CN107586291A - 一种利伐沙班代谢物5的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，属于药物合成领域，提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现大规模生产。本发明以对溴硝基苯为原料，通过八步反应，实现利伐沙班代谢物5的合成，本发明本发明制备得到的利伐沙班代谢物5，对利伐沙班进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，并且利伐沙班代谢物5的药理活性更好，可开发用于治疗各种原因引起的成人静脉血栓的药物，具有重要的应用价值。

Description

一种利伐沙班代谢物5的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种利伐沙班代谢物5的合成方法。

技术背景

利伐沙班是一种治疗成人静脉血栓的药品，由拜耳公司研发，于2011年获得FDA批准作为一种抗凝血药物，其化学名为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，商品名为Xarelto，结构式如下：

利伐沙班是一种口服、具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子以发挥活性，通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子，在凝血级联反应中发挥重要作用，抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响，该药用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成、治疗成人静脉血栓形成，降低急性成人静脉血栓后复发和肺栓塞的风险或用于具有一种或多种危险因素，如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。在药品上市前对药品的质量、安全性和效能要进行科学的评价，其中药物所含杂质是最关键的问题，所以控制药品杂质的含量是评价药品质量和安全性的关键。

利伐沙班代谢物5是利伐沙班合成过程中的一种代谢产物，目前尚未有报道，通过对代谢产物的合成和研究，可以对利伐沙班进行相关的药理学、药动学等研究，但是关于这种代谢产物的研究尚未有报道。

发明内容

本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，能够提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子利伐沙班代谢物5的合成方法。

为了实现以上目的，本发明采用以下方案：

一种利伐沙班代谢物5的合成方法，包括如下步骤：

(1)将卤代硝基苯溶解于非质子性溶剂中，所述卤代硝基苯和非质子性溶剂的体积比为1:2～1:10，再加入2-苄氧基乙胺和有机碱，所述2-苄氧基乙胺与卤代硝基苯的摩尔比为1:0.8～1:3，所述有机碱与卤代硝基苯的摩尔比为1:1～1：5，在0℃～80℃下反应3～48小时得到化合物Ⅱ,结构式如下：

(2)将所述化合物Ⅱ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅱ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂苄氧基乙酰氯、苄氧基乙酸和HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)或苄氧基乙酸和二环己基碳二亚胺，所述碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.5～1:10，所述苄氧基乙酰氯、与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述苄氧基乙酸与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HATU与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在-20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅲ,结构式如下：

(3)将所述化合物Ⅲ溶解于有机溶剂中，所述化合物Ⅲ与有机溶剂体积比为1:5～1:50，再加入还原剂还原铁粉-浓盐酸、还原铁粉-氯化铵或二水合氯化亚锡-浓盐酸，所述铁粉与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述二水合氯化亚锡与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述浓盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，所述氯化铵与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，在20℃～90℃下进行还原反应，反应2～48小时得到化合物Ⅳ,结构式如下：

(4)将所述化合物Ⅳ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅳ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，所述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.5～1:1.6，在20℃～110℃下发生胺解反应，反应进行6～72小时得到化合物Ⅴ,结构式如下：

(5)将所述化合物Ⅴ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅴ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和亲核试剂，所述碱与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1～1:4，所述亲核试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.2～1:4，在0℃～140℃下进行亲核取代反应，反应12～96小时得到化合物Ⅵ,结构式如下：

(6)将所述化合物Ⅵ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅵ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入胺化试剂，所述胺化试剂与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1～1:30，在20℃～90℃下反应1～12小时得到化合物Ⅶ,结构式如下：

(7)将所述化合物Ⅶ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅶ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂5-氯噻吩-2-甲酸和HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI(碳化二亚胺)、5-氯噻吩-2-甲酸和二环己基碳二亚胺或5-氯噻吩-2-甲酰氯，所述碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.5～1:5，所述5-氯噻吩-2-甲酸与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述5-氯噻吩-2-甲酰氯与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HOBT与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述EDCI与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在-20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅷ,结构式如下：

