CN102391182A - 一种亚氨基二苄的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄加磷酸成盐，再经环合反应制得，其特征在于：2,2，—二氨基联苄环合反应产物分离磷酸后，通入氮气进行减压蒸馏，蒸出的亚氨基二苄经旋风分离器收集。本发明的亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄磷酸成盐后环合反应制取亚氨基二苄，环合反应产物不经水析、重结晶等步骤，直接通入氮气减压蒸馏，亚氨基二苄经旋风分离器收集，工艺过程简单，产品收率提高，亚氨基二苄纯度达到99.0%以上。

Description

一种亚氨基二苄的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别是涉及一种亚氨基二苄的制备方法。
背景技术
亚氨基二苄，化学名10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，是一种重要的医药中间体，是合成卡马西平、奥卡西平、盐酸丙米嗪（结构如下式所示）
Figure 128201DEST_PATH_IMAGE001
的关键中间体，又是合成润滑油、高温抗氧剂的重要原料。目前，全球市场对亚氨基二苄的年需求量达到数千吨，对亚氨基二苄的生产工艺的探索改进，有着重要的意义。 
亚氨基二苄的制备是以邻硝基甲苯为起始原料，经缩合、还原和环合而制得。较早用于工业化生产的合成工艺（《全国原料药工艺汇编》，1980：770-773），是以邻硝基甲苯为原料，经缩合得2，2’-二硝基联苯，用铁粉还原得到2，2’-二氢基联苄的二磷酸盐，接着在熔融下高温环合得到10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。其合成路线如下式所示：
Figure 858390DEST_PATH_IMAGE002
。
人们对2，2’-二硝基联苯还原合成2，2’-二氢基联苄的方法作出进一步改进，一种方法是以水合肼为还原剂，加少量FeO(OH)为催化剂，对2，2’-二硝基联苄进行还原，得到2，2’-二氢基联苄，收率85.4%；另一种方法是以骨架镍为催化剂，加氢还原2，2’-二硝基联苄，制得2，2’-二氢基联苄（10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的合成，中国医药工业杂志 ，2002年33卷11期）。
对2，2’-二氢基联苄环合工艺的一种改进方法，是以无水三氯化铝为催化剂在熔融下高温进行环合，得到10，11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓，收率为72.6%。现有的亚氨基二苄的制备方法，仍然是以2，2’-二氢基联苄磷酸成盐，再经环合制得亚氨基二苄。反应结束后，放料于水中，结晶、过滤，得亚氨基二苄粗品，粗品采用甲苯、石油醚等回流，重结晶、蒸馏精制后得亚氨基二苄纯品。其反应方程式如下式所示：
Figure 638128DEST_PATH_IMAGE003
。
上述方法中，产物分离、纯化等后处理过程复杂，产品质量难以进一步提高。有关亚氨基二苄的制备方法的公开文献中，鲜有关于环合后产品分离、提纯方法的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄磷酸成盐后环合反应制取亚氨基二苄，能克服现有方法中环合反应产物水析分离所产生的诸多问题，简化工艺过程，提高亚氨基二苄产品的质量和收率。
完成上述发明目的采用如下技术方案：
一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄加磷酸成盐，再经环合反应制得，其特征在于：2,2，—二氨基联苄环合反应产物分离磷酸后，通入氮气进行减压蒸馏，蒸出的亚氨基二苄经旋风分离器收集。
本发明方法环合反应产物的分离不经水析步骤，直接在通入氮气条件下减压蒸馏，亚氨基二苄汽化蒸出，经旋风分离器收集，直接得到高纯度的亚氨基二苄产品。另一方面，省略了亚氨基二苄粗品的重结晶、高真空蒸馏精制等后处理步骤。
更具体和优化地，本发明方法包括以下步骤：
1）2,2，—二氨基联苄于反应釜中加热至240℃～260℃，滴加工业磷酸，滴加完毕后，升温至260℃～300℃反应；
2）反应结束后，分去磷酸废液；
3）向步骤2）所得产物中通入工业氮气，开启真空进行减压蒸馏，将亚氨基二苄蒸出，粉末状亚氨基二苄产物经旋风分离器收集；
4）当气相温度降为100℃~160℃后，停止蒸馏。
所述的步骤3）中，真空度为-0.080MPa～-0.095MPa。
所述的步骤3）中，氮气流量控制在80L/min～140 L/min之间。
所述的步骤3）中，减压蒸馏过程中，保持反应釜中液相温度为200℃～ 240℃。
步骤3）减压蒸馏时间通常为1～2小时。气相温度降为100℃~160℃时，视镜内显示无明显物料蒸出，10～20分钟后可停止蒸馏。
旋风分离器分离收集后，亚氨基二苄沉降于收集罐底部。开启收集罐，所得物料经质量分析，为99.0%以上的高纯度亚氨基二苄成品。
所述的2,2，—二氨基联苄可按照现有技术中的方法制备。
本发明方法与现有技术中的水析分离工艺比较，收率提高约5%。
本发明的亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄磷酸成盐后环合反应制取亚氨基二苄，环合反应产物的分离不经水析、重结晶等步骤，直接通入氮气减压蒸馏，亚氨基二苄经旋风分离器收集，工艺过程简单，产品收率提高，亚氨基二苄纯度达到99.0%以上。本发明方法具体包括以下优点：
a) 本发明方法与现有工艺比较，经氮气汽化蒸馏所得亚氨基二苄，由于蒸馏过程有氮气保护，且产物在蒸馏过程中由液态转变为气态，再直接冷凝为粉末结晶（这一物态变化，由亚氨基二苄本身的性质所决定），产品纯度高，晶形好。
b) 本发明方法植入旋风分离装置，在亚氨基二苄生产过程中尚属首例。
c) 本发明方法由于使用了旋风分离装置收集干燥的产物粉末，得到的产物经化验合格后即可直接包装入库。
d) 本发明方法与现有工艺比较，氮气辅助蒸馏所得产物比水析所得到的亚氨基二苄其质量明显提高。
e) 本发明方法与现有工艺比较，省去了合成阶段的水析步骤，降低了污水排放；同时省去了结晶阶段的磷酸洗涤、重结晶等步骤，减少了磷酸和溶剂等消耗；新工艺直接可以获得高纯度亚氨基二苄。
f) 本发明方法工艺步骤简短，设备简单，规避后续处理过程，收率明显提高。
g) 本发明方法在能耗、人力、成本等方面的综合经济效益显著，明显比现有工艺具有优势。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
 
