TW202140457A - 用於製備呔𠯤酮衍生物及其中間體之製程 - Google Patents

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李錫澤
徐橌娜
梁惠蘭
成元濟
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韓商愛迪恩斯股份有限公司
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Abstract

本申請案提供一種製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其製備中之中間體，製備該等中間體之方法，及包含由產生高純度及產率之方法製得的該化合物之組合物及產品。

Description

用於製備呔𠯤酮衍生物及其中間體之製程
本發明係關於製備作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑之呔𠯤酮衍生物之方法，此等製備方法中所使用之中間體，製備中間體之方法，及包含由產生高純度及產率之方法製備的該等衍生物之組合物及產品。
專利文獻1(US 9,682,973)揭示作為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑具有抗癌活性之呔𠯤酮衍生物、其外消旋體、對映異構體或非對映異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
該專利文獻揭示製備呔𠯤酮衍生物之方法，且特定言之，在實例143及171中，製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽之方法，如以下反應流程1中所表示。 [反應流程1]
Figure 02_image001
當根據以上製備方法製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽時，在各步驟中，反應未進行至完成，產生相對於起始物質總產率極低之最終產物。另外，歸因於產生複數種雜質，經由管柱層析純化係必需的。另外，由於所製備之中間體大部分存在於液相中，因此難以在各步驟處達成定量反應，且歸因於不良品質再現性，難以應用於大量（例如大規模及商業）生產。
特定而言，在4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮之合成製程（實例143，步驟2）中，即使當反應進行24小時或更長時，反應亦未完成。此外，歸因於產生複數種相關物質，額外純化步驟，包括管柱層析，對獲得實質上純的樣品而言係必需的，該步驟降低最終產率。
[先前技術文獻] [專利文獻] （專利文獻0001）US 9,682,973
[技術問題] 本發明之一態樣係提供製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其中一或多種中間體在固相中獲得，且其中雜質形成之減少避免對額外純化步驟之需求，藉此以適合於大量（例如大規模及商業）生產的方式提高總產率。
另一態樣係提供一或多種可在上述製備方法中使用之新穎中間體。
另一態樣係提供製備該一或多種中間體之方法。
亦提供含有由本發明之方法製備的式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及產品。
本發明之其他目標及優點將自以下實施方式以及附圖而變得顯而易見。本說明書中未描述之內容可足以由熟習本發明技術或類似領域之人員識別且推斷，且因此其描述被省略。
[技術解決方案] 根據本發明之一態樣，提供製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： [式1]
Figure 02_image003
該方法包含使式4化合物脫除保護基以製備式1化合物之步驟（a2）： [式4]
Figure 02_image005
其中X1 係胺保護基。
根據本發明之另一態樣，提供製備式4化合物之方法，其包含使式2化合物與式3化合物反應之步驟（a1）： [式2]
Figure 02_image007
其中X1 係胺保護基，且HA係形成酸加成鹽之酸；及 [式3]
Figure 02_image009
。
根據本發明之另一態樣，提供製備式2化合物之方法， [式2]
Figure 02_image007
該方法包含： 將胺保護基X1 引入至式6化合物中以製備式7化合物之步驟（b1）；及 自式7化合物移除吖呾氮保護基X2 以製備式2化合物之步驟（b2）： [式6]
Figure 02_image011
[式7]
Figure 02_image013
其中X1 係胺保護基， X2 係吖呾氮保護基，且 HA係形成酸加成鹽之酸。
根據本發明之另一態樣，提供式2化合物： [式2]
Figure 02_image007
其中X1 係胺保護基， HA係形成酸加成鹽之酸。
根據本發明之另一態樣，提供式4化合物： [式4]
Figure 02_image005
其中X1 係胺保護基。
根據本發明之另一態樣，提供式7化合物： [式7]
Figure 02_image013
其中X1 係胺保護基，且 X2 係吖呾氮保護基。
[本發明之效果] 根據本發明之一態樣，根據本發明方法產生之一或多種中間體可在固相中獲得，由此使得分離中間體較方便。在各製程中，用於產生中間體之反應可在具有極小副反應及低含量雜質之情況下完成，且因此不需要進行管柱層析，先前需要管柱層析用於分離及純化以獲得實質上純的化合物。歸因於雜質產生減少及中間體容易分離，可以高純度及高產率獲得最終產物。因此，根據本發明之一態樣的製備方法可以較高純度及較高產率，且較經濟地製備4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且因此適合於大量（例如大規模及商業）生產。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2020年4月21日申請之美國第63/013,310號之優先權，該專利之內容以全文引用之方式併入本文中。
在下文中，將更詳細地描述本發明。
除非另外定義，否則本發明中所使用之所有技術術語具有與熟習本發明相關技術之人員通常所理解相同的含義。另外，儘管在說明書中描述較佳方法或實例，但與其類似或等效之方法或實例在本發明之範疇內。另外，術語「包含」意欲具有包括性含義且准許包括除所列要素外的額外要素。
除非另外指示，否則說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分之量、諸如分子量之特性、反應條件等的所有數字應理解為在所有情況下均由術語「約」修飾。
