CN110907582A - 一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用,该检测方法采用反相高效液相色谱法,其色谱条件如下:色谱柱:C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱;流动相组成:A:(水相):B(乙腈);C(甲醇);梯度洗脱;流动相流速:0.5‑1.5ml/min;检测波长:210‑280nm;柱温:20‑40℃;检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器。本发明提供了一种新的高灵敏度的方法,不仅可以分离检测塞来昔布的3个同分异构体,而且同时能够分离检测杂质D、杂质F和杂质G,对他们进行质量进行监控,方法准确度高,灵敏度高,而且分离度好。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种塞来昔布异构体杂质及工艺或 降解杂质检测方法及其应用。
背景技术
样品名称:塞来昔布
英文名:Celecoxib
化学名:4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺
分子式:C17H14N3F3O2S
分子量:381.38
CAS登录号:169590-42-5
结构式:
外观:白色结晶性粉末
间位异构体杂质(杂质A):
分子式:C17H14N3F3O2S
分子量:381.38
结构式:
环合异构体杂质(杂质B):
分子式:C17H14N3F3O2S
分子量:381.38
结构式:
邻位异构体杂质(杂质C):
分子式:C17H14N3F3O2S
分子量:381.38
结构式:
杂质D:
分子式:C15H17N3O2S
分子量:303.38
结构式:
杂质F:
分子式:C15H17N3O2S
分子量:303.38
结构式:
杂质G:
分子式:C11H9F3O2
分子量:230.19
结构式:
塞来昔布(Celecoxib)又名西乐葆,是1,5-二芳基取代吡唑类化合物,化 学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺。塞来昔 布是一种非甾体抗炎药,能特异性抑制环氧化酶-2(COX-2)的产生,具有解热、 镇痛、抗炎等作用,临床上多用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎及 肿瘤的治疗。
目前,塞来昔布尚未被我国药典收载。美国药典和欧洲药典方法一致,采用 封尾的苯基填料色谱柱HPLC方法检测,该方法采用柱温60℃、流速1.5ml/min, 对色谱柱的损耗较大;另外,在该方法中,杂质G的峰形很差,导致检出灵敏 度大幅下降,不能很好地检出杂质G,所以在一定程度上限制了该方法的应用。
塞来昔布与其同分异构体杂质区别仅是甲基在苯环上位置不同,差异较小, 一般的反相液相色谱法无法分离。本发明提供了一种新的高灵敏度的方法,不仅 可以分离检测塞来昔布的3个同分异构体,而且同时能够分离检测杂质D、杂质 F和杂质G,对他们进行质量进行监控,方法准确度高,灵敏度高,而且分离度 好。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一种能够针对性的、准确性的检 测塞来昔布异构体及其杂质,即分离塞来昔布与杂质A、B、C、D、F和G的检 测方法。
本发明的再一个目的是提供一种塞来昔布有关杂质检测方法的应用。
该检测方法采用反相高效液相色谱法,其色谱条件如下:
色谱柱:C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱;粒径3~15μm;柱长50~250mm;
流动相组成:A:(水相):B(乙腈);C(甲醇);梯度洗脱
流动相流速:0.5-1.5ml/min;
检测波长:210-280nm;
柱温:20-40℃;
检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器;
所述流动相组成选自乙腈-甲醇-水;乙腈-甲醇-水-三乙胺;乙腈-甲醇-水-磷酸盐;
甲醇-水;乙腈-水。
进一步优选:
梯度洗脱程序例为:
时间/min | 0 | 25 | 30 | 31 | 40 |
A/% | 35-80 | 15-60 | 10-50 | 35-80 | 35-80 |
B/% | 65-0 | 85-0 | 90-0 | 65-0 | 65-0 |
C/% | 65-0 | 85-0 | 90-0 | 65-0 | 65-0 |
所述流动相流速:优选1.0ml/min。
所述流动相优选pH值为2.0-8.0;优选4.0-8.0。
所述流动相pH值调节剂为磷酸或氨水;优选为磷酸。
所述色谱条件中检测波长优选为215nm。
所述色谱条件中柱温优选为20-25℃。
溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、流动相,优选为流动相。
供试品溶液的浓度为0.2-1.0mg/ml,优选为0.4mg/ml。
单针进样量为1-40μl,优选为20μl。
通过实验检测,Sepax GP-phenyl柱、Welch XtimateTM C18柱、Welch PFP柱、shield RP18柱、Kromasil NH2柱等色谱柱都不能 实现塞来昔布与间位、邻位异构体及环合异构体很好的分离效果。
进一步优选流动相梯度程序初始比例在A=55-70%(v/v)、B=0-45%(v/v)、 C=0-45%(v/v)。流动相梯度程序最终比例在A=25-45%(v/v)、B=0-75%(v/v)、 C=0-75%(v/v)。
本发明提供的一种塞来昔布的异构体杂质及其它杂质的检测方法,实现了 塞来昔布与异构体杂质及其它杂质的分离,具有较高的灵敏度和专属性,操作简 便,分离度符合药典规定(即分离度大于1.50。分离度为相邻两峰的保留时间之 差与平均峰宽的比值,也叫分辨率,表示相邻两峰的分离程度。R值越大,表明 相邻两组分分离越好。一般说但R<1时,两峰有部分重叠;R=1时,分离度可 达98%;当R=1.5时,分离度可达99.7%。通常用R=1.5作为相邻两组分已完全 分离的标志。当R=1时,称为4σ分离,两峰基本分离,裸露峰面积为95.4%, 内侧峰基重叠约2%。R=1.5时,称为6σ分离,裸露峰面积为99.7%。R≥1.5称为完全分离。《中国药典》规定R应大于1.5.分离度计算公式:2(tR2-tR1)/ (W1+W2)),可用于塞来昔布的质量控制,具有现实意义。