附图说明
图1  本发明亚氨基二苄制备方法的工艺流程示意图。
图2  本发明亚氨基二苄制备方法的工艺设备示意图。
其中：11、环合升华釜，12、旋风分离器。
图3  原亚氨基二苄制备方法的工艺流程示意图。
图4  原亚氨基二苄制备方法的工艺设备示意图。
其中：1、环合釜，2、精制釜，3、冷析釜Ⅰ，4、精馏釜，5、冷析釜Ⅱ，6、离心机，7、贮液槽。
 
具体实施方式
实施例1
参照图1、图2所示的工艺流程和设备，根据本发明方法制备亚氨基二苄。
取135kg2,2，—二氨基联苄于300L反应釜中，加热至260℃，滴加135 kg工业磷酸(85%质量分数)，一小时滴毕，升温至260℃～300℃，保温1小时。反应毕，分去磷酸废液。
开启真空，通入工业氮气（氮气流量在80L/min），进行减压蒸馏，即有亚氨基二苄粉末蒸出，整个体系保持真空度为-0.080MPa，保持反应釜中液相温度为 200℃～240℃。粉末状产物经旋风分离器收集，沉降于收集罐底部。蒸馏时间2小时，待视镜内显示无明显物料蒸出，且气相温度降为120℃时，延长20分钟后停止蒸馏。所制得的亚氨基二苄指标见表1。
 