如本文所用，術語「式……化合物」並不意欲限於該式。當示出一個結構時，除非另外說明，否則應理解包括其所有可能立體異構體及互變異構體。
術語「保護基」係指一種官能基，其藉由經共價鍵與諸如胺基或醇基之官能基鍵結，保護該官能基免於意外反應，且允許在用適合之試劑處理保護基後使該官能基再生（亦即，脫除保護基）。
如本文所用，術語「根據本發明方法產生之中間體在固相中獲得」意謂中間體藉由例如過濾及乾燥，或此項技術中已知的類似步驟以固體形式獲得。
術語「環境溫度」係指在約1℃至約30℃範圍內之室內環境溫度。
在本文中作為參考文獻列舉之所有出版物的內容以全文引用之方式併入於本說明書中。
本發明中所揭示之說明及實施例可分別適用於其他說明及實施例。亦即，本發明中所揭示之各種要素的所有組合屬於本發明之範疇。另外，本發明之範疇不應受本文以下所描述之具體描述限制。
本發明之一態樣提供製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法， [式1]
Figure 02_image003
該方法包括 使式4化合物脫除保護基以製備式1化合物之步驟（a2）： [式4]
Figure 02_image005
其中X1 係胺保護基。
式4化合物可藉由使式2化合物與式3化合物反應之步驟（a1）製備： [式2]
Figure 02_image007
其中X1 係胺保護基，且HA係形成酸加成鹽之酸； [式3]
Figure 02_image009
。
本發明之另一態樣提供製備式4化合物之方法，其包括使式2化合物與式3化合物反應之步驟（a1）： [式2]
Figure 02_image007
[式3]
Figure 02_image009
其中 X1 係胺保護基，且 HA係形成酸加成鹽之酸。
如上文所示之HA可為形成酸加成鹽之任何酸。舉例而言，酸加成鹽可為氫鹵酸鹽。氫鹵酸可包括鹽酸（HCl）、氫溴酸（HBr）或氫碘酸（HI），且較佳鹽酸（HCl）。
在步驟（a1）中，式4化合物可藉由式2化合物與式3化合物之間的醯胺鍵獲得。在步驟（a2）中，式1化合物可藉由移除作為式4化合物之胺基之保護基的X1 獲得。
在一個實施例中，製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法可由以下反應流程2表示。 [反應流程2]
Figure 02_image015
步驟（a1）中所使用之式3化合物可根據此項技術中已知的任何方法，例如WO 2004/080976中所揭示之方法（參見「關鍵中間體之合成（Synthesis of Key Intermediates）」中之章節b）製備。
在一個實施例中，式2化合物可呈鹽酸鹽形式，其中HA係鹽酸。X1 可為能夠在步驟（a1）之反應中保護X1 所鍵結之胺基的任何胺保護基。此胺保護基可包括但不限於茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）或對甲氧基苯甲基（PMB）。
製備式4化合物之步驟（a1）可在允許在式2化合物之吖呾胺與式3化合物之羧基之間形成醯胺鍵的任何條件下進行。
在一個實施例中，步驟（a1）可在醯胺偶聯試劑存在下進行。醯胺偶聯試劑係指使反應物之羧基活化以便能夠在與胺反應期間形成醯胺基的試劑。醯胺偶聯試劑可包括但不限於三甲基乙醯氯、1,1'-羰基二咪唑、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC）或其任何組合。
步驟（a1）可在鹼存在下，例如在至少一種選自由以下組成之群的鹼存在下進行：二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及其任何組合。
在一個實施例中，步驟（a1）可在至少一種醯胺偶聯試劑及至少一種鹼兩者存在下進行。
在一個實施例中，步驟（a1）可在至少一種選自由三甲基乙醯氯、1,1'-羰基二咪唑、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC）或其任何組合組成之群的醯胺偶聯劑，及至少一種選自由二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及其任何組合組成之群的鹼兩者存在下進行。
對於步驟（a1）中之反應，可使用不抑制反應之溶劑。舉例而言，溶劑可選自乙腈、丙酮、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺及其任何組合。在一個實施例中，溶劑可為甲苯。
步驟（a1）中之反應可在約-20℃至回流溫度的溫度下進行，且在一些實施例中，在約-20℃至約120℃下，且在其他實施例中，約-10℃至約40℃。
在步驟（a1）中，作為反應產物之式4化合物可在固相中獲得。因此，式4化合物可藉由過濾及乾燥以固體形式獲得。
製備式1化合物之步驟（a2）為自式4化合物移除胺保護基X1 的反應，且用於移除胺保護基X1 之反應條件可視胺保護基X1 之類型而變化。
在一個實施例中，製備式1化合物之步驟（a2）可包括當X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）時，使式4化合物與非親核鹼反應。非親核鹼不限於特定類型，且可為可有效移除胺保護基X1 之任何非親核鹼。舉例而言，非親核鹼可選自哌啶、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯及其任何組合。在此情況下，用於步驟（a2）中之反應的溶劑可為乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或其任何組合。舉例而言，當X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）時，非親核鹼及溶劑可分別為哌啶及乙腈、二異丙基乙胺及四氫呋喃或8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯及N,N-二甲基甲醯胺。
在另一實施例中，在步驟（a2）中，當X1 係三氟乙醯基（Tfa）時，可使式4化合物與鹼金屬鹼（alkali base）反應。鹼金屬鹼不限於特定類型，且可為可有效地分離胺保護基X1 之任何鹼金屬鹼。舉例而言，鹼金屬鹼可為氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或其任何組合。在此情況下，用於步驟（a2）中之反應的溶劑可為水添加至C1-C4直鏈醇、C1-C4分支鏈醇或其任何組合中之溶劑。舉例而言，當X1 係三氟乙醯基（Tfa）時，鹼金屬鹼及溶劑可分別為氫氧化鉀及異丙醇/水、碳酸鉀及甲醇/水、氫氧化鈉及甲醇/水或碳酸鈉及乙醇/水。