附图说明
图1为实施例1的色谱图;
图2为实施例2的色谱图;
图3为实施例3的色谱图;
图4为实施例4的色谱图;
图5为实施例5的色谱图;
图6为实施例6的色谱图;
图7为实施例7的色谱图;
图8为实施例8的色谱图;
图9为实施例9的色谱图;
图10为实施例10的色谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅 为了阐述本发明,而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;Sepax GP-phenyl柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:20mM磷酸二氢钾(PH 3.0),有机相:甲醇,等度 洗脱(水相:有机相=50:50);进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.5mL/min; 柱温为60℃。
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图1。
图1表明塞来昔布峰形较差且与杂质A(RT=31.377min)分离度小于1.5。
实施例2
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;Welch XtimateTM C18柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:5mg/mLβ-环糊精(PH 3.0),有机相:甲醇,梯 度洗脱;进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为40℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图2。
图2表明杂质A与杂质C(RT=17.622min)、杂质D与杂质F(RT=12.701min) 分离度小于1.5,塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例3
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;WelchPFP柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:10mg/mL羟丙基环糊精,有机相:甲醇,梯度洗 脱;进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为40℃。梯 度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定, 记录色谱图,结果见图3。
图3表明杂质A与杂质C(RT=22.019min)、杂质D与杂质 F(RT=14.625-15.104min)分离度小于1.5,塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例4
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;shield RP18柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:10mg/mL羟丙基环糊精,有机相:甲醇,梯度洗 脱;进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为40℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图4。
图4表明杂质A与杂质C(RT=11.765min)、杂质D与杂质F(RT=8.228min) 分离度小于1.5,塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例5
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;CenturySIL C30柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:10mg/mLγ-环糊精,有机相:甲醇,梯度洗脱; 进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为25℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图5。
图5表明杂质A与杂质C(RT=25.045-25.720min)、杂质D与杂质 F(RT=22.849-23.774min)分离度小于1.5,塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例6
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;CenturySIL C30柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:水,有机相:甲醇,梯度洗脱;进样量为20μL; 检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为25℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定, 记录色谱图,结果见图6。
图6表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.8,符合药典 规定。杂质D(RT=17.128min)、杂质F(RT=18.010min)、杂质C(RT=21.535min)、 杂质A(RT=22.376min)、塞来昔布(RT=23.227min)、杂质B(RT=27.244min)。
