CN110981805A - 一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，所述制备方法如下：步骤一：G1和G2环合生成G3；步骤二：G3磺酰化得到G4；步骤三：G4生成G5；投入G4和甲醇；本发明的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法得到的最终产品纯度约97％，总收率约54％，其作为塞来昔布中基因毒性杂质，能够作为对照品应用于药品检验中，具有较高的研究价值和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于塞来昔布相关制备领域，特别涉及一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法。
背景技术
塞来昔布化学名为4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-1-吡唑-1-基]苯磺酰胺，用于缓解骨关节炎的症状和体征、缓解成人类风湿关节炎的症状和体征、治疗承认急性疼痛。在合成塞来昔布原料药时，通常以对甲基苯乙酮、甲醇钠、三氟乙酸乙酯制备得到1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3二酮(即下面路线中的G1)后，以甲醇为溶剂，再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布，而4-氨磺酰基苯肼盐酸盐中一般含有杂质G2，导致成环时副产杂质G3，G3在一定条件下与反应溶剂甲醇反应生成杂质G5，杂质G5作为磺酸酯类，属于含有警示结构的基因毒性杂质，故G5的合成对塞来昔布原料药的杂质研究必不可少，为此，本发明提出一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，本发明的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法得到的最终产品纯度约97％，总收率约54％，其作为塞来昔布中基因毒性杂质，能够作为对照品应用于药品检验中，具有较高的研究价值和经济效益。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，所述制备方法如下：
步骤一：G1和G2环合生成G3；异丙醇做溶剂加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)和三氟乙酸，升温到55-65℃，加入G1的异丙醇溶液，保持体系的温度为55-65℃反应1-2h至G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，干燥，得到G3，纯度：98％，摩尔收率：98％；
步骤二：G3磺酰化得到G4；投入G4、THF、DMF，氮气保护，滴加氯化亚砜，控制温度不高于30℃，滴毕，升温至50-60℃反应1小时，LCMS监控反应至G3基本反应完全，将反应降温至10℃，加入乙腈促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到目标物G4，纯度97％，收率90％；
步骤三：G4生成G5；投入G4和甲醇，氮气保护，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，适量乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物即杂质G5，纯度：97％，收率60％。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤一中，G2：G1＝(1.2-1)eq：1eq，优选1.05：1，三氟乙酸：G1＝(1.2-0.9)eq：1eq，优选1.02：1，反应温度可选：55-65℃，优选60℃(反应1-3小时)。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤二中，二氯亚砜：G3＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，DMF：G3＝(0-0.3)eq：1eq，优选0.1：1，反应温度可选：50-60℃，优选55℃(反应1-2小时)。
作为本发明的一种优选实施方式，所述步骤三中，甲醇：G4＝(5-10)W：1W，优选7.9：1，反应温度1可选：10-30℃，优选20℃(反应1小时)，反应温度2可选：30-50℃，优选40℃(反应1小时)，滴加温度可选：0-10℃，优选5℃，反应温度3可选：10-30℃，优选20℃(反应1小时)。
本发明的有益效果为：
本发明的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法得到的最终产品纯度约97％，总收率约54％，其作为塞来昔布中基因毒性杂质，能够作为对照品应用于药品检验中，具有较高的研究价值和经济效益。
附图说明
图1为一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法的合成路线图；
图2为一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法的G5的LCMS示意图；
图3为一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法的G5的MS示意图；
图4为一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法的G5的氢谱示意图；
图5为一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法的G5的碳谱示意图；
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
请参阅图1至图5，本发明提供一种技术方案：一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法；
实施例1：
步骤一：向洁净干燥的三口烧瓶中加入异丙醇(31g)，搅拌，再依次加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)(17.60g，78.33mmol，1.05eq)、三氟乙酸(8.68g，76.1mmol，1.02eq)，此时体系为悬浮体系，升温到55-65℃，滴加G1(17.17g，74.6mmol，1eq)的异丙醇溶液(43g)，滴加过程中，控制体系的温度为55-65℃，滴加完毕后，保持体系的温度为55-65℃反应1.5h后，TLC监测物料G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，得黄色固体湿品，将上述所得的黄色固体湿品放入鼓风干燥箱中干燥，控制温度在60℃，得到目标物G3(27.95g)，纯度：98％，摩尔收率：98％；
步骤二：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G3(10g，26.15mmol，1eq)、THF(60ml)、DMF(0.20g，2.74mmol，0.1eq)，氮气保护，搅拌均匀，体系呈浆状，滴加氯化亚砜(6.22g，52.28mmol，2eq)，控制滴加温度不高于30℃，滴毕，升温至50-60℃反应1小时，LCMS监控物料G3反应完全，将反应体系降温至0-10℃，加入乙腈(60ml)促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到G4(9.4g)，纯度：97％，摩尔收率：90％；
步骤三：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G4(2.00g，5mmol，1eq)、甲醇(20ml，7.9W)，氮气保护，搅拌呈橙黄色清液，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(30ml*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物纯品即杂质G5(1.2g)，纯度：97％，收率60％；
实施例2：
步骤一：向洁净干燥的三口烧瓶中加入异丙醇(30g)，搅拌，再依次加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)(18.4g，82mmol，1.1eq)、三氟乙酸(9.2g，80.6mmol，1.08eq)，此时体系为悬浮体系，升温到56℃，滴加G1(17.17g，74.6mmol，1eq)的异丙醇溶液(40g)，滴加过程中，控制体系的温度为55-60℃，滴加完毕后，保持体系的温度为55-60℃反应2h后，TLC监测物料G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，得黄色固体湿品，将上述所得的黄色固体湿品放入鼓风干燥箱中干燥，控制温度在62℃，得到目标物G3(27.4g)，纯度：98.3％，摩尔收率：96％；
步骤二：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G3(10g，26.15mmol，1eq)、THF(60ml)、DMF(0.20g，2.74mmol，0.1eq)，氮气保护，搅拌均匀，体系呈浆状，滴加氯化亚砜(7.78g，65.35mmol，2.5eq)，控制滴加温度15-30℃，滴毕，升温至50-55℃反应1.5小时，LCMS监控物料G3反应完全，将反应体系降温至5-10℃，加入乙腈(60ml)促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到G4(9.2g)，纯度：97.5％，摩尔收率：88％；
步骤三：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G4(2.00g，5mmol，1eq)、甲醇(18ml，7.1W)，氮气保护，搅拌呈橙黄色清液，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(30ml*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物纯品即杂质G5(1.17g)，纯度：97.5％，收率58％；
实施例3：
步骤一：向洁净干燥的三口烧瓶中加入异丙醇(310g)，搅拌，再依次加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)(176g，783.3mmol，1.05eq)、三氟乙酸(86.8g，761mmol，1.02eq)，此时体系为悬浮体系，升温到60-65℃，滴加G1(171.7g，746mmol，1eq)的异丙醇溶液(430g)，滴加过程中，控制体系的温度为55-65℃，滴加完毕后，保持体系的温度为55-60℃反应2h后，TLC监测物料G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，得黄色固体湿品，将上述所得的黄色固体湿品放入鼓风干燥箱中干燥，控制温度在63℃，得到目标物G3(270g)，纯度：98.5％，摩尔收率：95％；
步骤二：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G3(100g，261.5mmol，1eq)、THF(600ml)、DMF(2g，27.4mmol，0.1eq)，氮气保护，搅拌均匀，体系呈浆状，滴加氯化亚砜(62.2g，522.8mmol，2eq)，控制滴加温度不高于30℃，滴毕，升温至55-60℃反应1.5小时，LCMS监控物料G3反应完全，将反应体系降温至0-10℃，加入乙腈(500ml)促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到G4(93g)，纯度：98％，摩尔收率：89％；
步骤三：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G4(2.00g，5mmol，1eq)、甲醇(21ml，8.3W)，氮气保护，搅拌呈橙黄色清液，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(30ml*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物纯品即杂质G5(1.21g)，纯度：98％，收率61％；
实施例4：
步骤一：向洁净干燥的三口烧瓶中加入异丙醇(15g)，搅拌，再依次加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)(9.2g，41mmol，1.1eq)、三氟乙酸(4.6g，40.3mmol，1.07eq)，此时体系为悬浮体系，升温到56℃，滴加G1(8.6g，37.3mmol，1eq)的异丙醇溶液(20g)，滴加过程中，控制体系的温度为55-60℃，滴加完毕后，保持体系的温度为55-60℃反应2.5h后，TLC监测物料G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，得黄色固体湿品，将上述所得的黄色固体湿品放入鼓风干燥箱中干燥，控制温度在65℃，得到目标物G3(13.8g)，纯度：98.8％，摩尔收率：97％；
步骤二：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G3(10g，26.15mmol，1eq)、THF(60ml)、DMF(0.20g，2.74mmol，0.1eq)，氮气保护，搅拌均匀，体系呈浆状，滴加氯化亚砜(7.78g，65.35mmol，2.5eq)，控制滴加温度15-30℃，滴毕，升温至50-55℃反应1.5小时，LCMS监控物料G3反应完全，将反应体系降温至5-10℃，加入乙腈(60ml)促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到G4(9.3g)，纯度：97.8％，摩尔收率：89％；