在再一實施例中，在步驟（a2）中，當X1 係對甲氧基苯甲基（PMB）時，可使式4化合物與酸反應。酸不限於特定類型，且可為可有效地移除胺保護基之任何酸。舉例而言，三氟乙酸可用作試劑及溶劑。在此情況下，在步驟（2）之反應中，式4化合物之重量與三氟乙酸之體積的比（w/v）可為約1:5至約1:40。舉例而言，當X1 係對甲氧基苯甲基（PMB）時，步驟（a2）之反應中所使用之式4化合物與三氟乙酸的比（w/v）可為約1:10。
在步驟（a2）中，作為反應產物之式1化合物可在固相中獲得。因此，式1化合物可藉由過濾及乾燥以固體形式獲得。
可進一步進行藉由使式1化合物與酸反應製備式1化合物之酸加成鹽的步驟（a3），藉此製備式1化合物之醫藥學上可接受之鹽。式1化合物之酸加成鹽的製備可由熟習此項技術者基於有機化學領域中之常識使用適合方法進行。式1化合物之酸加成鹽可為任何醫藥學上可接受之酸加成鹽，例如由自由酸形成之酸加成鹽。自由酸可為無機酸或有機酸。無機酸可為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸可為但不限於乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、己二酸、L-或D-酒石酸、DL-酒石酸、檸檬酸、乳酸、苯甲酸、杏仁酸、柳酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、丙酮酸、葡糖醛酸、麩胺酸、天冬胺酸或其任何組合。
在一個實施例中，酸加成鹽可為無機酸加成鹽，且在一實施例中，鹽酸加成鹽。製備式1化合物之酸加成鹽的步驟（a）中之反應可在不抑制酸加成鹽形成之任何溶劑中進行。舉例而言，溶劑可選自醇、酮、醚、乙酸酯、二氯甲烷、氯仿及其任何組合，且在一些實施例中，可為C1 -C5 醇、C3 -C10 酮、C2 -C10 醚、乙酸C2 -C4 烷基酯、二氯甲烷、氯仿或其任何組合。
步驟（a3）中之反應可在約-20℃至回流溫度的溫度下進行，且在一些實施例中，在約-20℃至約50℃範圍內之溫度下，且在其他實施例中，在約-10℃至約30℃範圍內之溫度下。
在一個實施例中，式1化合物之鹽酸鹽可藉由以下製備：在約-20℃至回流溫度範圍內之溫度下，在醇、醇與酮之混合物、醇與二氯甲烷之混合物、醇與氯仿之混合物、醇與醚之混合物或醇與乙酸酯之混合物溶劑的情況下，將無水鹽酸或濃鹽酸添加至由式1表示之化合物中。舉例而言，醇、酮、醚及乙酸酯可分別為C1 -C5 醇、C3 -C10 酮、C2 -C10 醚及乙酸C2 -C4 烷基酯。
在一個實施例中，式1化合物之鹽酸鹽可藉由以下製備：在約-20℃至回流溫度或更低範圍內之溫度下，在醇、醇與酮之混合物、醇與二氯甲烷之混合物、醇與氯仿之混合物或醇與醚之混合物溶劑的情況下，將無水鹽酸或濃鹽酸添加至由式1表示之化合物中，且隨後過濾及乾燥由此形成之固體。舉例而言，醇、酮及醚可分別為C1 -C5 醇、C3 -C10 酮及C2 -C10 醚。
在步驟（a3）中，作為反應產物的式1化合物之酸加成鹽可在固相中獲得。因此，式1化合物之酸加成鹽可藉由過濾及乾燥以固體形式獲得。
在另一態樣中，提供製備如上文所表示之式2化合物的方法， 該方法包括： 藉由將胺保護基X1 引入至式6化合物中製備式7化合物之步驟（b1）；及 藉由自式7化合物移除吖呾氮保護基X2 製備式2化合物之步驟（b2）： [式6]
Figure 02_image011
[式7]
Figure 02_image013
其中在上式中，X1 係胺保護基，且X2 係吖呾氮保護基。
在一個實施例中，式2化合物可為酸加成鹽，其中式2中之HA係鹽酸。
在藉由將胺保護基X1 引入至式6化合物中製備式7化合物之步驟（b1）的反應中，胺保護基X1 可在由式7化合物製備式2化合物時，亦即，在步驟（b2）之反應中，保護式7化合物不屬於吖呾環之氮的二級胺基。因此，胺保護基X1 可為能夠在藉由式7化合物之吖呾氮保護基X2 的脫除保護基反應製備式2酸加成鹽化合物的過程中，保護不包括於吖呾環中之二級胺基的任何保護基。舉例而言，胺保護基X1 可為茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）或對甲氧基苯甲基（PMB）。
在步驟（b1）之反應中，能夠將胺保護基X1 引入至式6化合物中的試劑可視胺保護基X1 之特定類型而變化。舉例而言，步驟（b1）之反應可藉由使式6化合物與選自茀基甲氧基羰基氯、三氟乙酸酐、4-甲氧基苯甲基氯及其任何組合的試劑反應而進行。
步驟（b1）之反應可在鹼存在下進行。鹼可為任何鹼，只要其不抑制將胺保護基X1 引入至式6化合物中之反應即可。舉例而言，鹼可為三級胺。舉例而言，三級胺可選自二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及其任何組合。
在一個實施例中，步驟（b）之反應可在能夠引入胺保護基X1 之試劑及鹼兩者存在下進行。舉例而言，步驟（b）之反應可在選自茀基甲氧基羰基氯、三氟乙酸酐、4-甲氧基苯甲基氯及其任何組合之試劑，及選自二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉及其任何組合之鹼兩者存在下進行。
步驟（b）之反應中所使用之溶劑不限於特定類型，只要其不抑制反應即可。舉例而言，溶劑可選自乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺及其任何組合。
步驟（b1）之反應可在約-20℃至回流溫度或更低的溫度下進行，且在一些實施例中，在約-20℃至約120℃範圍內之溫度下，且在其他實施例中，在約-10℃至約80℃範圍內之溫度下。
在步驟（b1）之反應之後進行的製備式2化合物之步驟（b2）的反應可包括自式7化合物移除吖呾氮保護基X2 及替代地將其用氫取代的製程。吖呾氮保護基X2 可為可在使胺保護基X1 不被移除的情況下移除，且經氫取代的任何保護基。舉例而言，吖呾氮保護基X2 可選自由以下組成之群：丁氧基羰基（Boc）、三苯甲基（Trt）及四氫哌喃基（THP）。在一個實施例中，吖呾氮保護基X2 係丁氧基羰基（Boc）。
步驟（b2）中用氫取代之製程可在約-20℃至回流溫度的溫度下進行，且在一些實施例中，在約0℃至約90℃範圍內之溫度下。
舉例而言，步驟（b2）之反應中用氫取代之製程可藉由使式7化合物與酸反應，由此自式7化合物移除吖呾氮保護基X2 ，且將其用氫取代來進行。酸不限於特定類型，且可為能夠有效移除吖呾氮保護基X2 ，且形成式2酸加成鹽的任何酸。舉例而言，酸可為氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸。在一個實施例中，酸可為無水鹽酸或濃鹽酸。
在步驟（b2）之反應中在用氫取代之製程中所使用之溶劑可為不抑制對應反應的任何溶劑。舉例而言，當吖呾氮保護基X2 係丁氧基羰基（Boc）時，溶劑可選自丙酮、乙酸乙酯、C1 -C4 直鏈或分支鏈醇及其任何組合。
在一個實施例中，當X2 係丁氧基羰基（Boc）時，步驟（b2）之反應中所使用之酸及溶劑可分別為鹽酸及丙酮，或鹽酸及乙酸乙酯，或鹽酸及異丙醇，或鹽酸及乙醇，或鹽酸及甲醇。
在步驟（b2）之反應中將酸添加至溶劑中自式7化合物移除X2 且替代地用氫取代之後，可藉由在無後處理製程之情況下蒸發或藉由在添加適合溶劑之情況下沈澱製備式2酸加成鹽。經添加以使酸加成鹽沈澱之適合溶劑可選自乙酸乙酯、丙酮、正己烷、異丙醇及其任何組合，但不限於此。可由一般熟習此項技術者考慮對應反應中溶劑之所需條件選擇任何適合之溶劑。
在一個實施例中，式2化合物之酸加成鹽中的鹽酸鹽可藉由以下製備：將濃鹽酸添加至於甲醇中之式7化合物中且允許反應發生，減壓濃縮反應產物，且隨後在添加乙酸乙酯之情況下回流，在環境溫度下攪拌，且隨後過濾及乾燥。
式6化合物可藉由由式5表示之化合物之還原胺化反應的步驟（b0）製備： [式5]
Figure 02_image017
其中在式5中，X2 係吖呾氮保護基。
在步驟（b0）之反應中，式5化合物之還原胺化反應可由一般熟習此項技術者基於此項技術中已知的常識進行。在一個實施例中，在步驟（b0）之反應中，藉由在無催化劑或添加劑之情況下使用作為溶劑之三氟乙醇及硼氫化鈉還原胺化來進行，可以高產率製備式6化合物（參見Synthesis 2011, 第3期, 第490-496頁）。
在一個實施例中，製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法可由以下反應流程3表示。 [反應流程3]
Figure 02_image019
根據例如反應流程3中所表示的本發明之例示性製備方法，4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮或其醫藥學上可接受之鹽可以較高純度及較高產率製備。在一個實施例中，產率可比例如US 9,682,973中所揭示之已知方法中所獲得的產率高約3至10倍，較佳5至8倍。在另一實施例中，當藉由HPLC之面積百分比鑑別時，本發明方法中所獲得之最終產物可具有至少90%、較佳至少95%、更佳至少97%、最佳至少99%純度（包括99.5%或99.9%）。
在根據本發明之一態樣製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法中，根據本發明方法產生之一或多種中間體（例如式2或4化合物）可在固相中獲得，由此使得分離中間體較方便。在各製程中，用於產生中間體之反應完成且相關物質的產生量低，且因此不需要進行管柱層析，先前需要管柱層析用於分離及純化。歸因於相關物質產生減少及中間體容易分離，可以高產率獲得最終產物。另外，歸因於可避免作為不適合於大量（例如大規模及商業）生產之製程的管柱層析，且可提高品質再現性，且因此該方法可有利地應用於大量生產。
在另一態樣中，提供式2化合物： [式2]
Figure 02_image007
。 其中在式2中，X1 係胺保護基，且HA係形成酸加成鹽之酸。
胺保護基X1 可選自由以下組成之群：茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）及對甲氧基苯甲基（PMB），但不限於此。
HA可為形成酸加成鹽之任何酸。舉例而言，HA可為氫鹵酸。氫鹵酸可為鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，且例如可為鹽酸。
式2化合物為在固相中之新穎中間化合物，其未在如上文所描述之用於製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的現有方法中使用。當式2化合物用作中間體時，後續步驟之所有產物，包括中間體，可在固相中獲得。隨後可將純化步驟減至最少，其產生用於以高產率及高純度製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。因此，式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以高產率及高純度大量（例如大規模及商業）生產。
在一個實施例中，式2化合物可選自由以下化合物組成之群： 式2a之(吖呾-3-基甲基)(環丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽， [式2a]
Figure 02_image021
； 式2b之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽， [式2b]
Figure 02_image023
；及 式2c之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺鹽酸鹽， [式2c]
Figure 02_image025
。
在另一態樣中，提供式4化合物： [式4]
Figure 02_image005
其中X1 係胺保護基。
胺保護基X1 可選自由以下組成之群：茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）及對甲氧基苯甲基（PMB），但不限於此。
式4化合物為在固相中之新穎中間化合物，其未在如上文所描述之用於製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的現有方法中使用。當式4化合物用作中間體時，式1化合物可在固相中獲得。隨後可將純化步驟減至最少，其產生以高產率及高純度製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。因此，式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽可大量（例如大規模及商業）生產，以高產率及高純度生產。
在一個實施例中，式4化合物可選自由以下化合物組成之群： 式4a之環丙基([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯， [式4a]
Figure 02_image027
