CN106279048B - 一种制备氯氮平关键中间体的方法 - Google Patents

一种制备氯氮平关键中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106279048B
CN106279048B CN201610609434.0A CN201610609434A CN106279048B CN 106279048 B CN106279048 B CN 106279048B CN 201610609434 A CN201610609434 A CN 201610609434A CN 106279048 B CN106279048 B CN 106279048B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketone
chloro
clozapine
dihydro
phenodiazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610609434.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106279048A (zh
Inventor
殷乐
唐龙
李正义
孙小强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou University
Original Assignee
Changzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou University filed Critical Changzhou University
Priority to CN201610609434.0A priority Critical patent/CN106279048B/zh
Publication of CN106279048A publication Critical patent/CN106279048A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106279048B publication Critical patent/CN106279048B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备氯氮平关键中间体的方法。该方法以1,3‑二氢‑5‑氯‑1‑苯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，发生重排反应得到8‑氯‑5，10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮。本发明的积极进步效果在于：本发明提出了比较新颖的合成8‑氯‑5，10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮

Description

一种制备氯氮平关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种抗精神病药氯氮平关键中间体8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，尤其涉及一种以1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，合成8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，属于药物合成领域。
背景技术
氯氮平，化学名为8-氯-5，10-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮，其是治疗阴性症状效果最好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治疗费用。目前，合成氯氮平的方法(中国医药工业杂志，2013,44(10))是以2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾、硫酸铜和铜粉作用下进行乌尔曼缩合反应得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经连二亚硫酸钠还原生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，在二甲苯中以高纯磷酸催化环合得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮,8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮在四氯化钛作用下与N-甲基哌嗪缩合得到氯氮平。此合成路线反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重，且收率低。通过研究发现，8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是合成氯氮平的关键中间体，合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的成本和收率直接决定了合成氯氮平的成本和收率，因此，如何高收率、低成本的得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是关键。
发明内容
为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重，收率低等问题，本发明提供了一种操作简单的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。
本方法提供一种安全、高效、高收率的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。见反应式1。
本发明合成的反应式如下：
反应式1 8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成
本发明8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，按照下述步骤进行：
(1)氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至120-130℃维持10分钟；
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，升高温度反应；
(3)反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品。
所述的酸为90％硫酸(质量浓度)、多聚磷酸。
所述的1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/5-9mL。
1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮可由2-氨基-4-氯二苯胺和二(三氯甲基)碳酸酯反应制得。
所述的反应温度为150-180℃，反应时间为12-15小时；
所述的方法中，其中步骤(3)中所述的冰水与酸加入量体积比为50-60mL/1mL。
所述的试剂及原料市场上均有售。
本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了现有技术的诸多不足，步骤简单，只需一步重排反应，收率高达88％以上；加入的酸既是反应溶剂，也是催化剂，后处理后可以回收它用；二氯甲烷和甲苯溶剂可回收重复使用，大大节约了成本和保护了环境，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实例1
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸122mL，搅拌，加热至120℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至150℃，搅拌反应12小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入6100mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品20.7g，收率84.8％。
实例2
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸219.6mL，搅拌，加热至130℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应15小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入13176mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21.7g，收率88.9％。
实例3
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸170.8mL，搅拌，加热至125℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至165℃，搅拌反应14小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入9394mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21g，收率86.1％。
实例4
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸122mL，搅拌，加热至120℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至150℃，搅拌反应12小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入6100mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品20.6g，收率84.4％。
实例5
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸219.6mL，搅拌，加热至130℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应15小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入13176mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21.5g，收率88.1％。
实例6
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸170.8mL，搅拌，加热至125℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至165℃，搅拌反应14小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入9394mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21.2g，收率86.9％。
实例7
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸219.6mL，搅拌，加热至120℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至150℃，搅拌反应12小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入10980mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21.1g，收率86.5％。
实例8
(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸122mL，搅拌，加热至130℃，保持10分钟。
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应15小时，TLC跟踪反应。
(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入7320mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品20.9g，收率85.7％。

