CN104418804A - 一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用 - Google Patents

一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种塞来昔布杂质、其制备方法以及其作为塞来昔布质量控制参照标准品的应用。所述的杂质化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。

Description

一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用
发明领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种塞来昔布杂质、其制备方法以及其作为塞来昔布质量控制参照标准品的应用。
背景技术
非甾体类抗炎药(NSAID)是全世界范围内使用最为广泛的一类处方药，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。其主要作用机制是抑制体内环氧化酶(COX)，从而减少导致发热、肿胀和痛觉敏化的前列腺素的合成。NSAID分为两大类，非选择性NSAID和选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂。非选择性NSAID对环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)均有抑制作用，其对COX-1的抑制导致胃肠道保护能力降低，消化道不良反应(溃疡、出血等)发生率较高。新一代NSAID特异性抑制COX-2，产生抗炎镇痛作用的同时，大大降低了消化道不良反应，成功解决了传统NSAID胃肠损伤方面的难题，被喻为“里程碑式的突破”。
塞来昔布(celecoxib)是全球首个特异性抑制COX-2的非甾体类抗炎药，1998年12月获美国食品药品管理局(FDA)批准，2001年1月，通过中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，用于治疗缓解骨关节炎(OA)、成人类风湿关节炎(RA)和强直性脊柱炎的症状和体征。
塞来昔布的化学名是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其结构如下所示：
为了保证用药安全，活性药物成分(API)中的每一个杂质都必须进行安全性评估，即建立保证安全性的杂质限度。根据人用药品注册技术标准国际协调会(ICH)要求，原料药中的单个杂质量如果超过0.05%，应需要报告；单个杂质量如超过0.1%，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15%，则需要有安全性数据支持。
欧洲药典、美国药典和英国药典中塞来昔布的药品标准，都只是对杂质A和杂质B进行了规定。而不同的原料以及不同的生产工艺制备的塞来昔布产品还存在着其他杂质。因此，还需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为其毒理学研究提供基础，同时也为工艺合成条件控制提供参考。
发明内容
本发明一个目的是提供具有式I所示结构的塞来昔布杂质(定名为H)，化学名称为4-[5-(4-甲苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构如下：
在塞来昔布药品的制备中，本发明的发明人分析多个生产批次的塞来昔布有关物质HPLC图谱，发现在本发明的分析条件下，出现了一个未知杂质H，其在英国药典(BP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)等药典标准中均没有专门的论述和规定的限度。
鉴于对塞来昔布原料药中的杂质H的结构还缺乏明确的表征，且含量亦缺乏控制，本发明的发明人对杂质H进行了研究，分离制备出杂质H的标准品，鉴定了其结构，并对其含量进行控制。
在一个实施方案中，本发明包括含有杂质H的HPLC面积少于0.1%的纯的塞来昔布。
在一个实施方案中，本发明包括含有杂质H的HPLC面积少于0.05%的纯的塞来昔布。
在一个实施方案中，本发明包括含有杂质H的HPLC面积少于0.03%的纯的塞来昔布。
本发明的第二个目的在于提供一种制备式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在含4-甲基苯乙酮的有机溶剂中，加入二氟一氯乙酸乙酯和碱性醇溶液，45-55℃反应；
(2)将步骤(1)所得物在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，与磺酰氨基苯肼盐酸盐在75-85℃反应；
(3)冷却析晶。
在本发明中，优选地，步骤(1)中的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇的一种或多种。
在本发明中，优选地，步骤(1)中的碱性醇溶液选自甲醇钠醇溶液、乙醇钠醇溶液。
在本发明中，优选地，4-甲基苯乙酮与二氟一氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.4。
在本发明中，优选地，4-甲基苯乙酮与磺酰氨基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:0.9～1.2。
在本发明中，优选地，析晶温度为0-25℃。
在本发明中，优选地，将析晶得到的杂质H进一步纯化。
在本发明中，优选地，将析晶得到的杂质H进一步在60%～100%(m/m)的乙醇中重结晶纯化。
在本发明中，更优选地，4-甲基苯乙酮与二氟一氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2。
在本发明中，更优选地，4-甲基苯乙酮与磺酰氨基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:1。
本发明的第三个目的在于提供杂质H在塞来昔布分析测定中作为质量控制参照标准品的应用，包括：
（1）提供塞来昔布的供试品、自身对照品和杂质H的标示品；
（2）用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定塞来昔布供试品中杂质H的存在和/或量。
在一个实施方案中，杂质H在塞来昔布分析测定中作为质量控制参照标准品的应用包括如下步骤：a)提供塞来昔布的供试品；b)提供杂质H的标示品；c)通过HPLC分析杂质H的标示品，确定杂质H的保留时间；d)通过HPLC分析塞来昔布的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤c)保留时间基本一致的物质，从而确定塞来昔布供试品中杂质H的存在。
在一个实施方案中，杂质H在塞来昔布分析测定中作为质量控制参照标准品的应用包括如下步骤：a)称取塞来昔布，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；b)称取杂质H，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为标示品溶液；c)精密量取标示品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的保留时间；d)精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的存在。
在一个实施方案中，杂质H在塞来昔布分析测定中作为质量控制参照标准品的应用包括如下步骤：a)提供塞来昔布的供试品；b)提供塞来昔布的自身对照品；c)通过HPLC测定供试品中杂质H的峰面积和自身对照品中塞来昔布的峰面积；d)根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品中塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品中杂质H的含量。
在一个实施方案中，校正因子可以根据以下方法得到：a)提供含有杂质H和塞来昔布的系列混标溶液；b)按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到杂质H和塞来昔布标准曲线；c)将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
在一个实施方案中，杂质H在塞来昔布分析测定中作为质量控制参照标准品的应用包括如下步骤：a)称取塞来昔布，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；b)精密量取所述供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，作为对照品溶液；c)精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的峰面积；d)精密量取对照品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定塞来昔布的峰面积；e)根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品溶液中杂质H的含量。
在一个实施方案中，分别称取杂质H和塞来昔布各约10mg，置于同一100ml量瓶中，得到杂质H和塞来昔布浓度均约为0.1mg/ml的混标母液，再精密量取混标母液适量制成系列浓度的混标溶液，按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到标准曲线，将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
在一个实施方案中，分别称取杂质H和塞来昔布各约10mg，置于同一100ml量瓶中，得到杂质H和塞来昔布均浓度约为0.1mg/ml的混标母液，再精密量取混标母液适量，制成杂质H和塞来昔布浓度均约为0.3μg/ml、0.4μg/ml、0.5μg/ml、0.6μg/ml、0.7μg/ml的系列浓度混标溶液，按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到标准曲线，将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
本发明还提供测定塞来昔布药品中杂质H的方法，所述方法包括：
a)提供塞来昔布的供试品、自身对照品和杂质H的标示品；
b)用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定塞来昔布供试品中杂质H的存在和/或量。
在一个实施方案中，本发明的测定塞来昔布药品中杂质H的方法包括如下步骤：a)提供塞来昔布的供试品；b)提供杂质H的标示品；c)通过HPLC分析杂质H的标示品，确定杂质H的保留时间；d)通过HPLC分析塞来昔布的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤c)保留时间基本一致的物质，从而确定塞来昔布供试品中杂质H的存在。
在一个实施方案中，本发明的测定塞来昔布药品中杂质H的方法包括如下步骤：a)称取塞来昔布，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；b)称取杂质H，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为标示品溶液；c)精密量取标示品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的保留时间；d)精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的存在。
在一个实施方案中，本发明的测定塞来昔布药品中杂质H的方法包括如下步骤：a)提供塞来昔布的供试品；b)提供塞来昔布的自身对照品；c)通过HPLC测定供试品中杂质H的峰面积和自身对照品中塞来昔布的峰面积；d)根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品中塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品中杂质H的含量。
在一个测定塞来昔布药品中杂质H的方法的实施方案中，校正因子可以根据以下方法得到：a)提供含有杂质H和塞来昔布的系列混标溶液；b)按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到杂质H和塞来昔布标准曲线；c)将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
在一个测定塞来昔布药品中杂质H的方法的实施方案中，本发明的测定塞来昔布药品中杂质H的方法包括如下步骤：a)称取塞来昔布，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；b)精密量取所述供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，作为对照品溶液；c)精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的峰面积；d)精密量取对照品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定塞来昔布的峰面积；e)根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品溶液中杂质H的含量。
在一个测定塞来昔布药品中杂质H的方法的实施方案中，分别称取杂质H和塞来昔布各约10mg，置于同一100ml量瓶中，得到杂质H和塞来昔布浓度均约为0.1mg/ml的混标母液，再精密量取混标母液适量制成系列浓度的混标溶液，按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到标准曲线，将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
在一个测定塞来昔布药品中杂质H的方法的实施方案中，分别称取杂质H和塞来昔布各约10mg，置于同一100ml量瓶中，得到杂质H和塞来昔布均浓度约为0.1mg/ml的混标母液，再精密量取混标母液适量，制成杂质H和塞来昔布浓度均约为0.3μg/ml、0.4μg/ml、0.5μg/ml、0.6μg/ml、0.7μg/ml的系列浓度混标溶液，按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到标准曲线，将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
本发明的第四个目的在于提供一种富集塞来昔布中杂质H的方法，包括：a)提供含有杂质H的塞来昔布样品的甲醇溶液；b)将步骤a)的样品溶液加入柱中，以甲醇和水体积比为80%:20%的混合溶液作为流动相，洗脱分离；c)收集含有富集杂质H的样品；d)任选地重复步骤b)和c)。
通过对原料药中杂质H的制备和结构鉴定，为杂质H的毒理学研究提供了基础，同时也为工艺合成条件控制提供了参考，从而保证药物的安全性。
附图说明
图1是实施例5中的标示物溶液的HPLC图谱。
图2是实施例5中的供试品溶液的HPLC图谱。
图3是实施例5中的对照品溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解和说明本发明，而非限制本发明的范围。
以下实施例中所使用的原料均为可商购获得的产品。其中，甲基叔丁基醚、对甲基苯乙酮、三氟乙酸乙酯和对磺酰胺基苯肼盐酸盐，均购于上海景颜化工科技有限公司。
实施例1塞来昔布的制备
称取甲基叔丁基醚(MTBE)溶液77.0kg，对甲基苯乙酮溶液20.0kg和三氟乙酸乙酯溶液27.5kg于反应罐中，搅拌冷却条件下缓慢滴加25%的甲醇钠的甲醇溶液，维持反应液温度不超过55℃。滴毕，45℃～55℃条件下继续反应10～24h。反应完毕，减压蒸除溶剂后，在搅拌冷却条件下缓慢滴加10%盐酸溶液，维持温度在55℃以下，滴毕，继续搅拌30min后，乙酸乙酯/水萃取，合并乙酸乙酯层，加入活性炭0.4kg，室温搅拌1h后过滤。滤液中加纯化水137.2kg、对磺酰胺基苯肼盐酸盐33.3kg，加热至75℃～85℃继续反应2h，冷却至室温析晶，离心、干燥得到塞来昔布粗品。
称取塞来昔布粗品20.0kg于反应罐中，加60%乙醇(m/m)80升，加热至75～85℃搅拌1～2h。后，冷却至室温析晶，离心、干燥得到塞来昔布。
以下实施例中使用的塞来昔布为根据本发明实施例1的方法制备的塞来昔布。
实施例2塞来昔布的HPLC分析
称取塞来昔布适量，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为样品溶液。用苯基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.02mol/L磷酸二氢钾(PH3.0)-甲醇(55：45)为流动相；柱温为40℃；流速为每分钟1.2ml；检测波长为215nm。精密量取样品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
实施例3杂质H的富集方法
步骤A：制备杂质H的甲醇溶液
称取2.0g塞来昔布，溶解于20ml甲醇中，制得含有杂质H的塞来昔布甲醇溶液。
步骤B：制备杂质H富集的甲醇溶液
1)色谱条件
仪器：岛津LC-8A液相色谱仪；
色谱柱：Benetanach C18柱(20×250mm，10μm)；
流动相：甲醇－水(80:20)；
流速：10ml/min；
检测波长：253nm。
2)过程
取步骤A所得样品0.5ml进样，在上述色谱条件下分离，收集出峰时间为12～14min的溶液。重复以上操作多次，合并并浓缩收集得到的溶液。
步骤C：制备杂质H
将步骤B所得物再次溶于10ml甲醇中，用类似于步骤B的方法制得杂质H粗品。
ESI-MS m/z:[M+H]+=398.1，[M+H+2]+=400.1。
实施例4杂质H的制备
称取2.68g(20mmol)4-甲基苯乙酮与13.4ml甲基叔丁基醚(MTBE)，投入反应瓶中搅拌均匀后，加入3.70g(23.3mmol)二氟一氯乙酸乙酯，室温滴加25%甲醇钠(24mmol)的甲醇溶液，滴毕加热至45-55℃搅拌反应24小时。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，得淡黄色固体，加入10%稀盐酸(v/v)搅拌均匀，乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯层溶液投入反应瓶中，加入适量乙酸乙酯和水搅拌均匀，加入4.47g(20mmol)对磺酰氨基苯肼盐酸盐，升温至75-85℃，搅拌反应2小时，反应完毕，室温冷却析晶。过滤，滤饼60℃烘干，60%乙醇(m/m)重结晶即得，HPLC纯度99%。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:7.90(2H，d，2×Ar-H，J=8.6Hz)，7.54(2H，d，2×Ar-H，J=8.6Hz)，7.51(2H，s，1×NH2)，7.19-7.24(4H，m，4×Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，2.32(3H，s，CH3)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+D2O)δ:7.90(2H，d，2×Ar-H，J=8.6Hz)，7.54(2H，d，2×Ar-H，J=8.6Hz)，7.19-7.24(4H，m，4×Ar-H)，7.11(1H，s，Ar-H)，2.32(3H，s，CH3)。