； 式4b之N-環丙基-2,2,2-三氟-N'-([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)乙醯胺， [式4b]
Figure 02_image029
；及 式4c之4-(3-[3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-羰基]-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮， [式4c]
Figure 02_image031
。
在另一態樣中，提供式7化合物： [式7]
Figure 02_image013
其中X1 係胺保護基，且 X2 係吖呾氮保護基。
胺保護基X1 可選自由以下組成之群：茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）及對甲氧基苯甲基（PMB），但不限於此。
吖呾氮保護基X2 可選自由以下組成之群：丁氧基羰基（Boc）、三苯甲基（Trt）及四氫哌喃基（THP）。在一個實施例中，吖呾氮保護基X2 可為丁氧基羰基（Boc）。
式7化合物為新穎中間化合物，其未在如上文所描述之用於製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的現有方法中使用。
在一個實施例中，式7化合物可選自由以下化合物組成之群： 式7a之3-([([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)(環丙基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7a]
Figure 02_image033
； 式7b之3-[(環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7b]
Figure 02_image035
；及 式7c之3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7c]
Figure 02_image037
。
在本發明之另一態樣中，本發明之方法用於製備包含式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的藥物物質、醫藥組合物或藥劑。當式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽用作藥物物質時，本文所描述之中間化合物可作為雜質存在。在作為雜質存在時，式2至7化合物中之各者的量可控制為以痕量級存在，例如不超過藥物物質的約1.0%或更小、約0.5%或更小、約0.2%或更小、約0.1%或更小，或完全不存在。
因此，在一個態樣中，提供藉由本發明之方法製備的式1化合物之實質上純的形式用作醫藥組合物或藥劑之製備中的藥物物質。在一個實施例中，本發明涵蓋包含實質上純的藥物物質之醫藥組合物，其中式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽以大於約90%、約95%、約97%、約99%、約99.5%或約99.9%之量存在於藥物物質中。純度百分比可使用此項技術中熟知的方法確定。舉例而言，純度百分比可藉由在適合之層析(例如HPLC)偵測條件下參考來自所有峰之峰面積總和的量測峰面積之百分比而確定。
在一個態樣中，本發明因此提供包含有效量之作為活性成分的式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該化合物由本發明之方法(例如本文所描述之中間體中之一或多者及反應流程1及反應流程2)製備。可在患者中投與本發明之醫藥組合物以治療癌症，包括對PARP抑制劑敏感之癌症。此類調配物可包括黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑及防腐劑，及其他醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一非限制性實施例中，本發明提供一種產品，其包含式1化合物， [式1]
Figure 02_image003
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽藉由上文所描述，如例如反應流程2及反應流程3中所說明的本發明之方法產生。
在下文中，將參考以下實例更詳細地描述本發明。然而，此等實例僅為達成說明之目的，且本發明不欲受限於此等實例。
實例1： 3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(式6a)之製備
Figure 02_image039
將1.0 kg 3-甲醯基吖呾-1-甲酸第三丁酯添加至反應器中，且向其中添加6.5 kg三氟乙醇。在0℃下添加0.3 kg環丙胺，在環境溫度下攪拌1小時，接著使反應器冷卻至0℃。緩慢添加0.2 kg硼氫化鈉且在環境溫度下攪拌1小時，且隨後使反應器冷卻至0℃。向其中緩慢添加10.0 kg水之後，將反應混合物用6.7 kg二氯甲烷萃取，且將由此獲得之水層進一步用6.7 kg二氯甲烷萃取。將有機層用15%氯化鈉水溶液洗滌，用0.5 kg無水硫酸鎂處理，過濾且隨後減壓濃縮，藉此產生0.98 kg呈黃色油狀之化合物6a(產率：80.1%)。化合物6a不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.59 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
實例2： 3-([([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)(環丙基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯之製備（式7a：X1 =Fmoc）
Figure 02_image041
將4.0 kg二氯甲烷添加至反應器中，向其中依序添加300.0 g實例1中所製備之3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯及188.4 g二異丙基乙胺，且隨後使反應器冷卻至0℃。將377.2 g 9-茀基甲氧基羰基氯緩慢添加至反應器中，使得反應器之內部溫度不超過20℃，且將反應混合物攪拌1小時。向其中添加5.0 kg水以洗滌有機層，且用5.0 kg 1 N鹽酸水溶液進一步洗滌有機層。將有機層進一步用15%氯化鈉水溶液洗滌且用250.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且減壓濃縮，藉此定量產生576.7 g呈黃色油狀之化合物7a。化合物7a不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.61 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