步骤三：向洁净干燥的三口烧瓶中加入G4(2.00g，5mmol，1eq)、甲醇(20ml，8.0W)，氮气保护，搅拌呈橙黄色清液，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，乙酸乙酯(30ml*2)萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物纯品即杂质G5(1.15g)，纯度：98.8％，收率56％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (4)
1.一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
步骤一：G1和G2环合生成G3；异丙醇做溶剂加入对肼基苯磺酸盐酸盐(G2)和三氟乙酸，升温到55-65℃，加入G1的异丙醇溶液，保持体系的温度为55-65℃反应1-2h至G1反应完全，降温搅拌析晶过夜，抽滤，干燥，得到G3，纯度：98％，摩尔收率：98％；
步骤二：G3磺酰化得到G4；投入G4、THF、DMF，氮气保护，滴加氯化亚砜，控制温度不高于30℃，滴毕，升温至50-60℃反应1小时，LCMS监控反应至G3基本反应完全，将反应降温至10℃，加入乙腈促进析晶，析出白色絮状物，搅拌析晶过夜，抽滤，得滤饼，干燥后得到目标物G4，纯度97％，收率90％；
步骤三：G4生成G5；投入G4和甲醇，氮气保护，室温20℃反应1小时，升温至40℃反应1小时，降温至0-10℃，适量三乙胺调节反应液PH＝6-7，控温0-10℃，恢复到室温20℃搅拌反应，直至TLC监测原料G4反应完全，将反应液滴入冷的氯化铵溶液中淬灭反应，适量乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，浓缩得油状物，柱层析纯化，得到油状物即杂质G5，纯度：97％，收率60％。
2.根据权利要求1所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，G2：G1＝(1.2-1)eq：1eq，优选1.05：1，三氟乙酸：G1＝(1.2-0.9)eq：1eq，优选1.02：1，反应温度可选：55-65℃，优选60℃(反应1-3小时)。
3.根据权利要求1所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，二氯亚砜：G3＝(1-3)eq：1eq，优选2：1，DMF：G3＝(0-0.3)eq：1eq，优选0.1：1，反应温度可选：50-60℃，优选55℃(反应1-2小时)。
4.根据权利要求1所述的一种塞来昔布基因毒性杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤三中，甲醇：G4＝(5-10)W：1W，优选7.9：1，反应温度1可选：10-30℃，优选20℃(反应1小时)，反应温度2可选：30-50℃，优选40℃(反应1小时)，滴加温度可选：0-10℃，优选5℃，反应温度3可选：10-30℃，优选20℃(反应1小时)。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102746232A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种塞来昔布杂质的制备方法 |
| CN104418804B (zh) * | 2013-09-06 | 2017-12-19 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用 |
| CN107759519A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-03-06 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种塞来昔布杂质b的制备方法 |
| CN108530360A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-09-14 | 四川国为制药有限公司 | 一种安全性更高的塞来昔布药物组合物 |
| CN108558759A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-09-21 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一锅法制备塞来昔布的方法 |
| CN109810060A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-28 | 天地恒一制药股份有限公司 | 一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用 |
-
2019
- 2019-11-21 CN CN201911149474.1A patent/CN110981805A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102746232A (zh) * | 2012-07-03 | 2012-10-24 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 一种塞来昔布杂质的制备方法 |
| CN104418804B (zh) * | 2013-09-06 | 2017-12-19 | 南京圣和药业股份有限公司 | 一种塞来昔布杂质及其制备方法、应用 |
| CN107759519A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-03-06 | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 | 一种塞来昔布杂质b的制备方法 |
| CN108558759A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-09-21 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一锅法制备塞来昔布的方法 |
| CN108530360A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-09-14 | 四川国为制药有限公司 | 一种安全性更高的塞来昔布药物组合物 |
| CN109810060A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-05-28 | 天地恒一制药股份有限公司 | 一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用 |
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Application publication date: 20200410 |
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