实施例2
取135kg2,2，—二氨基联苄于300L反应釜中，加热至260℃，滴加135 kg工业磷酸(85%质量分数)，一小时滴毕，升温至260℃～300℃，保温1小时。反应毕，分去磷酸废液。
开启真空，通入工业氮气（氮气流量120 L/min），进行减压蒸馏，即有亚氨基二苄粉末蒸出，整个体系保持真空度为-0.095 MPa，保持反应釜中液相温度为200 ℃～240℃。粉末状产物经旋风分离器收集，沉降于收集罐底部。蒸馏时间1.5小时，待视镜内显示无明显物料蒸出，且气相温度降为150℃时，延长10分钟后停止蒸馏。所制得的亚氨基二苄指标见表1。
实施例3
取135kg2,2，—二氨基联苄于300L反应釜中，加热至260℃，滴加135 kg工业磷酸(85%质量分数)，一小时滴毕，升温至260℃～300℃，保温1小时。反应毕，分去磷酸废液。
开启真空，通入工业氮气（氮气流量100 L/min），进行减压蒸馏，即有亚氨基二苄粉末蒸出，整个体系保持真空度为-0.090 MPa，保持反应釜中液相温度为200 ℃～240℃。粉末状产物经旋风分离器收集，沉降于收集罐底部。蒸馏时间1.5小时，待视镜内显示无明显物料蒸出，且气相温度降为150℃时，延长10分钟后停止蒸馏。所制得的亚氨基二苄指标见表1。
 
实施例4
取135kg2,2，—二氨基联苄于300L反应釜中，加热至260℃，滴加135 kg工业磷酸(85%质量分数)，一小时滴毕，升温至260℃～300℃，保温1小时。反应毕，分去磷酸废液。
开启真空，通入工业氮气（氮气流量80L/min），进行减压蒸馏，即有亚氨基二苄粉末蒸出，整个体系保持真空度为-0.085 MPa，保持反应釜中液相温度为200 ℃～240℃。粉末状产物经旋风分离器收集，沉降于收集罐底部。蒸馏时间2小时，待视镜内显示无明显物料蒸出，且气相温度降为120℃时，延长10分钟后停止蒸馏。所制得的亚氨基二苄指标见表1。
 
对比实施例
原亚氨基二苄制备方法的工艺流程和设备参见照图3、图4.
取135kg2,2，—二氨基联苄于300L反应釜中，加热至260℃，滴加135 kg工业磷酸(85%质量分数)，一小时滴毕，升温至260℃～300℃，保温1小时。反应毕，分去磷酸废液，产物料液放入自来水中，搅拌下水析成黄色固体颗粒，甩滤，得亚氨基二苄粗品。
粗品经2倍重量的热甲苯溶解后，用工业磷酸洗涤去粗品中残存的磷酸盐残渣。冷却结晶后得亚氨基二苄成品。
亚氨基二苄成品经高真空蒸馏，得到高纯度亚氨基二苄。所制得的亚氨基二苄指标见表1。
 
表1
 
Figure 95654DEST_PATH_IMAGE004

Claims (5)

1.一种亚氨基二苄的制备方法，以2,2，—二氨基联苄加磷酸成盐，再经环合反应制得，其特征在于：2,2，—二氨基联苄环合反应产物分离磷酸后，通入氮气进行减压蒸馏，蒸出的亚氨基二苄经旋风分离器收集。
2.根据权利要求1所述的亚氨基二苄的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）2,2，—二氨基联苄于反应釜中加热至240℃～260℃，滴加工业磷酸，滴加完毕后，升温至260℃～300℃反应；
2) 反应结束后，分去磷酸废液；
3) 向步骤2）所得产物中通入工业氮气，开启真空进行减压蒸馏，将亚氨基二苄蒸出，粉末状亚氨基二苄产物经旋风分离器收集；
4) 当气相温度降为100℃~160℃后，停止蒸馏。
3.根据权利要求2所述的亚氨基二苄的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，真空度为-0.080MPa～-0.095 MPa。
4.根据权利要求2所述的亚氨基二苄的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，氮气流量控制在80L/min～140 L/min之间。
5.根据权利要求2所述的亚氨基二苄的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，减压蒸馏过程中，保持反应釜中液相温度为 200℃～240℃。
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