實例3： 3-[(環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯之製備（式7b：X1 =Tfa）
Figure 02_image043
將2.7 kg二氯甲烷添加至反應器中，且向其中添加200.0 g實例1中所製備之3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯。向其中添加107.3 g三乙胺，且隨後使反應器冷卻至0℃。將222.7 g三氟乙酸酐緩慢添加至反應器中，使得反應器之內部溫度不超過20℃，且將反應混合物攪拌1小時。向其中添加2.0 kg水以洗滌有機層，且用2.0 kg 1 N鹽酸水溶液進一步洗滌有機層。將有機層進一步用7%氯化鈉水溶液洗滌，用100.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且減壓濃縮，藉此定量產生284.8 g呈白色固體及黃色油狀之化合物7b。化合物7b不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.41 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
實例4： 3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯之製備（式7c：X1 =PMB）
Figure 02_image045
將1.4 kg乙腈添加至反應器中，向其中依序添加226.3 g實例1中所製備之3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯及111.3 g三乙胺，且隨後使反應器冷卻至0℃。向其中緩慢添加156.6 g 4-甲氧基苯甲基氯且在環境溫度下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，且向其中添加2.0 kg水及1.8 kg乙酸乙酯（EA）以分離有機層。將有機層進一步用2.0 kg 0.5 N鹽酸水溶液洗滌。
將有機層進一步用7%氯化鈉水溶液洗滌，用100.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且隨後減壓濃縮，藉此獲得285.8 g呈黃色油狀之化合物7c（產率：82.5%）。化合物7c不經獨立純化製程即用於後續製程。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz)δ 7.17 - 7.13 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.34 (m, 2H)
實例5： (吖呾-3-基甲基)(環丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽之製備（式2a：X1 =Fmoc，HA=HCl）
Figure 02_image047
將1.0 L乙醇添加至反應器中，向其中依序添加100.0 g實例2中所製備之3-([([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)(環丙基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯及24.8 mL濃鹽酸，且隨後加熱所得混合物。反應在回流溫度下進行30分鐘，且隨後減壓濃縮反應混合物。將170 mL乙酸乙酯及430 mL正己烷添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在40℃下乾燥，藉此產生78.2 g化合物2a（產率：91.2%）。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.63 (br, 1H), 9.40 (br, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.60 - 0.59 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
實例6： N-(吖呾-3-基甲基)-N'-環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽之製備（式2b：X1 =Tfa，HA=HCl）
Figure 02_image049
將650 mL甲醇添加至反應器中，向其中依序添加64.5 g實例3中所製備之3-[(環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯及22.0 mL濃鹽酸，且隨後加熱所得混合物。反應在回流溫度下進行1小時，且隨後減壓濃縮反應混合物。將50 mL異丙醇及600 mL乙酸乙酯添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在40℃下乾燥，藉此產生44.7 g化合物2b（產率：86.3%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 9.39 (br, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 0.88 - 0.86 (m, 4H)
實例7： N-(吖呾-3-基甲基)-N'-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺鹽酸鹽之製備（式2c：X1 =PMB，HA=HCl）
Figure 02_image051
將520 mL異丙醇添加至反應器中，向其中依序添加52.0 g實例4中所製備之3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯及19.0 mL濃鹽酸，且隨後加熱所得混合物。反應在回流溫度下進行6小時，且隨後減壓濃縮反應混合物。將85 mL異丙醇及210 mL正己烷添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後真空乾燥，藉此產生34.0 g化合物2c（產率：80.1%）。