(8)将所述化合物Ⅷ溶解于溶剂中，所述化合物Ⅷ与溶剂的体积比为1:3～1：50，再加入钯碳或者路易斯酸脱去苄基，所述钯碳与化合物Ⅷ的质量百分比为5％～20％，所述路易斯酸与化合物Ⅷ的摩尔比为1:0.5～1:8，在-40℃～50℃下反应0.2～48小时得到化合物Ⅸ，结构式如下：

以上步骤中，步骤(1)中所述卤代硝基苯为对氟硝基苯、对溴硝基苯或对碘硝基苯,所述非质子性溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺,所述有机碱为三乙胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二异丙基乙胺；步骤(2)中所述非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺，步骤(3)中有机溶剂为乙酸乙酯、70％乙醇，无水乙醇或异丙醇；步骤(4)中所述质子性溶剂为80％甲醇的水溶液、90％乙醇的水溶液或60％甲醇的乙醇溶液；步骤(5)中所述非质子性溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，所述亲核试剂为N,N’-二羰基咪唑，氯甲酸三氯甲酯或三光气，所述碱为咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶或碳酸钠；步骤(6)中质子性溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，胺化试剂为40％甲胺水溶液，乙二胺或70％水合肼；步骤(7)中所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺；步骤(8)中所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙腈或四氢呋喃，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氯化硼或四氯化钛。

本发明优选方案为：步骤(1)中所述卤代硝基苯为对溴硝基苯，所述非质子性溶剂为乙腈，与卤代硝基苯体积比为1:5，所述2-苄氧基乙胺与卤代硝基苯的摩尔比为1:0.9，所述有机碱为三乙胺，与卤代硝基苯摩尔比为1:3，所述反应温度为20℃，所述反应时间为6小时；步骤(2)中所述非质子性溶剂为二氯甲烷，与化合物Ⅱ的体积比为1:25，所述酯化试剂为苄氧基乙酸和HATU，苄氧基乙酸与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2，HATU与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.5，所述碱为N,N-二异丙基乙胺，与化合物Ⅱ的摩尔比为1:3，所述反应温度为40℃，所述反应时间为24小时；步骤(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯，与化合物Ⅲ体积比为1:40，所述还原剂为二水合氯化亚锡-浓盐酸，所述二水合氯化亚锡与化合物Ⅲ的摩尔比为1:4，所述浓盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.03，所述反应温度为90℃，所述反应时间为2小时；步骤(4)中所述质子性溶剂为60％甲醇的乙醇溶液，与化合物Ⅳ的体积比为1:20，所述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.95，所述反应温度为75℃，所述反应时间为48小时；步骤(5)中所述非质子性溶剂为甲苯，与化合物Ⅴ的体积比为1:50，所述亲核试剂为三光气，与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.3，所述碱为吡啶，与化合物Ⅴ的摩尔比为1:3.5，所述反应温度为0℃，所述反应时间为16小时；步骤(6)中质子性溶剂为甲醇，与化合物Ⅵ的体积比为1:15，所述胺化试剂为40％甲胺水溶液，与化合物Ⅵ的摩尔比为1:30，所述反应温度为65℃，所述反应时间为6小时；步骤(7)中所述非质子性溶剂为二氯甲烷，与化合物Ⅶ的体积比为1:8，所述酯化试剂为5-氯噻吩-2-甲酸和HOBT和EDCI，所述5-氯噻吩-2-甲酸与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.5，所述HOBT与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.0，所述EDCI与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.0，所述碱为三乙胺，与化合物Ⅶ的摩尔比为1:3，所述反应温度为20℃，所述反应时间为12小时；步骤(8)中所述溶剂为四氢呋喃，与化合物Ⅷ的体积比为1:30，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚，与化合物Ⅷ的摩尔比为1:3.5，所述反应温度为0℃，所述反应时间为1小时。

本发明的有益效果为：本发明提供了一种利伐沙班代谢物5的合成方法，通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应方式、反应底物、反应溶剂、反应物用量配比、反应温度、反应时间等工艺参数，整个工艺设计合理，可操作性强，采用本发明提供的方法制备得到的利伐沙班代谢物5，纯度高可达98％以上，收率高，并且不含有原料药利伐沙班，本发明制备得到的利伐沙班代谢物5可为利伐沙班的代谢机理研究提供供试样品，具有重要意义。

