CN107892653A - 一种地西泮甲化母液的处理方法 - Google Patents
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Abstract
一种地西泮甲化母液的处理方法，包括以下步骤：将地西泮甲化母液水洗中性后，升温回流脱水，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕继续保温反应至完全；加水、加铁粉升温回流，回流反应结束，过滤，滤液分去水层，减压浓缩至粘稠，加入溶析剂，冷冻、离心、干燥得甲基氨基酮。本发明的方法可以将地西泮甲化母液中的活性成分充分利用，制备得到地西泮的中间体甲基氨基酮纯度高，可直接应用于地西泮的生产；不存在现有处理方法中产生大量胶装物质的现象，符合清洁生产的要求，并且避免了在成品中产生相关杂质，降低了生产成本，适合工业规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种地西泮甲化母液的处理方法。
背景技术
地西泮（Diazepam）属苯二氮卓类药物，由罗氏公司开发，化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。
地西泮的工业化生产方法是以5-氯-3-苯基-2,1-苯并异噁唑（简称异噁唑）为原料，经硫酸二甲酯甲化得5-氯-1-甲基-3-苯基-2,1-苯并异噁唑鎓甲基硫酸盐（简称季铵盐）、铁粉还原得2-甲氨基-5-氯二苯酮（简称甲基氨基酮）、氯乙酰氯酰化得2-（N-甲基-2-氯乙酰胺基）-5-氯二苯酮（简称甲基酰化物）、乌洛托品环合和精制制得地西泮产品。其中甲化反应是在甲苯溶剂中与甲基化试剂硫酸二甲酯反应，反应后加水分解过量的硫酸二甲酯后，包含有中间产物季铵盐的水层继续进行下步的铁粉还原反应，分去包含有季铵盐的水层后得到的上层甲苯层即为本发明的地西泮甲化母液。为了降低地西泮生产成本，目前甲化母液的处理方法是经过水洗后蒸馏回收甲苯，回收合格后套用地西泮甲化岗位。这种甲化母液的处理方法存在的主要问题为：甲化母液蒸馏回收甲苯会在蒸馏釜底产生胶状物质，这种胶装物质必须趁热放料收集。随着地西泮生产的进行，产生的胶状物质也不断增多，占用的空间和容器也越来越多。如果将胶装物质这种危险固体废弃物简单处理后排入环境或简单焚烧处理，会对周边环境造成危害。对胶状物质的成分进行分析，其中几乎不含甲化反应的底物以及产物，而是大量的、多种的其它物质，很有可能是：在甲化反应后期加水分解过量的硫酸二甲酯生成甲醇和硫酸，甲化母液在酸性条件下高温蒸馏对化合物结构造成了破坏。通过对甲化母液的成分进一步分析，其中除了甲苯以外，主要为未参与反应的异噁唑、以及少量的季铵盐和其它杂质，甲化母液中异噁唑的含量约为6.0%～10.0%。如果将甲化母液直接随着季铵盐继续进行下步铁粉还原、酰化、环合等反应，就会在地西泮合成过程中伴随生成英国药典收载的杂质A，包括英国药典、美国药典等在内的各国药典都在有关物质项对该杂质的限度做了规定，其中英国药典规定杂质A必须≤0.1%，可见甲化母液不能直接应用于地西泮生产。目前国内外没有公开报道针对地西泮甲化母液处理方法的工艺。
杂质A的生成过程如下所示：
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种地西泮甲化母液的处理方法。
本发明的技术方案如下 ：
一种地西泮甲化母液的处理方法，包括以下步骤：将地西泮甲化母液水洗中性后，升温回流脱水，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕继续保温反应至完全；加水、加铁粉升温回流，回流反应结束，过滤，滤液分去水层，减压浓缩至粘稠，加入溶析剂，冷冻、离心、干燥得甲基氨基酮。
所用硫酸二甲酯的体积与甲化母液质量的比为0.04～0.1L：1kg；
硫酸二甲酯的滴加温度为80℃～90℃，优选85℃～90℃；
滴加硫酸二甲酯后的保温反应温度为90℃～100℃，优选92℃～97℃；
所用铁粉的质量与甲化母液质量的比为0.04～0.07kg：1kg；
所用铁粉的目数为60目～100目，优选80目～100目；
所用溶析剂为甲醇或乙醇。
甲化母液中异噁唑的含量约为6.0%～10.0%，本发明实施例中异噁唑含量为8.3%，其它原料用量可具体根据甲化母液中异噁唑的实际含量进行折算。
本发明的方法可以将地西泮甲化母液中的活性成分充分利用，制备得到地西泮的中间体甲基氨基酮纯度高，可直接应用于地西泮的生产；不存在现有处理方法中产生大量胶装物质的现象，符合清洁生产的要求，并且避免了在成品中产生相关杂质，降低了生产成本，适合工业规模化生产。
具体实施方式
以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。实施例中甲化母液中的异噁唑含量为8.3%。
实施例一
将500kg地西泮甲化母液用水洗中性后，升温回流脱水1小时至分净水份。降温至80℃，滴加30L硫酸二甲酯, 控温85℃～88℃滴加，滴加完毕继续于92℃～97℃保温反应3小时。降温至65℃以下，加入200L水，搅拌30分钟，加入25kg80目～100目的铁粉升温回流反应2小时，过滤，分去水层，上层有机层减压浓缩至粘稠，加入10L乙醇，升温回流30分钟，降温至5℃以下，离心甩干，干燥得24.2kg甲基氨基酮，HPLC纯度99.5%。
实施例二
将500kg地西泮甲化母液用水洗中性后，升温回流脱水1小时至分净水份。降温至80℃，滴加20L硫酸二甲酯, 控温85℃～90℃滴加，滴加完毕继续于93℃～97℃保温反应3小时。降温至65℃以下，加入200L水，搅拌30分钟，加入20kg80目～100目的铁粉升温回流反应2小时，过滤，分去水层，上层有机层减压浓缩至粘稠，加入15L甲醇，升温回流30分钟，降温至5℃以下，离心甩干，干燥得23.6kg甲基氨基酮，HPLC纯度99.1%。
实施例三
将500kg地西泮甲化母液用水洗中性后，升温回流脱水1小时至分净水份。降温至80℃，滴加50L硫酸二甲酯, 控温85℃～90℃滴加，滴加完毕继续于92℃～96℃保温反应3小时。降温至65℃以下，加入200L水，搅拌30分钟，加入35kg80目～100目的铁粉升温回流反应2小时，过滤，分去水层，上层有机层减压浓缩至粘稠，加入10L乙醇，升温回流30分钟，降温至5℃以下，离心甩干，干燥得24.5kg甲基氨基酮，HPLC纯度99.5%。
Claims (10)
1.一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于，所述方法包括以下工艺步骤：
将地西泮甲化母液水洗中性后，升温回流脱水，滴加硫酸二甲酯，滴加完毕继续保温反应至完全；加水、加铁粉升温回流，回流反应结束，过滤，滤液分去水层，减压浓缩至粘稠，加入溶析剂，冷冻、离心、干燥得甲基氨基酮。
2.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：所述的硫酸二甲酯的用量为：硫酸二甲酯的体积与甲化母液质量的比为0.04～0.1L：1kg。
3.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：硫酸二甲酯的滴加温度为80℃～90℃。
4.根据权利要求1或3所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：硫酸二甲酯的滴加温度为85℃～90℃。
5.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：滴加硫酸二甲酯后的保温反应温度为90℃～100℃。
6.根据权利要求1或5所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：滴加硫酸二甲酯后的保温反应温度为92℃～97℃。
7.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：所述的铁粉的用量为：铁粉的质量与甲化母液质量的比为0.04～0.07kg：1kg。
8.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：所述的铁粉的目数为60目～100目。
9.根据权利要求1或8所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：所述的铁粉的目数为80目～100目。
10.根据权利要求1所述的一种地西泮甲化母液的处理方法，其特征在于：所述的溶析剂为甲醇或乙醇。
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