml丙酮加入到三口瓶中,室温(32℃)搅拌至溶解。然后将混合液冷却至-10℃左右,开始慢慢滴加溴乙酰溴2.3g(溶于10ml丙酮中),约需1.5hrs,以不出现固体为宜。滴加完毕后,在此温度(<-10℃)续反应1h。加入20ml水,在低温下(-5~0℃)滴加40%的磷酸,至PH=2.0时,加入约50ml乙酸乙酯萃取头孢硫脒酸。若不溶解加丙酮,水洗乙酸乙酯层,脱色,过滤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,冷却,过滤。干燥,得头孢硫脒酸1.65g,收率42%。熔点148-150℃。旋光值:[α]25 D=+120°。
实施例2、头孢硫脒成品
二异丙基硫脲进行重结晶。
在100ml三口瓶中加入3.93g头孢硫脒酸,50ml二氯甲烷,慢慢加入三乙胺使其刚好澄清(约1.3ml),加入1.6g二异丙基硫脲,室温搅拌0.5h,溶液变得粘稠,慢慢滴加50ml丙酮,开始析出结晶,继续搅拌0.5h,过滤,丙酮洗涤。真空干燥。得硫米粗品3.41g。收率75%,熔点148~150℃。旋光值:[α]25 D=139°。产物可用乙醇重结晶。
元素分析(C19H28N4O6S2):C,46.66;H,6.41;N,11.59。
IR(cm-1):3427.54,3225.12,2979.67,2938.91,1773.98,1737.52。m/z:473,413,354,275,242,201。
1HNMR(D2O):5.60-5.59(1H),5.11-5.10(1H),4.86-4.83(1H),4.69-4.66(1H),4.22(1H),3.98-3.94(2H),3.91(1H),3.65-3.60(1H),3.38-3.34(1H),2.06(3H),1.24(12H)。
Claims (9)
1.头孢硫脒的制备方法,按如下步骤分两步合成:(1)、制备头孢硫脒酸,(2)、制得头孢硫脒成品。
2.根据权利要求1所述头孢硫脒的制备方法,其中制备头孢硫脒酸的方法是在低温、碱性条件下,由7-ACA与溴乙酰溴反应,再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸。再用常规方法浓缩,干燥。
3.根据权利要求2所述头孢硫脒的制备方法,所述酸化用试剂是硫酸、盐酸、磷酸。
4.根据权利要求3所述头孢硫脒的制备方法,所述酸化用试剂是磷酸。
5.根据权利要求2所述头孢硫脒的制备方法,所述所述溶剂是乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述头孢硫脒的制备方法,所述制得头孢硫脒成品的方法是加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应,加入微溶溶剂,使产物析出。
7.根据权利要求6所述头孢硫脒的制备方法,所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺。
8.根据权利要求7所述头孢硫脒的制备方法,所述碱性试剂是三乙胺。
9.根据权利要求6所述头孢硫脒的制备方法,所述微溶溶剂为丙酮。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410102519 CN1640878A (zh) | 2004-12-27 | 2004-12-27 | 头孢硫脒的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200410102519 CN1640878A (zh) | 2004-12-27 | 2004-12-27 | 头孢硫脒的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1640878A true CN1640878A (zh) | 2005-07-20 |
Family
ID=34869656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200410102519 Pending CN1640878A (zh) | 2004-12-27 | 2004-12-27 | 头孢硫脒的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1640878A (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101486718B (zh) * | 2008-01-16 | 2010-12-08 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 头孢硫脒的制备方法 |
CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
CN102070654A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 广东省石油化工研究院 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
CN101704827B (zh) * | 2009-08-18 | 2012-01-11 | 海南美大制药有限公司 | 一种头孢硫脒化合物的合成方法 |
CN102838621A (zh) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | (6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 |
CN102863461A (zh) * | 2011-07-08 | 2013-01-09 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | (6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐 |
CN103102358A (zh) * | 2011-11-10 | 2013-05-15 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途 |
-
2004
- 2004-12-27 CN CN 200410102519 patent/CN1640878A/zh active Pending
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101486718B (zh) * | 2008-01-16 | 2010-12-08 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 头孢硫脒的制备方法 |
CN101921284A (zh) * | 2009-06-10 | 2010-12-22 | 中国医学科学院药物研究所 | 头孢硫脒的制备方法 |
CN101704827B (zh) * | 2009-08-18 | 2012-01-11 | 海南美大制药有限公司 | 一种头孢硫脒化合物的合成方法 |
CN102070654A (zh) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 广东省石油化工研究院 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
CN102070654B (zh) * | 2011-01-24 | 2013-02-27 | 广东省石油化工研究院 | 一种头孢硫脒的制备方法 |
CN102838621A (zh) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | (6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 |
CN102838621B (zh) * | 2011-06-22 | 2014-09-10 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | (6R,7R)-3-甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐晶体 |
CN102863461A (zh) * | 2011-07-08 | 2013-01-09 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | (6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐 |
CN103102358A (zh) * | 2011-11-10 | 2013-05-15 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途 |
CN103102358B (zh) * | 2011-11-10 | 2015-09-02 | 广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂 | 一种头孢类化合物、其晶体及其制备方法和用途 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100564382C (zh) | 头孢呋辛钠的合成方法 | |
CN103319502B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
CN1640878A (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
CN101619069A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
CN101921284A (zh) | 头孢硫脒的制备方法 | |
CN104059025B (zh) | 一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法 | |
CN109293679A (zh) | 一种头孢唑林乙酰氧基类似物的制备方法 | |
EP3406619A1 (en) | Method and intermediate for preparing tulathromycin | |
CN103570638A (zh) | 一种氟苯尼考中间体环合物的合成方法 | |
CN101704827B (zh) | 一种头孢硫脒化合物的合成方法 | |
CN111100088A (zh) | 一种连续合成氨噻肟酸乙酯的方法 | |
CN107033205B (zh) | 一种3’-脱氧尿苷的制备方法 | |
CN103304550A (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
CN103333180B (zh) | 一种阿扑西林的制备方法 | |
CN111471057A (zh) | 一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺 | |
CN113845453A (zh) | 一种三酮类除草剂的合成方法 | |
CN105503853B (zh) | 头孢地尼活性硫酯的合成方法 | |
CN104230955B (zh) | 一种对羟基青霉素v酸及其盐的制备方法 | |
CN105906529A (zh) | 4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制备方法 | |
CN103772479B (zh) | 一种用丹参酮粗提物制备丹参酮iia磺酸钠的方法 | |
CN101863836B (zh) | 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法 | |
CN108358803A (zh) | 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯(2,2-d2)及其中间体的合成方法 | |
CN104292222A (zh) | 一种替比培南匹伏酯侧链的新的合成方法 | |
CN110386884B (zh) | 一种氟苯尼考中间体化合物的制备方法 | |
CN106631811A (zh) | 一种3‑氯‑4‑氟硝基苯的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Jiang Shufan Document name: Written notice of preliminary examination of application for patent for invention |
|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Jiang Shufan Document name: Notification before expiration of term |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |