CN110907582A - 一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用 - Google Patents

一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用 Download PDF

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靳朝东
余娜
赵丽娜
李银峰
梅林雨
邹孟瑶
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Abstract

本发明提供了一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用，该检测方法采用反相高效液相色谱法，其色谱条件如下：色谱柱：C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱；流动相组成：A:(水相)：B(乙腈)；C(甲醇)；梯度洗脱；流动相流速：0.5‑1.5ml/min；检测波长：210‑280nm；柱温：20‑40℃；检测器：紫外检测器或二极管阵列检测器。本发明提供了一种新的高灵敏度的方法，不仅可以分离检测塞来昔布的3个同分异构体，而且同时能够分离检测杂质D、杂质F和杂质G，对他们进行质量进行监控，方法准确度高，灵敏度高，而且分离度好。

Description

一种塞来昔布有关杂质的检测方法及其应用
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种塞来昔布异构体杂质及工艺或 降解杂质检测方法及其应用。
背景技术
样品名称：塞来昔布
英文名：Celecoxib
化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺
分子式：C17H14N3F3O2S
分子量：381.38
CAS登录号:169590-42-5
结构式：
Figure BDA0001800366660000011
外观：白色结晶性粉末
间位异构体杂质(杂质A)：
分子式：C17H14N3F3O2S
分子量：381.38
结构式：
Figure BDA0001800366660000012
环合异构体杂质(杂质B)：
分子式：C17H14N3F3O2S
分子量：381.38
结构式：
Figure BDA0001800366660000021
邻位异构体杂质(杂质C)：
分子式：C17H14N3F3O2S
分子量：381.38
结构式：
Figure BDA0001800366660000022
杂质D：
分子式：C15H17N3O2S
分子量：303.38
结构式：
Figure BDA0001800366660000023
杂质F：
分子式：C15H17N3O2S
分子量：303.38
结构式：
Figure BDA0001800366660000031
杂质G：
分子式：C11H9F3O2
分子量：230.19
结构式：
Figure BDA0001800366660000032
塞来昔布(Celecoxib)又名西乐葆，是1,5-二芳基取代吡唑类化合物，化 学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺。塞来昔 布是一种非甾体抗炎药，能特异性抑制环氧化酶-2(COX-2)的产生，具有解热、 镇痛、抗炎等作用，临床上多用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎及 肿瘤的治疗。
目前，塞来昔布尚未被我国药典收载。美国药典和欧洲药典方法一致，采用 封尾的苯基填料色谱柱HPLC方法检测，该方法采用柱温60℃、流速1.5ml/min， 对色谱柱的损耗较大；另外，在该方法中，杂质G的峰形很差，导致检出灵敏 度大幅下降，不能很好地检出杂质G，所以在一定程度上限制了该方法的应用。
塞来昔布与其同分异构体杂质区别仅是甲基在苯环上位置不同，差异较小， 一般的反相液相色谱法无法分离。本发明提供了一种新的高灵敏度的方法，不仅 可以分离检测塞来昔布的3个同分异构体，而且同时能够分离检测杂质D、杂质 F和杂质G，对他们进行质量进行监控，方法准确度高，灵敏度高，而且分离度 好。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种能够针对性的、准确性的检 测塞来昔布异构体及其杂质，即分离塞来昔布与杂质A、B、C、D、F和G的检 测方法。
本发明的再一个目的是提供一种塞来昔布有关杂质检测方法的应用。
该检测方法采用反相高效液相色谱法，其色谱条件如下：
色谱柱：C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱；粒径3～15μm；柱长50～250mm；
流动相组成：A:(水相)：B(乙腈)；C(甲醇)；梯度洗脱
流动相流速：0.5-1.5ml/min；
检测波长：210-280nm；
柱温：20-40℃；
检测器：紫外检测器或二极管阵列检测器；
所述流动相组成选自乙腈-甲醇-水；乙腈-甲醇-水-三乙胺；乙腈-甲醇-水-磷酸盐；
甲醇-水；乙腈-水。
进一步优选：
色谱柱选自CenturySIL C30柱；GL Sciences Inertsil C30柱、Welch
Figure BDA0001800366660000043
XB-C30柱和Thermo AcclaimTM C30柱等。
梯度洗脱程序例为：
时间/min 0 25 30 31 40
A/％ 35-80 15-60 10-50 35-80 35-80
B/％ 65-0 85-0 90-0 65-0 65-0
C/％ 65-0 85-0 90-0 65-0 65-0
所述流动相流速：优选1.0ml/min。
所述流动相优选pH值为2.0-8.0；优选4.0-8.0。
所述流动相pH值调节剂为磷酸或氨水；优选为磷酸。
所述色谱条件中检测波长优选为215nm。
所述色谱条件中柱温优选为20-25℃。
溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、流动相，优选为流动相。
供试品溶液的浓度为0.2-1.0mg/ml，优选为0.4mg/ml。
单针进样量为1-40μl，优选为20μl。
通过实验检测，Sepax GP-phenyl柱、Welch XtimateTM C18柱、Welch
Figure BDA0001800366660000041
PFP柱、
Figure BDA0001800366660000042
shield RP18柱、Kromasil NH2柱等色谱柱都不能 实现塞来昔布与间位、邻位异构体及环合异构体很好的分离效果。
进一步优选流动相梯度程序初始比例在A＝55-70％(v/v)、B＝0-45％(v/v)、 C＝0-45％(v/v)。流动相梯度程序最终比例在A＝25-45％(v/v)、B＝0-75％(v/v)、 C＝0-75％(v/v)。
本发明提供的一种塞来昔布的异构体杂质及其它杂质的检测方法，实现了 塞来昔布与异构体杂质及其它杂质的分离，具有较高的灵敏度和专属性，操作简 便，分离度符合药典规定(即分离度大于1.50。分离度为相邻两峰的保留时间之 差与平均峰宽的比值，也叫分辨率，表示相邻两峰的分离程度。R值越大，表明 相邻两组分分离越好。一般说但R＜1时，两峰有部分重叠；R＝1时，分离度可 达98％；当R＝1.5时，分离度可达99.7％。通常用R＝1.5作为相邻两组分已完全 分离的标志。当R＝1时，称为4σ分离，两峰基本分离，裸露峰面积为95.4％， 内侧峰基重叠约2％。R＝1.5时，称为6σ分离，裸露峰面积为99.7％。R≥1.5称为完全分离。《中国药典》规定R应大于1.5.分离度计算公式：2(tR2-tR1)/ (W1+W2))，可用于塞来昔布的质量控制，具有现实意义。
附图说明
图1为实施例1的色谱图；
图2为实施例2的色谱图；
图3为实施例3的色谱图；
图4为实施例4的色谱图；
图5为实施例5的色谱图；
图6为实施例6的色谱图；
图7为实施例7的色谱图；
图8为实施例8的色谱图；
图9为实施例9的色谱图；
图10为实施例10的色谱图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅 为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；Sepax GP-phenyl柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：20mM磷酸二氢钾(PH 3.0)，有机相：甲醇，等度 洗脱(水相:有机相＝50:50)；进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.5mL/min； 柱温为60℃。
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图1。
图1表明塞来昔布峰形较差且与杂质A(RT＝31.377min)分离度小于1.5。
实施例2
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；Welch XtimateTM C18柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：5mg/mLβ-环糊精(PH 3.0)，有机相：甲醇，梯 度洗脱；进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为40℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000061
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图2。
图2表明杂质A与杂质C(RT＝17.622min)、杂质D与杂质F(RT＝12.701min) 分离度小于1.5，塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例3
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；Welch
Figure BDA0001800366660000074
PFP柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：10mg/mL羟丙基环糊精，有机相：甲醇，梯度洗 脱；进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为40℃。梯 度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000071
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定， 记录色谱图，结果见图3。
图3表明杂质A与杂质C(RT＝22.019min)、杂质D与杂质 F(RT＝14.625-15.104min)分离度小于1.5，塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例4
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；
Figure BDA0001800366660000072
shield RP18柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：10mg/mL羟丙基环糊精，有机相：甲醇，梯度洗 脱；进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为40℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000073
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图4。
图4表明杂质A与杂质C(RT＝11.765min)、杂质D与杂质F(RT＝8.228min) 分离度小于1.5，塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例5
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；CenturySIL C30柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：10mg/mLγ-环糊精，有机相：甲醇，梯度洗脱； 进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为25℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000081
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图5。
图5表明杂质A与杂质C(RT＝25.045-25.720min)、杂质D与杂质 F(RT＝22.849-23.774min)分离度小于1.5，塞来昔布与杂质间分离度符合药典规定。
实施例6
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；CenturySIL C30柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：水，有机相：甲醇，梯度洗脱；进样量为20μL； 检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为25℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000082
Figure BDA0001800366660000091
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定， 记录色谱图，结果见图6。
图6表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.8，符合药典 规定。杂质D(RT＝17.128min)、杂质F(RT＝18.010min)、杂质C(RT＝21.535min)、 杂质A(RT＝22.376min)、塞来昔布(RT＝23.227min)、杂质B(RT＝27.244min)。
实施例7
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；CenturySIL C30柱(5μm， 4.6×250mm)；流动相：水相：水，有机相：甲醇和乙腈，梯度洗脱；进样量为 20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为25℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000092
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图7。
图7表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.9，符合药 典规定。色谱峰顺序与实施例6一致。
实施例8
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；Welch
Figure BDA0001800366660000101
XB-C30柱 (5μm，4.6×250mm)；流动相：水相：水，有机相：甲醇，梯度洗脱；进样量 为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为25℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000102
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图8。
图8表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于1.6，符合药典 规定。色谱峰顺序与实施例6一致。
实施例9
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；Thermo AcclaimTM C30柱 (5μm，4.6×250mm)；流动相：水相：水，有机相：甲醇和乙腈，梯度洗脱； 进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为26℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000103
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞 来昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定， 记录色谱图，结果见图9。
图9表明塞来昔布与杂质A(RT＝22.623min)、杂质D与杂质 F(RT＝15.513-15.799min)分离度均小于1.5。
实施例10
仪器与检测条件
Waters e2695高效液相色谱仪；自动进样器；GL Sciences Inertsil C30柱 (5μm，4.6×250mm)；流动相：水相：水，有机相：甲醇和乙腈，梯度洗脱； 进样量为20μL；检测波长为215nm；流速为1.0mL/min；柱温为25℃。
梯度洗脱条件
Figure BDA0001800366660000111
实验步骤
取塞来昔布及其杂质适量，用80％甲醇-水溶解并稀释制成每1mL含有塞来 昔布0.4mg、杂质4μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液按上述条件进样测定，记 录色谱图，结果见图10。
图10表明塞来昔布与杂质以及杂质与杂质之间分离度均大于2，符合药典 规定。杂质G(RT＝12.131min)，其其它峰顺序与实施例6一致。
实施例11
根据实施例7条件进行系统适用性试验:
分别精密称取塞来昔布供试品、各杂质及中间体各约4mg于10mL容量瓶中, 各杂质及中间体加80％甲醇-水溶解并稀释至刻度，备用。塞来昔布供试品先用 适量80％甲醇-水溶解，然后加入上述杂质及中间体溶液0.1mL至塞来昔布供试 品溶液中，用80％甲醇-水稀释至刻度，所得溶液作为系统适用性溶液。
实验方法：将系统适用性溶液连续进样6针，记录色谱图，结果见下表1。 表1系统适用性试验结果
Figure RE-GDA0001980843160000121

