CN106220564B - 亚氨基芪的一步合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了亚氨基芪的一步合成方法，属于药物合成领域。氩气保护条件下，加入2‑氨基二苯乙烯，在搅拌条件下，缓慢升高温度至100‑105℃，此时2‑氨基二苯乙烯融化，缓慢滴加无水磷酸，滴加完毕，升高温度继续反应，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调pH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪。本发明克服了现有技术的诸多不足，一步反应得到亚氨基芪，收率达到95%以上，溶剂可回收利用。本发明的亚氨基芪的合成方法总体上能够使亚氨基芪的合成成本大大降低，具有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及的一种医药中间体亚氨基芪的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
亚氨基芪（1）的化学名为5H-二苯并[b, f]氮杂，其是合成抗癫痫药卡马西平和抗抑郁药丙咪嗪的关键中间体。近年来，随着抗癫痫药和抗抑郁药市场份额的不断攀升，药品的使用量也不断增加，因此，对相关药品的研究也再度火热。
目前关于亚氨基芪的合成路线有较多的专利和文献报道，但是主要都是以邻硝基甲苯为起始原料，经缩合、还原、环合、酰氯化、溴代、脱溴化氢和水解等七步反应制得。此路线具有步骤繁琐，原辅料种类多，收率低，污染重、成本高等不足，且反应中还引入了溴参与反应，这势必或多或少的有溴的残留，这将极大的影响产品的质量和使用范围。
为解决上述问题，即步骤繁琐，原辅料种类多，收率低，污染重、成本高、有溴参与反应等问题，本发明提供了一种高收率、低成本、一步合成化合物亚氨基芪的简单方法。
发明内容
本发明以2-氨基二苯乙烯为起始原料，在高温条件下环合得到化合物亚氨基芪。本方法提供了一步高收率合成亚氨基芪的方法。
合成的反应式如下：
。
本发明亚氨基芪的合成方法，按照下述步骤进行：
氩气保护条件下，加入2-氨基二苯乙烯，在搅拌条件下，缓慢升高温度至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化，缓慢滴加无水磷酸，滴加完毕，升高温度至250-300℃，继续反应1.5-2小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%（质量浓度）氢氧化钠溶液调pH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪。
其中步骤中所述的2-氨基二苯乙烯与无水磷酸与的重量比为1:0.5-1:1。
所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
本发明克服了现有技术的诸多不足，一步反应得到亚氨基芪，收率达到95%以上，溶剂可回收利用。本发明的亚氨基芪的合成方法总体上能够使亚氨基芪的合成成本大大降低，具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
对比实例1：一种亚氨基芪的合成方法:中国,CN201310401872.4[P].2014-1-1.中合成亚氨基芪的方法如下：
（1）氩气保护，往250mL四口烧瓶中加入多聚磷酸乙酯75mL，搅拌，加热至100℃，保持30分钟。
（2）滴加1-苯基吲哚5g（26mmol），升温至110℃，搅拌反应60小时，TLC跟踪反应。反应毕，冷却至30℃左右，倒入1500mL饱和碳酸氢钠的冰水中，剧烈搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到黄色亚氨基芪粗品，用石油醚溶解，不溶的即为亚氨基芪,过滤，干燥，得到金黄色固体2.40g，产率48%。
对比实例2：一种亚氨基芪的单步合成方法:中国,CN201410496618.1[P].2016-3-30. 中合成亚氨基芪的方法如下：
向带有加热、搅拌和回流装置的反应器中加入40g亚氨基二苄，20ml领硝基甲苯，3g 10% 钯碳催化剂，在210~240℃下回流10~24小时。稍冷却后向反应器中加入150ml丙酮作为悬浮剂，趁热脱除催化剂，蒸馏除去溶剂后加入200ml无水乙醇进行重结晶，析出晶体为亚氨基芪成品，干燥后称重为32.4g，收率为81.9%，产品纯度为99.72%。
对比实例3：一种合成卡马西平中间体亚氨基芪的方法:中国,CN201310205428.5[P].2013-9-4.中合成亚氨基芪的方法如下：
控制热空气压力为0.05~0.15MPa，控制空气流速22~30l/h，将预热至熔融的亚氨基二苄通过热空气带入反应管中，亚氨基二苄加入量为7kg/h，反应管温度为350℃，反应管长度为8米，催化剂氧化镍总量为1500g，一次反应收率66％，再用乙醇重结晶，回收原料33％，原料套用后，产品总收率94％，纯度98.8％。
实施例1
往100mL四口烧瓶中加入2 -氨基二苯乙烯19.5g，氩气保护，搅拌，温度升高至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸9.75g，滴加完毕，温度升高至250℃。保温反应1.5小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪18.4g，收率为95.3%。所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