实施例7
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;CenturySIL C30柱(5μm, 4.6×250mm);流动相:水相:水,有机相:甲醇和乙腈,梯度洗脱;进样量为 20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为25℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图7。
图7表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.9,符合药 典规定。色谱峰顺序与实施例6一致。
实施例8
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;WelchXB-C30柱 (5μm,4.6×250mm);流动相:水相:水,有机相:甲醇,梯度洗脱;进样量 为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为25℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图8。
图8表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.6,符合药典 规定。色谱峰顺序与实施例6一致。
实施例9
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;Thermo AcclaimTM C30柱 (5μm,4.6×250mm);流动相:水相:水,有机相:甲醇和乙腈,梯度洗脱; 进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为26℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定, 记录色谱图,结果见图9。
图9表明塞来昔布与杂质A(RT=22.623min)、杂质D与杂质 F(RT=15.513-15.799min)分离度均小于1.5。
实施例10
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪;自动进样器;GL Sciences Inertsil C30柱 (5μm,4.6×250mm);流动相:水相:水,有机相:甲醇和乙腈,梯度洗脱; 进样量为20μL;检测波长为215nm;流速为1.0mL/min;柱温为25℃。
梯度洗脱条件
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量,用80%甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液,摇匀,作为供试品溶液按上述条件进样测定,记 录色谱图,结果见图10。
图10表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于2,符合药典 规定。杂质G(RT=12.131min),其其它峰顺序与实施例6一致。
实施例11
根据实施例7条件进行系统适用性试验:
分别精密称取塞来昔布供试品、各杂质及中间体各约4mg于10mL容量瓶中, 各杂质及中间体加80%甲醇-水溶解并稀释至刻度,备用。塞来昔布供试品先用 适量80%甲醇-水溶解,然后加入上述杂质及中间体溶液0.1mL至塞来昔布供试 品溶液中,用80%甲醇-水稀释至刻度,所得溶液作为系统适用性溶液。
实验方法:将系统适用性溶液连续进样6针,记录色谱图,结果见下表1。 表1系统适用性试验结果
Claims (11)
1.一种塞来昔布有关杂质的检测方法,其特征在于,所述杂质包括异构体杂质、工艺或降解杂质;该检测方法采用反相色谱法,其色谱条件如下:
色谱柱:C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱;
流动相组成:A为水相;B为乙腈;C为甲醇;所述组成A选自水;水-三乙胺;水-磷酸盐;
梯度洗脱;
流动相流速:0.5-1.5ml/min;
检测波长:210-280nm;
柱温:20-40℃;
检测器:紫外检测器或二极管阵列检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件中梯度洗脱程序例为:
。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件流动相pH值为2.0-8.0;优选4.0-8.0。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件流动相pH值调节剂为磷酸或氨水。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件中检测波长为215nm。
6.根据权利要求1或2所述的检测方法,其特征在于,该检测方法色谱条件中柱温为20-25℃。
7.根据权利要求1或2所述的检测方法,溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、水或它们的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的检测方法,供试品溶液的浓度为0.2-1.0mg/ml;优选0.40mg/ml。
9.根据权利要求1或2所述的检测方法,流动相梯度程序初始比例为A=55-70%(v/v)、B=0-45%(v/v)、C=0-45%(v/v)。
10.根据权利要求1或2所述的检测方法,流动相梯度程序最终比例为A=25-45%(v/v)、B=0-75%(v/v)、C=0-75%(v/v)。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20200324 |
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