Claims (11)

1.一种塞来昔布有关杂质的检测方法，其特征在于，所述杂质包括异构体杂质、工艺或降解杂质；该检测方法采用反相色谱法，其色谱条件如下：
色谱柱：C30硅烷键合全多孔硅胶色谱柱；
流动相组成：A为水相；B为乙腈；C为甲醇；所述组成A选自水；水-三乙胺；水-磷酸盐；
梯度洗脱；
流动相流速：0.5-1.5ml/min；
检测波长：210-280nm；
柱温：20-40℃；
检测器：紫外检测器或二极管阵列检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，该检测方法色谱条件中梯度洗脱程序例为：
时间/min 0 25 30 31 40 A/％ 35-80 15-60 10-50 35-80 35-80 B/％ 65-0 85-0 90-0 65-0 65-0 C/％ 65-0 85-0 90-0 65-0 65-0
。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，该检测方法色谱条件流动相pH值为2.0-8.0；优选4.0-8.0。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，该检测方法色谱条件流动相pH值调节剂为磷酸或氨水。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，该检测方法色谱条件中检测波长为215nm。
6.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，该检测方法色谱条件中柱温为20-25℃。
7.根据权利要求1或2所述的检测方法，溶解供试品的溶剂为甲醇、乙腈、水或它们的混合物。
8.根据权利要求1或2所述的检测方法，供试品溶液的浓度为0.2-1.0mg/ml；优选0.40mg/ml。
9.根据权利要求1或2所述的检测方法，流动相梯度程序初始比例为A＝55-70％(v/v)、B＝0-45％(v/v)、C＝0-45％(v/v)。
10.根据权利要求1或2所述的检测方法，流动相梯度程序最终比例为A＝25-45％(v/v)、B＝0-75％(v/v)、C＝0-75％(v/v)。
11.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于所述色谱柱选自CenturySIL C30柱、GL Sciences Inertsil C30柱、Welch
Figure FDA0001800366650000021
XB-C30柱或Thermo AcclaimTM C30柱。
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