Claims (5)

1.一种制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于具体制备包含以下步骤：
(1)氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至120-130℃维持；
(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，升高温度反应；
(3)反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品；
步骤(1)中所述的酸为90％质量浓度的硫酸和多聚磷酸。
2.根据权利要求1所述的制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(1)和(2)中1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/5-9mL。
3.根据权利要求1所述的制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(2)中反应温度为150-180℃。
4.根据权利要求1所述的制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(2)中反应时间为12-15小时。
5.根据权利要求1所述的制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于所述步骤(3)中冰水与酸加入量体积比为50-60mL/1mL。
CN201610609434.0A 2016-07-28 2016-07-28 一种制备氯氮平关键中间体的方法 Active CN106279048B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610609434.0A CN106279048B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种制备氯氮平关键中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610609434.0A CN106279048B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种制备氯氮平关键中间体的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106279048A CN106279048A (zh) 2017-01-04
CN106279048B true CN106279048B (zh) 2018-10-16

Family

ID=57662734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610609434.0A Active CN106279048B (zh) 2016-07-28 2016-07-28 一种制备氯氮平关键中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106279048B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863960A (zh) * 2018-07-23 2018-11-23 唯智医药科技（北京）有限公司 一种用于制备氯氮平的关键中间体的合成方法
CN110818710B (zh) * 2019-12-04 2021-02-09 石河子大学 一种苯并二氮卓类化合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980212A (zh) * 2014-05-15 2014-08-13 南京工业大学 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100166887A1 (en) * 2008-10-22 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. DIBENZO[b,e][1,4]DIAZEPINE MODULATORS OF DOPAMINE RECEPTORS, SEROTONIN RECEPTORS, ADRENERGIC RECEPTORS, ACETYLCHOLINE RECEPTORS, AND/OR HISTAMINE RECEPTORS
US8202989B2 (en) * 2009-01-12 2012-06-19 Council Of Scientific And Industrial Research One step process for the preparation of substituted 5, 10-dihydrodibenzo [b,e][1, 4]diazepine-11-ones

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980212A (zh) * 2014-05-15 2014-08-13 南京工业大学 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and biological evaluation of 5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one structural derivatives as anti-cancer and apoptosis inducing agents;Chintakunta Praveen Kumar et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20151210;第108卷;674-686 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106279048A (zh) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109504721A (zh) 一种新型抗流感药物的合成方法
CN106279048B (zh) 一种制备氯氮平关键中间体的方法
CN106220576B (zh) 一种氯氮平关键中间体的合成方法
CN106905284B (zh) 一种杂蒽酮类化合物的催化氧化合成方法
CN103724261A (zh) 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化新方法
CN105541819A (zh) 一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
CN102584740B (zh) 4-甲基-5-(2-羟乙基)-噻唑的合成方法
CN103923079A (zh) 一种阿哌沙班中间体的制备方法
CN105859653A (zh) 一种喹硫平的合成方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN105753781B (zh) 一种4‑溴甲基喹啉酮的绿色合成方法
CN105330545A (zh) 以氯化锡为催化剂回收三嗪环环合母液渣子中草酸的方法
CN108147972B (zh) 一种维帕他韦中间体及其类似物的制备方法
CN108863960A (zh) 一种用于制备氯氮平的关键中间体的合成方法
CN103113302B (zh) 一种制备亚氨基芪的方法
CN104193643A (zh) 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体
CN101531634B (zh) 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN103224476A (zh) 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺
CN112341433A (zh) 一种氯雷他定的制备方法
CN101723955B (zh) 一种奥氮平的制备方法
CN102942542B (zh) 2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法
CN106220564B (zh) 亚氨基芪的一步合成方法
CN106749156B (zh) 苯并[1,3-d]间二氧杂环戊烯及其中间体的制备方法
CN103601678A (zh) 7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮的合成方法
CN110183371A (zh) 一种扎鲁司特中间体的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant