CN110187023A - 一种利伐沙班有关物质的检验方法 - Google Patents

一种利伐沙班有关物质的检验方法 Download PDF

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    • G01N30/06—Preparation

Abstract

本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法，该方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(柱前加峰形前延抑制器，Welch‑Ultimate XB‑C18，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；流动相：0.04mol/L～0.06乙酸铵为流动相A，流动相B为乙腈；柱温：25～35℃；检测波长：245nm～255nm；流速：0.8～1.2ml/min；采用梯度洗脱等色谱条件进行检测，该方法专属性好、分析速度快、重现性高，可用于准确、灵敏的检测出利伐沙班中13个工艺杂质。

Description

一种利伐沙班有关物质的检验方法
技术领域
本发明属于有关物质检验领域，特别涉及一种利伐沙班有关物质的检验方法。
背景技术
利伐沙班是一种抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未证明其对血小板有影响。利伐沙班由德国拜耳公司与美国强生公司联合开发，于2008年9月首先在加拿大上市，同年在欧洲上市，2011年7月在美国上市。
目前，现有技术公开的利伐沙班杂质检验方法系统适应性等性能差，因此需要提供一种对利伐沙班中13个杂质均适用的检验方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种利伐沙班有关物质的检验方法，该方法采用以下条件进行测定：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.04-0.06mol/L的乙酸铵溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：20～35℃；
检测波长：245nm～255nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
溶剂：乙腈：0.05mol/L乙酸铵溶液＝2：3；
采用梯度洗脱。
进一步的改进，流动相A为0.05mol/L乙酸铵溶液。
进一步的改进，梯度洗脱的程序为：
。
进一步的改进，色谱柱规格为：Welch-Ultimate XB-C18，4.6mm×250mm，5μm，柱子前面加月旭峰形抑制器。
进一步的改进，所述流速为1mL/min。
进一步的改进，所述方法还包括供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的制备。
进一步的改进，所述供试品溶液的制备方法为：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液。
进一步的改进，所述系统适用性溶液的制备方法为：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
本发明提供的利伐沙班有关物质的检验方法，能够更好的控制利伐沙班的质量。
附图说明
图1是本发明一种利伐沙班系统适用性色谱图；
图2是利伐沙班中间体PM1的结构图；
图3是中间体PM2的结构图；
图4是中间体PM3的结构图；
图5是杂质对照品9421R的结构图；
图6是杂质对照品9423R的结构图；
图7是杂质对照品9424R的结构图；
图8是杂质对照品9425R的结构图；
图9是杂质对照品94212R的结构图；
图10是杂质对照品94215R的结构图；
图11是杂质对照品94218R的结构图；
图12是杂质对照品94227R的结构图；
图13是杂质对照品94231R的结构图；
图14是杂质对照品94242R的结构图。
具体实施方式
实验例1系统适用性试验
各杂质定位溶液的配制：精密称取利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，分别加溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)溶解并稀释制成每1mL约含20μg的溶液，作为各杂质定位溶液；
供试品溶液的配制：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min使溶解，用溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
对照品溶液的配制：精密量供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加用溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶剂(乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3))稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；
系统适用性溶液的配制：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
测定：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：0.05mol/L的乙酸铵溶液；流动相B：乙腈，采用梯度洗脱方法。柱温为30℃，流速为1.0mL/min，检测波长为250nm；
梯度洗脱的程序为：
精密量取上述各杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果见表1，系统适用性色谱图见附图1。
表1专属性-定位试验结果
结论：溶剂不干扰供试品溶液中各已知杂质的有关物质测定，各杂质之间，杂质与主峰之间均分离良好，各拖尾因子，理论踏板数均满足有关物质测定的要求。
实验例2线性与范围试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
线性样品溶液：取利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各约10mg，分别置50mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各贮备溶液，精密量取各贮备溶液5mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得各线性样品溶液。
精密量取上述各溶液40μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表2。
表2线性与范围试验结果
结论：(1)中间体PM3在0.0075μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00075％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.5920x-0.0255r＝1.0000，线性回归显著。
(2)杂质9425R在0.0075μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00075％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝17.8348x+0.0096r＝1.0000，线性回归显著。
(3)杂质9421R在0.0047μg/mL～1.9μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝27.4773+0.0439r＝1.0000，线性回归显著。
(4)杂质9423R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝35.4325x-0.0017r＝1.0000，线性回归显著。
(5)杂质94218R在0.005μg/mL～1.9μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝25.5680x+0.0238r＝1.0000，线性回归显著。
(6)中间体PM1在0.0068μg/mL～1.8μg/mL(相当于供试品浓度的0.00068％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝22.6995x+0.0681r＝1.0000，线性回归显著。
(7)杂质94242R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝33.3769x+0.0219r＝1.0000，线性回归显著。
(8)杂质94231R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.7756x+0.0191r＝1.0000，线性回归显著。
(9)中间体PM2在0.0073μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00073％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝23.4585x+0.0368r＝1.0000，线性回归显著。
(10)杂质94227R在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝26.7506x+0.0149r＝1.0000，线性回归显著。
(11)杂质9424R在0.0074μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00074％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝28.3093x-0.0150r＝1.0000，线性回归显著。
(12)杂质94212R在0.0079μg/mL～2.1μg/mL(相当于供试品浓度的0.00079％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝30.2283x-0.0047r＝1.0000，线性回归显著。
(13)杂质94215R在0.0076μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.00076％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝29.5156x-0.0236r＝1.0000，线性回归显著。
(14)利伐沙班在0.005μg/mL～2.0μg/mL(相当于供试品浓度的0.0005％～0.2％)的范围内，线性回归方程为y＝32.2922x+0.0760r＝1.0000，线性回归显著。
实验例3回收率试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
杂质对照品贮备液1：精密称取利伐沙班中间体PM1和PM2各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加乙腈适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液1，备用。(浓度约0.2mg/mL)。
杂质对照品贮备液2：精密称取利伐沙班中间体PM3和杂质对照品9421R、9423R、9424R、9425R、94212R、94215R、94218R、94227R、94231R、94242R各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加溶剂溶解适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液2，备用。(浓度约0.2mg/mL)。
回收率贮备液：精密量取杂质对照品贮备液1和杂质对照品贮备液2各5mL，置同一100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为回收率贮备液，备用。(浓度约10.0μg/mL)。
混合杂质对照品溶液：精密量取回收率贮备液2mL，置20mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液。
准确度溶液的配制：
50％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液0.5mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为50％准确度溶液。平行配制3份。
100％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液1.0mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为100％准确度溶液。平行配制3份。
200％准确度溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解，精密加入回收率贮备液2.0mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为200％准确度溶液。平行配制3份。
本底溶液的配制：
取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，加溶剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为本底溶液。
精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，结果见表3～16。
表3有关物质方法验证-准确度本底溶液结果
名称 峰面积(A) 含量(μg/mL) 含量(％)
PM3 0.418 0.0167 0.0016
9425R 1.449 0.0807 0.0080
9421R 未检出 / /
9423R 4.119 0.1163 0.0115
94218R 0.863 0.0328 0.0032
PM1 未检出 / /
94242R 未检出 / /
94231R 3.166 0.1175 0.0116
PM2 0.491 0.0194 0.0019
94227R 未检出 / /
9424R 未检出 / /
94212R 未检出 / /
94215R 未检出 / /
本底溶液中共检出6个已知杂质，分别为杂质PM3、9425R、9423R、94218R、94231R、PM2，含量分别为0.0016％、0.0080％、0.0115％、0.0032％、0.0116％、0.0019％，在本品分析方法准确度计算时，需扣除本底量。
表4有关物质方法验证-PM3回收率结果
表5有关物质方法验证-9425R回收率结果
表6有关物质方法验证-9421R回收率结果
表7有关物质方法验证-9423R回收率结果
表8有关物质方法验证-94218R回收率结果
表9有关物质方法验证-PM1回收率结果
表10有关物质方法验证-94242R回收率结果
表11有关物质方法验证-94231R回收率结果
表12有关物质方法验证-PM2回收率结果
表13有关物质方法验证-94227R回收率结果
表14有关物质方法验证-9424R回收率结果
表15有关物质方法验证-94212R回收率结果
表16有关物质方法验证-94215R回收率结果
结论：杂质回收率试验结果显示，杂质PM3、9425R、9421R、9423R、94218R、PM1、94242R、94231R、PM2、94227R、9424R、94227R及94215R的9份准确度样品的回收率均在90％～108％之间，平均回收率分别为99.0％、100.1％、102.6％、99.4％、99.7％、102.7％、99.2％、99.9％、100.7％、100.7％、99.4％、99.9％、101.9％，上述试验结果数据表明，各杂质组间回收率满足本品对各已知杂质的测定要求，表明本方法准确度良好。
实验例4耐用性试验
溶剂：乙腈-0.05mol/L乙酸铵溶液(2∶3)。
杂质对照品贮备液1：精密称取利伐沙班中间体PM1和PM2各约10mg，置于同一50mL量瓶中，加乙腈适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液1，备用。
杂质对照品贮备液2：精密称取利伐沙班中间体PM3和杂质对照品9421R、9423R、9424R、9425R、94212R、94215R、94218R、94227R、94231R、94242R各约10mg，同置50mL量瓶中，加溶剂溶解适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品贮备液2，备用。
杂质贮备液：精密量取杂质对照品贮备液1和杂质对照品贮备液2各5mL，置同一100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为回收率贮备液，备用。
供试品溶液：取本品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，精密加入杂质贮备液1mL，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
0.2％对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置50mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置20mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密量取上述溶液各40μL，分别在检测波长变化±5nm、流动相pH值变化±0.1、流速变化±20％、柱温±5℃、流动相中有机性比例变化±1％以及更换相同品牌、不同批号色谱柱的条件下，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表17～表19。
表17有关物质方法验证-耐用性拖尾因子结果
表18有关物质方法验证-耐用性分离度结果
表19有关物质方法验证-耐用性分离度结果
结论：由试验结果可知，在检测波长变化±2nm、柱温变化±5℃、流速变化±0.2mL/分钟、乙酸铵溶液浓度变化±5mmol/L及不同批次色谱柱等色谱条件下，有关物质检测结果基本一致，无明显差异，且理论理论塔板数、拖尾因子及各组分间的分离度均符合要求，表明本有关物质方法耐用性良好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种利伐沙班有关物质的检验方法，其特征在于，所述方法采用以下条件进行测定：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相A：0.04～0.06mol/L的乙酸铵溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：20～35℃；
检测波长：245nm～255nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
溶剂：乙腈：0.05mol/L乙酸铵溶液＝2：3；
采用梯度洗脱。
2.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，流动相A为0.05mol/L乙酸铵溶液。
3.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，梯度洗脱的程序为：
。
4.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，色谱柱规格为：Welch-Ultimate XB-C18，4.6mm×250mm，5μm，柱子前面加月旭峰形抑制器。
5.如权利要求2所述的检验方法，其特征在于，所述流速为1mL/min。
6.如权利要求1所述的检验方法，其特征在于，所述方法还包括供试品溶液、对照品溶液和系统适用性溶液的制备。
7.如权利要求6所述的检验方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备方法为：取利伐沙班25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂适量，超声15min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液。
8.如权利要求6所述的检验方法，其特征在于，所述对照品溶液的配制方法为：精密量供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加用溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。
9.如权利要求6所述的检验方法，其特征在于，所述系统适用性溶液的制备方法为：利伐沙班中间体PM1、中间体PM2、中间体PM3、杂质对照品9421R、杂质对照品9423R、杂质对照品9424R、杂质对照品9425R、杂质对照品94212R、杂质对照品94215R、杂质对照品94218R、杂质对照品94227R、杂质对照品94231R、杂质对照品94242R和利伐沙班对照品各适量，精密称定，加溶剂使溶解并稀释成每1mL含各杂质对照品1μg、利伐沙班1μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
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