13C NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:147.2(1C，t，J=31.5Hz)，145.2(1C，s)，143.9(1C，s)，141.1(1C，s)，139.0(1C，s)，129.4(2C，s)，128.7(2C，s)，126.8(2C，s)，125.9(2C，s)，122.9(1C，t，J=282.3Hz)，105.5(1C，s)，20.7(1C，s)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:-45.17(s)。
实施例5塞来昔布杂质H的定性和定量分析
A色谱条件
仪器：Agilent1200液相色谱仪；Chemstation色谱工作站；
色谱柱：Hypersil BDS苯基柱(4.6×250mm，5μm)；
填充剂：苯基硅烷键合硅胶；
流动相：磷酸二氢钾(pH3.0)－甲醇(55:45)；
流速：1.2ml/min；
柱温：40℃；
检测波长：215nm。
B制备鉴别杂质H的标示物溶液、供试品溶液及对照品溶液
称取杂质H，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为标示物溶液；
称取塞来昔布，加75%甲醇(v/v)溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中加75%(v/v)甲醇溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。
C测定
精密量取标示物溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的出峰时间；
精密量取供试品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定杂质H的存在和峰面积；
精密量取对照品溶液20μl，注入色谱仪中，记录色谱图，确定塞来昔布的峰面积。
D含量计算：根据加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的量。
首先，分别称取杂质H和塞来昔布各约10mg，置于同一100ml量瓶中，得杂质H和塞来昔布浓度各约为0.1mg/ml的混标母液，再精密量混标母液适量，制成杂质H和塞来昔布浓度为约0.3μg/ml、0.4μg/ml、0.5μg/ml、0.6μg/ml、0.7μg/ml的系列混标溶液，其中，杂质H浓度为0.3104μg/ml、0.4139μg/ml、0.5174μg/ml、0.6208μg/ml、0.7243μg/ml，塞来昔布浓度为0.3007μg/ml、0.4010μg/ml、0.5012μg/ml、0.6015μg/ml、0.7017μg/ml，按最小二乘法以峰面积对进样浓度进行线性回归，得到标准曲线，将塞来昔布标准曲线的斜率和杂质H标准曲线的斜率相除，可得到杂质H的校正因子。
然后，根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品溶液中杂质H的含量。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种塞来昔布杂质H，4-[5-(4-甲苯基)-3-(氯二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其具有式I所示的结构：
2.一种制备权利要求1的塞来昔布杂质H的方法，包括以下步骤：
(1)在含4-甲基苯乙酮的有机溶剂中，加入二氟一氯乙酸乙酯和碱性醇溶液，45-55℃反应；
(2)将步骤(1)所得物在乙酸乙酯和水的混合溶剂中，与磺酰氨基苯肼盐酸盐在75-85℃反应；
(3)冷却析晶。
3.根据权利要求2的方法，步骤(1)中的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇的一种或多种；步骤(1)中的碱性醇溶液选自甲醇钠醇溶液、乙醇钠醇溶液；4-甲基苯乙酮与二氟一氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.4；4-甲基苯乙酮与磺酰氨基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:0.9～1.2。
4.根据权利要求2的方法，步骤(1)中的有机溶剂为甲基叔丁基醚；步骤(1)中的碱性醇溶液为甲醇钠醇溶液；4-甲基苯乙酮与二氟一氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2；4-甲基苯乙酮与磺酰氨基苯肼盐酸盐的摩尔比为1:1。
5.权利要求1的塞来昔布杂质H在测定塞来昔布及其杂质中作为参照品的用途。
6.测定塞来昔布药品中权利要求1的杂质H的方法，所述方法包括：
a)提供塞来昔布的供试品、自身对照品和杂质H的标示品；
b)用色谱法测定供试品、对照品和标示品，确定塞来昔布供试品中杂质H的存在和/或量。
7.根据权利要求6的方法，包括：
a)提供塞来昔布的供试品；
b)提供杂质H的标示品；
c)通过HPLC分析杂质H的标示品，确定杂质H的保留时间；
d)通过HPLC分析塞来昔布的供试品，确定供试品中是否含有保留时间与步骤c)保留时间基本一致的物质，从而确定塞来昔布供试品中杂质H的存在。
8.根据权利要求6的方法，包括：
a)提供塞来昔布的供试品；
b)提供塞来昔布的自身对照品；
c)通过HPLC测定供试品中杂质H的峰面积和自身对照品中塞来昔布的峰面积；
d)根据公式(供试品杂质H的峰面积/对照品中塞来昔布的峰面积)×校正因子，计算供试品中杂质H的含量。
9.一种纯的塞来昔布，其特征在于所述的杂质H的HPLC面积少于0.05%。
10.根据权利要求9所述的塞来昔布，其特征在于所述的杂质H的HPLC面积少于0.03%。
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