1 H NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.29 - 9.18 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 6.89 - 6.88 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.24 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.71 (m, 1H)
實例8： 環丙基([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯之製備 （式4a：X1 =Fmoc）
Figure 02_image053
將300 mL二氯甲烷添加至反應器中，且向其中依序添加29.8 g 2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲酸及17.9 g 1,1'-羰基二咪唑。反應在環境溫度下進行1小時，且隨後使反應器冷卻至15℃。隨後，向其中添加42.3 g實例5中所製備之(吖呾-3-基甲基)(環丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽，且向其中緩慢添加19.4 g二異丙胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，向其中添加300 mL水以洗滌有機層，且隨後用1 N鹽酸水溶液及1 N碳酸鈉水溶液進一步洗滌有機層。將有機層進一步用5%氯化鈉水溶液洗滌，用10.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且隨後減壓濃縮。將70 mL乙酸乙酯及350 mL正己烷添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在50℃下乾燥，藉此產生63.2 g化合物4a（產率：91.3%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.24 - 1.23 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.38 - 0.35 (m, 2H)
實例9： N-環丙基-2,2,2-三氟-N'-([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)乙醯胺之製備 （式4b：X1 =Tfa）
Figure 02_image055
將300 mL二氯甲烷添加至反應器中，且向其中依序添加29.8 g 2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲酸及隨後17.9 g 1,1'-羰基二咪唑。反應在環境溫度下進行1小時，使反應器冷卻至15℃，且隨後向其中緩慢添加28.5 g實例中6中所製備之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽，及隨後19.4 g三乙胺。在將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時之後，添加300 mL水以洗滌有機層，且隨後用1 N鹽酸水溶液及1 N碳酸鈉水溶液進一步洗滌有機層。將有機層用5%氯化鈉水溶液洗滌，用10.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且隨後減壓濃縮。將400 mL甲醇添加至殘餘物中，在0℃下攪拌2小時，過濾，且隨後在50℃下乾燥，藉此產生44.7 g化合物4b（產率：89.1%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 0.87 - 0.68 (m, 4H)
實例10： 4-(3-[3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-羰基]-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮之製備（式4c：X1 =PMB）
Figure 02_image057
將300 mL二氯甲烷添加至反應器中，且向其中依序添加29.8 g 2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲酸及17.9 g 1,1'-羰基二咪唑。反應在環境溫度下進行1小時，且隨後使反應器冷卻至15℃。隨後，向其中添加31.1 g實例7中所製備之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺鹽酸鹽，且向其中緩慢添加19.4 g三乙胺。將反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，向其中添加300 mL水以洗滌有機層，且隨後用1 N鹽酸水溶液及1 N碳酸鈉水溶液洗滌有機層。將有機層用5%氯化鈉水溶液洗滌，用10.0 g無水硫酸鎂處理，過濾，且隨後減壓濃縮。將300 mL甲苯添加至殘餘物中，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且隨後在50℃下乾燥，藉此產生47.0 g化合物4c（產率：81.2%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 0.86 - 0.85 (m, 1H), 0.80 - 0.75 (m, 1H), 0.69 - 0.68 (m, 1H)
實例11： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮（式1）之製備（1）
Figure 02_image059
將150 mL乙腈添加至反應器中，且向其中依序添加30.0 g實例8中所製備之環丙基([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯及34.5 g哌啶，且在環境溫度下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物之後，將300 mL 2 N鹽酸水溶液添加至殘餘物中，攪拌1小時，且隨後經由矽藻土過濾。隨後，將濾液用1 N氫氧化鈉溶液調節至pH 9或更大，且藉由添加300 mL二氯甲烷萃取。藉由向其中添加300 mL二氯甲烷進一步萃取水層，且隨後將有機層與其混合，用5%氯化鈉水溶液洗滌，且隨後濃縮。將80 mL甲醇及40 mL二氯甲烷添加至殘餘物中，且隨後向其中緩慢添加150 mL丙酮。將所得固體在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，產生17.5 g化合物1（產率：90.1%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.56 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 0.33 - 0.12 (m, 4H)