实施例 2
往100mL四口烧瓶中加入2 -氨基二苯乙烯19.5g，氩气保护，搅拌，温度升高至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸19.5g，滴加完毕，温度升高至270℃。保温反应1.5小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪18.6g，收率为96.4%。所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
实施例3
往100mL四口烧瓶中加入2 -氨基二苯乙烯19.5g，氩气保护，搅拌，温度升高至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸9.75g，滴加完毕，温度升高至290℃。保温反应2小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪18.7g，收率为96.9%。所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
实施例 4
往100mL四口烧瓶中加入2 -氨基二苯乙烯19.5g，氩气保护，搅拌，温度升高至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸19.5g，滴加完毕，温度升高至300℃。保温反应2小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪18.8g，收率为98.9%。所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
实施例 5
往100mL四口烧瓶中加入2 -氨基二苯乙烯19.5g，氩气保护，搅拌，温度升高至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化。缓慢滴加无水磷酸14.7g，滴加完毕，温度升高至280℃。保温反应2小时，反应完倒入冰水混合物中，用10%氢氧化钠溶液调PH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪18.7g，收率为96.9%。所述的无水磷酸为在40℃条件下，85%（质量浓度）的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
实施例4与对比实例1-3对比可以发现，对比实例1收率只有48%，且反应时间要60个小时，能耗高，但是产出低。对比实例2收率81.9%，远远低于实施例4 98.9%的收率，且反应中使用了价格昂贵的钯碳催化剂，成本高。对比实例3是以亚氨基二苄为起始原料，收率较高为94%，首先，亚氨基二苄（中国医药工业杂志,2006,37(7):443-445.）的合成较多的是以邻硝基甲苯在纯钠体系中缩合得到2,2’-二硝基联苄，再经催化加氢、高温环合得到亚氨基二苄，合成亚氨基二苄的工艺中第一步缩合反应对反应条件要求高，要求无氧、无水操作，尤其是在产业化中不容易做到，反应条件达不到极易产生爆炸,给产业化带来困难。第二步反应中催化加氢，需要的催化剂价格高，且产生的三废较多。第三步反应中收率低，所以，亚氨基芪二苄的产业化收率不高，这就直接导致了下游产品价格的居高不下。而实施例4中以2 -氨基二苯乙烯为起始原料，2 -氨基二苯乙烯的合成只需一步缩合反应即可得到。另外，对比实例3反应温度350℃也高于实施例4 300℃，而收率却低于实施例4 将近5%。
因此，通过和现有技术的对比，就可以明显的发现，本发明克服了现有技术的诸多不足，一步反应得到亚氨基芪，收率达到95%以上，反应的原辅料价廉易得，溶剂可回收利用，节约成本、保护环境。
Claims (3)
1.亚氨基芪的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
氩气保护条件下，加入2-氨基二苯乙烯，在搅拌条件下，缓慢升高温度至100-105℃，此时2-氨基二苯乙烯融化，缓慢滴加无水磷酸，滴加完毕，升高温度至250-300℃，继续反应1.5-2小时，反应完倒入冰水混合物中，用质量浓度为10%的氢氧化钠溶液调pH至中性，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层分别用饱和食盐水和水洗涤三次，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到亚氨基芪。
2.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于其中步骤中所述的2-氨基二苯乙烯与无水磷酸的重量比为1:0.5-1:1。
3.根据权利要求1所述的亚氨基芪的合成方法，其特征在于所述的无水磷酸为在40℃条件下，用质量浓度为85%的磷酸加入五氧化二磷制得，每100g85%的磷酸中加入五氧化二磷30g。
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