附图说明

图1为本发明所述利伐沙班代谢物5的合成方法的工艺流程图。

具体实施例

实施例1

(1)取10克对溴硝基苯溶解在50毫升乙腈中，冰浴下将6.5克2-苄氧基乙胺加入上述溶液，然后加入20毫升三乙胺，室温反应6小时，得到黄色澄清溶液，将反应液减压浓缩，用200毫升二氯甲烷溶解，50毫升水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品，将粗产品柱色谱提纯后得到10.8化合物Ⅱ，收率91.7％。

(2)取10.8克中间体Ⅱ溶解在250毫升二氯甲烷中，冰浴下加入7.67克苄氧基乙酸，26.33克HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和19毫升N,N-二异丙基乙胺，然后40℃下回流反应24小时。将反应液冷却后抽滤一次，滤液旋干后得到粗产品，粗产品经柱色谱提纯后得到13.6克化合物Ⅲ，收率84.1％。

(3)取13.6克中间体Ⅲ溶解在420毫升乙酸乙酯中得到一个澄清的黄色溶液，加入28.3克二水合氯化亚锡，然后冰浴下加入0.1毫升浓盐酸，90℃下回流反应2小时，得到接近无色的澄清溶液。将反应冷却后，加入200克硅藻土，然后小心地冰浴滴加100毫升冰水淬灭反应，室温搅拌30分钟后，抽滤，将滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤。合并滤液，用100毫升饱和碳酸钠、200毫升饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后旋干得到化合物Ⅳ9.8克，收率79.9％。

(4)取9.8克中间体Ⅳ溶解在200毫升甲醇的乙醇溶液中，加入4.6克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，然后75℃反应48小时。将反应液冷却后，浓缩得到粗产品。粗产品经过柱色谱提纯后得到化合物Ⅴ11.4克，收率84.7％。

(5)取11.4克中间体Ⅴ溶解在350毫升干燥甲苯中，加入9毫升干燥三乙胺，然后将1.6克三光气溶解在200毫升干燥甲苯中，-20下缓慢滴加上述反应液中，滴加过程约1小时。然后将反应升温至0℃继续反应16小时。将反应液抽滤，然后滤液用200毫升饱和碳酸氢钠溶液、300毫升饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。将粗产品柱色谱提纯后，得到化合物Ⅵ7.8克，收率75.9％。

(6)取7.8克中间体Ⅵ溶解在110毫升甲醇中，加入29毫升40％甲胺水溶液，然后在65℃下反应6小时。将反应液冷却后减压浓缩至约30毫升，然后加入50毫升10％氨水，再用100毫升氯仿萃取三次，将有机相合并后用150毫升水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后，得到化合物Ⅶ4.2克，收率70.2％。

(7)取4.2克中间体Ⅶ溶解在35毫升二氯甲烷中，冰浴下加入2.04克5-氯噻吩-2-甲酸，然后依次加入3.4毫升三乙胺，1.7克HOBT和2.4克EDCI，然后20℃反应12小时。向反应液中加入40毫升水，然后分出有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到化合物Ⅷ3.25克，收率61.5％。

(8)取3.25克中间体Ⅷ溶解在100毫升干燥四氢呋喃中，-20℃下滴加5.14毫升48％三氟化硼乙醚，然后0℃下反应1小时。将反应液恢复到室温，然后缓慢的滴加10毫升2M稀盐酸，然后加入200毫升饱和氯化钠溶液，并用100毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后，再用20毫升甲醇溶解，用异丙醚重结晶后得到化合物Ⅸ1.63克，即利伐沙班代谢物5，白色固体，收率72.2％，HPLC＝99.53％，e.e.％＝99.5％。

