CN109400577A - 利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途。所述利伐沙班有关化合物为式(I)化合物。所述式(I)化合物可作为利伐沙班中有关物质的标准品(对照品)，用于利伐沙班原料药或制剂质量控制中。

Description

利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及利伐沙班有关化合物及其制备方法和用途。
背景技术
利伐沙班(化学名：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺)是一种抗凝血药，由德国拜耳医药保健有限公司开发，2011年7月获FDA批准在美国上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。利伐沙班是一种口服，具有较高生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶III)而发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。
安全性、有效性和质量可控性是药品生产的三个重要属性，质量可控性的实现依靠全面质量控制体系的建立，尽可能齐全的有关物质控制是全面质量控制体系研究的重要物质基础。迄今仍然未能对利伐沙班建立全面可靠的质量控制体系，其中重要原因之一就是未能对其有关物质进行全面、有效地控制。
发明内容
本发明人经过深入研究，发现了利伐沙班中的一种全新有关物质，并确认了其结构。在此基础上，制备获得该有关物质，并进一步研究、建立了针对该有关物质的利伐沙班检测方法。
为此，本发明一方面，提供一种式(I)化合物。
本发明另一方面，提供上述式(I)化合物的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物经水解后与式(III)化合物进行反应的步骤，优选地，所述水解在碱的存在下进行，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、单C1-6烷基胺水溶液或二C1-6烷基胺水溶液；优选地，所述单C1-6烷基胺水溶液为甲胺水溶液，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(IV)化合物经氨水氨解后与式(III)化合物进行反应的步骤。
优选地，上述制备方法中，所述各个反应中使用的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水中的一种或多种。
根据需要，所得粗产物可采用柱层析的方法进行纯化。优选地，所述柱层析中固定相为硅胶。流动相优选为选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己烷、环己烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，更优选二氯甲烷与甲醇体积比为200:1至50:1的混合溶剂。
本发明的另一方面，提供上述式(I)化合物作为对照品的用途，用于对利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物进行检测，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。尤其是采用高效液相色谱法进行检测。
本发明的另一方面，提供一种检测方法，用于检测利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物，包括检测其是否存在，和/或检测其含量。该检测方法以所述式(I)化合物为对照品，采用高效液相色谱法进行检测。
优选地，在上述检测方法中，高效液相色谱的流动相为选自水、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、甲醇、乙腈、磷酸水溶液、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；更优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-磷酸水溶液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种。
更优选地，上述高效液相色谱的流动相为乙腈-磷酸水溶液。
优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为选自水、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、甲醇、乙腈、磷酸水溶液、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-磷酸水溶液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种；优选地，配制供试品溶液或对照品溶液所用的溶剂为乙腈-水；优选地，所述乙腈-水中乙腈与水的体积比为1:9～9:1，更优选为1:1。
优选地，上述检测方法中，固定相为硅胶柱，优选为碳十八柱、碳八柱、碳四柱或苯基柱，更优选为碳十八柱。
检测方法可以按照中国药典2015年版四部0512的方法进行。
更优选地，高效液相色谱条件如下：
固定相为碳十八柱(55mm×4.0mm，3μm)。
UV检测器(检测波长250nm)；
柱温：45℃；
溶解样品的溶剂：乙腈-水(1:1v/v)
流动相：流动相A：0.01mol/L的磷酸；流动相B：乙腈
洗脱方式：0-18min(流动相A:流动相B＝92:8～49:51)
流速：1.0ml/min。
有益效果
本发明人通过深入研究，发现利伐沙班中存在一种全新有关物质，确认了其结构，并在此基础上，制备获得该有关物质。通过进一步研究、确立针对该有关物质的质量控制体系，从而进一步完善了利伐沙班的质量控制体系，有助于提供更安全、有效的利伐沙班药品。
附图说明
图1是实施例4中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图2是实施例4中对照溶液的HPLC色谱图。
图3是实施例4中供试品溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
以下提供实施例对本发明的进行示例性说明。应当理解的是，此处所描述的实施例仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
HPLC法检测试验条件：
固定相为碳十八柱(55mm×4.0mm，3μm)
UV检测器(检测波长250nm)
柱温：45℃
用于溶解样品的溶剂：乙腈-水(1:1v/v)
流动相：流动相A：0.01mol/L的磷酸；流动相B：乙腈
洗脱方式：0-18min(流动相A:流动相B＝92:8～49:51)
流速：1.0ml/min。
实施例1
将无水乙醇(90mL)和化合物1(20g)加入到反应瓶中，加热至80℃，连续搅拌30h，浓缩至干得浓缩物。对浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝100:1)，分离得到2.8g式(II)化合物(收率11.4％)。
式(II)化合物检测图谱如下。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.82-7.87(m,4H),5.08(d,1H),3.90-3.92(m,1H),3.55-3.62(m,2H),3.31-3.41(m,4H),1.01(t,3H)；MS(m/z):250.1[M+H]+.
实施例2
将式(II)化合物(1g)、40％甲胺水溶液(0.85g)和无水乙醇(8mL)投入到反应瓶中，65℃反应3h后降至室温，向反应液中加入16％稀盐酸(2mL)，0℃下析晶3h后抽滤，将母液浓缩至干得浓缩物。向浓缩物中加入纯化水(5mL)、乙酸乙酯(5mL)和三乙胺(0.7g)，室温下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(0.6g)，加完后室温搅拌1h，然后升至60℃反应1h。分相，收集有机相，浓缩至干得浓缩物。对浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝100:1)，分离得到0.3g式(I)化合物(纯度94％，收率28.4％)。
式(I)化合物检测图谱如下。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.56(t,1H),7.66(d,1H),7.16(d,1H),4.97(d,1H),3.71-3.74(m,1H),3.41-3.44(m,2H),3.27-3.35(m,3H),3.08-3.13(m,1H),1.03(t,3H)；
MS(m/z):264.1[M+H]+.
实施例3
将式(IV)化合物(0.8g)加入氨水的甲醇溶液中(7M,23mL)中，室温搅拌15h，减压浓缩至干得浓缩物。向浓缩物中加入纯化水(11mL)、乙酸乙酯(11mL)和三乙胺(1.5g)，室温下滴加5-氯噻吩-2-甲酰氯(1.3g)，加完后室温搅拌1h，然后升至60℃反应1h。分相，收集有机相，浓缩至干得浓缩物。对浓缩物进行硅胶柱层析分离(流动相二氯甲烷:甲醇＝100:1)，分离得到1.7g式(I)化合物(收率81.0％)。
实施例4
HPLC法液相条件见上述具体实施方式部分的记载。
系统适用性溶液的制备：分别取有关物质a、b、c、d、e、f、g、I(其中有关物质I为式(I)化合物，有关物质a、b、c、d、e、f、g为利伐沙班中出现过的相关物质)各10mg，分别置10ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂适量使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各有关物质对照品贮备液。
另精密称取利伐沙班约20mg，置100ml容量瓶中，分别加入各有关物质对照品贮备液1.0ml，加入用于溶解样品的溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
对照溶液的制备：精密称取式(I)化合物10mg，置于100ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂使其溶解并定容至刻度，摇匀，对照溶液。
供试品溶液的制备：精密称取利伐沙班约20mg，置100ml容量瓶中，加入用于溶解样品的溶剂使其溶解并定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(1)精密量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图1和表1所示。各峰的出峰顺序依次为有关物质a、有关物质b、有关物质c、有关物质I(式(I)化合物)、有关物质d、利伐沙班、有关物质e、有关物质f、有关物质g，各峰均能得到良好分离。
表1
(2)精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图2和表2所示。
表2
(3)精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪进行洗脱，记录色谱图，结果如图3和表3所示，按面积归一化法获得式(I)化合物含量。
表3

Claims (7)

1.式(I)化合物，
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物经水解后与式(III)化合物进行反应的步骤，优选地，所述水解在碱的存在下进行，优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、单C1-6烷基胺水溶液或二C1-6烷基胺水溶液；优选地，所述单C1-6烷基胺水溶液为甲胺水溶液，
或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(IV)化合物经氨水氨解后与式(III)化合物进行反应的步骤。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述各个反应中使用的溶剂各自独立地选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、水中的一种或多种。
4.权利要求1所述的式(I)化合物作为对照品的用途，用于对利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物进行检测。
5.一种检测方法，其特征在于，用于检测利伐沙班、含利伐沙班的组合物中的式(I)化合物，其中，式(I)化合物如权利要求1中所述，所述检测方法以式(I)化合物为对照品，采用高效液相色谱法进行检测。
6.根据权利要求7所述的检测方法，其中，高效液相色谱的流动相为选自水、缓冲液(优选磷酸盐缓冲液)、甲醇、乙腈、磷酸水溶液、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；优选为选自水、甲醇、乙腈、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-磷酸水溶液、甲醇与水的混合溶剂、或者乙腈与水的混合溶剂中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其中，高效液相色谱的流动相为乙腈-磷酸水溶液。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110057942A (zh) * 2019-05-20 2019-07-26 海南皇隆制药股份有限公司 一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法
CN110187023A (zh) * 2019-05-23 2019-08-30 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种利伐沙班有关物质的检验方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002509A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Napro Biotherapeutics, Inc. Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes
CN103760256A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 北京万全阳光医学技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定奥美沙坦酯中间体有关物质的方法
CN104418804A (zh) * 2013-09-06 2015-03-18 南京圣和药业股份有限公司 一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用
US20150299160A1 (en) * 2012-04-16 2015-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN105510512A (zh) * 2016-01-25 2016-04-20 南京济群医药科技有限公司 一种琥珀酸多西拉敏有关物质的rt-hplc检测方法
CN106442831A (zh) * 2015-12-18 2017-02-22 重庆植恩药业有限公司 一种利伐沙班片有关物质的检测方法
CN107586291A (zh) * 2017-11-03 2018-01-16 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN108290877A (zh) * 2015-11-04 2018-07-17 隆萨有限公司 用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002509A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Napro Biotherapeutics, Inc. Chiral resolution method for producing compounds useful in the synthesis of taxanes
US20150299160A1 (en) * 2012-04-16 2015-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN104418804A (zh) * 2013-09-06 2015-03-18 南京圣和药业股份有限公司 一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用
CN103760256A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 北京万全阳光医学技术有限公司 一种用液相色谱法分离测定奥美沙坦酯中间体有关物质的方法
CN108290877A (zh) * 2015-11-04 2018-07-17 隆萨有限公司 用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法
CN106442831A (zh) * 2015-12-18 2017-02-22 重庆植恩药业有限公司 一种利伐沙班片有关物质的检测方法
CN105510512A (zh) * 2016-01-25 2016-04-20 南京济群医药科技有限公司 一种琥珀酸多西拉敏有关物质的rt-hplc检测方法
CN107586291A (zh) * 2017-11-03 2018-01-16 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高扬 等: "利伐沙班合成路线图解", 《中国新药杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110057942A (zh) * 2019-05-20 2019-07-26 海南皇隆制药股份有限公司 一种利伐沙班及其制剂的有关物质的检测方法
CN110187023A (zh) * 2019-05-23 2019-08-30 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种利伐沙班有关物质的检验方法

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