实施例2

(1)取5克对氟硝基苯溶解在50毫升乙腈中，冰浴下将5.72克2-苄氧基乙胺(A)加入上述溶液，然后加入9.5毫升三乙胺，50℃反应8小时，得到黄色澄清溶液，将反应液减压浓缩，用200毫升二氯甲烷溶解，50毫升水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。将粗产品柱色谱提纯后得到中间体Ⅱ4.5克，黄色油状物，收率48.1％。

(2)取2克中间体Ⅱ溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，冰浴下加入1.7毫升干燥吡啶，然后将1.2克苄氧基乙酰氯溶解在5毫升干燥二氯甲烷中，缓慢滴加入反应液，然后0℃下反应5小时。将反应液恢复到室温，然后旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到中间体Ⅲ1.75克，收率64.9％。

(3)取1克中间体Ⅲ溶解在10毫升70％乙醇中，得到一个澄清的黄色溶液，加入1.55克还原铁粉，然后冰浴下加入0.5毫升浓盐酸，90℃下回流反应1小时。将反应冷却后，将不溶解的铁粉用磁铁去除，然后加入15克硅藻土，小心地冰浴滴加20毫升冰水淬灭反应，室温搅拌30分钟后，抽滤，将滤饼用100毫升乙酸乙酯洗涤。合并滤液，将乙醇旋去，重新用100毫升乙酸乙酯稀释，再用100毫升饱和碳酸钠、200毫升饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，然后旋干后得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯得到中间体Ⅳ0.6克，收率66.57％。

(4)取5克中间体Ⅳ溶解在125毫升90％乙醇的水溶液中，加入2.5克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(B)，然后90℃反应72小时。将反应液冷却后，浓缩得到粗产品。粗产品经过柱色谱提纯后得到中间体Ⅴ6克，收率81.4％。

(5)取3克中间体Ⅴ溶解在60毫升干燥四氢呋喃中，加入0.95克N,N’-二羰基咪唑和0.07克4-二甲氨基吡啶，然后70℃反应16小时。将反应液冷却后旋干，得到粗产品。将粗产品柱色谱提纯后，得到中间体Ⅵ1.8克，收率59.2％。

(6)取2克中间体Ⅵ溶解在20毫升乙醇中，加入2.8克85％水合肼，然后在50℃下反应2小时。将反应液冷却后然后加入50毫升10％氨水，再用100毫升氯仿萃取三次，将有机相合并后用100毫升水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后，得到中间体Ⅶ0.9克，收率58.2％。

(7)20毫升干燥二氯甲烷中，0℃下加入2.8毫升干燥三乙胺和0.8克5-氯噻吩-2-甲酰氯，然后0℃反应16小时。将反应液恢复到室温，然后浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到中间体Ⅷ1.1克，收率43.8％。

(8)取2克中间体Ⅷ溶解在100毫升甲醇中，氮气保护下加入200mg钯碳，0.3MPa下在氢化釜中，室温反应24小时。将钯碳在氮气保护下抽滤，然后滤液旋干后得到粗产品，粗产品经柱色谱提纯后得到化合物Ⅸ，即利伐沙班代谢物50.3克，收率21.6％，HPLC＝97.50％，e.e.％＝98.9％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将卤代硝基苯溶解于非质子性溶剂中，所述卤代硝基苯和非质子性溶剂的体积比为1:2～1:10，再加入2-苄氧基乙胺和有机碱，所述2-苄氧基乙胺与卤代硝基苯的摩尔比为1:0.8～1:3，所述有机碱与卤代硝基苯的摩尔比为1:1～1：5，在0℃～80℃下反应3～48小时得到化合物Ⅱ,结构式如下：

(2)将所述化合物Ⅱ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅱ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂苄氧基乙酰氯、苄氧基乙酸和HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)或苄氧基乙酸和二环己基碳二亚胺，所述碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.5～1:10，所述苄氧基乙酰氯、与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述苄氧基乙酸与化合物Ⅱ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HATU与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与苄氧基乙酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在-20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅲ,结构式如下：

(3)将所述化合物Ⅲ溶解于有机溶剂中，所述化合物Ⅲ与有机溶剂体积比为1:5～1:50，再加入还原剂还原铁粉-浓盐酸、还原铁粉-氯化铵或二水合氯化亚锡-浓盐酸，所述铁粉与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述二水合氯化亚锡与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1～1:12，所述浓盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，所述氯化铵与化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.01～1:2.2，在20℃～90℃下进行还原反应，反应2～48小时得到化合物Ⅳ,结构式如下：

(4)将所述化合物Ⅳ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅳ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，所述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.5～1:1.6，在20℃～110℃下发生胺解反应，反应进行6～72小时得到化合物Ⅴ,结构式如下：

(5)将所述化合物Ⅴ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅴ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和亲核试剂，所述碱与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.1～1:4，所述亲核试剂与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.2～1:4，在0℃～140℃下进行亲核取代反应，反应12～96小时得到化合物Ⅵ,结构式如下：

(6)将所述化合物Ⅵ溶解于质子性溶剂中，所述化合物Ⅵ与质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入胺化试剂，所述胺化试剂与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1～1:30，在20℃～90℃下反应1～12小时得到化合物Ⅶ,结构式如下：

(7)将所述化合物Ⅶ溶解于非质子性溶剂中，所述化合物Ⅶ与非质子性溶剂体积比为1:5～1:50，再加入碱和酯化试剂5-氯噻吩-2-甲酸和HOBT(1-羟基苯并三唑)和EDCI(碳化二亚胺)、5-氯噻吩-2-甲酸和二环己基碳二亚胺或5-氯噻吩-2-甲酰氯，所述碱与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.5～1:5，所述5-氯噻吩-2-甲酸与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述5-氯噻吩-2-甲酰氯与化合物Ⅶ的摩尔比为1:0.9～1:2.5，所述HOBT与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述EDCI与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，所述二环己基碳二亚胺与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.1～1:2.5，在-20℃～70℃下进行酯化反应，反应0.5～24小时得到化合物Ⅷ,结构式如下：

(8)将所述化合物Ⅷ溶解于溶剂中，所述化合物Ⅷ与溶剂的体积比为1:3～1：50，再加入钯碳或者路易斯酸脱去苄基，所述钯碳与化合物Ⅷ的质量百分比为5％～20％，所述路易斯酸与化合物Ⅷ的摩尔比为1:0.5～1:8，在-40℃～50℃下反应0.2～48小时得到化合物Ⅸ，结构式如下：

2.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代硝基苯为对氟硝基苯、对溴硝基苯或对碘硝基苯，所述有机碱为三乙胺、N,N-二乙基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，所述非质子性溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述非质子性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺，所述反应温度为40℃，反应时间为24小时。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述有机溶剂为乙酸乙酯、70％乙醇，无水乙醇或异丙醇，所述反应温度为90℃，所述反应时间为2小时。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述质子性溶剂为80％甲醇的水溶液、90％乙醇的水溶液或60％甲醇的乙醇溶液，所述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.95，所述反应温度为75℃，所述反应时间为48小时。

6.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(5)中所述非质子性溶剂为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，所述亲核试剂为N,N’-二羰基咪唑，氯甲酸三氯甲酯或三光气，所述碱为咪唑、吡啶、4-二甲氨基吡啶或碳酸钠，所述反应温度为0℃，所述反应时间为16小时。

7.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(6)中所述质子性溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，胺化试剂为40％甲胺水溶液，乙二胺或70％水合肼，所述反应温度为65℃，所述反应时间为6小时。

8.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(7)中所述非质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N,N-二异丙基乙胺，所述酯化试剂为5-氯噻吩-2-甲酸和HOBT和EDCI，所述5-氯噻吩-2-甲酸与化合物Ⅶ的摩尔比为1:1.5，所述HOBT与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.0，所述EDCI与5-氯噻吩-2-甲酸的摩尔比为1:1.0，所述反应温度为20℃，所述反应时间为12小时。

9.根据权利要求1所述的利伐沙班代谢物5的合成方法，其特征在于，步骤(8)中所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙腈或四氢呋喃，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚、三氯化硼或四氯化钛，所述反应温度为0℃，所述反应时间为1小时。