實例12： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮（式1）之製備（2）
Figure 02_image061
將300 mL甲醇添加至反應器中，30.0 g實例9中所製備之N-環丙基-2,2,2-三氟-N'-([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)乙醯胺，且隨後使反應器冷卻至0℃。將60 mL 20%碳酸鉀水溶液緩慢添加至反應器中，使得反應器之內部溫度不超過20℃，且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。向其中添加240 mL水及300 mL二氯甲烷300 mL以萃取水層，且隨後用300 mL二氯甲烷進一步萃取水層。隨後，將有機層與其混合，用5%氯化鈉水溶液洗滌，且隨後濃縮。將100 mL甲醇及50 mL二氯甲烷添加至殘餘物中，且隨後向其中緩慢添加200 mL丙酮。將所得固體在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，藉此產生22.4 g化合物1（產率：92.1%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.59 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.55 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 0.34 - 0.14 (m, 4H)
實例13： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮（式1）之製備（3）
Figure 02_image063
將100 mL三氟乙酸添加至反應器中，且向其中添加10.0 g實例10中所製備之4-(3-[3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-羰基]-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮，且在60℃下攪拌1小時。隨後使反應器冷卻至0℃，向其中添加100 mL二氯甲烷100 mL，且隨後向其中緩慢添加100 mL水。將水層進一步用100 mL二氯甲烷洗滌，用1 N氫氧化鈉水溶液調節至pH 9或更大，且隨後用100 mL二氯甲烷萃取。將水層進一步用100 mL二氯甲烷萃取，且將有機層與其混合，用5%氯化鈉水溶液洗滌且隨後濃縮。將60 mL甲醇及30 mL二氯甲烷添加至殘餘物中，且向其中緩慢添加120 mL丙酮。將所得固體在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，藉此產生13.4 g化合物1（產率：86.9%）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.59 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.55 (m, 4H), 2.74 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 0.34 - 0.14 (m, 4H)
實例14： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮之鹽酸鹽（式1a）的製備（1）
Figure 02_image065
將40 mL甲醇及100 mL丙酮添加至反應器中，向其中添加10.0 g實例11中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮，且隨後使反應器冷卻至0℃。歷時30分鐘向其中緩慢添加2.4 g濃鹽酸，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，藉此產生10.4 g化合物1a（產率：95.7%且HPLC純度：99.86% [面積%]）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.61 (s, 1H), 9.37 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.82 (m, 4H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 0.91 - 0.67 (m, 4H)
實例15： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮之鹽酸鹽（式1a）的製備（2）
Figure 02_image067
將40 mL乙醇及60 mL乙酸乙酯添加至反應器中，向其中添加10.0 g實例12中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮，且隨後使反應器冷卻至0℃。歷時30分鐘向其中緩慢添加2.4 g濃鹽酸，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，產生10.4 g化合物1a（產率：92.1%且HPLC純度：99.86% [面積%]）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 9.19 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 -7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.81 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 0.88 - 0.68 (m, 4H)
實例16： 4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮之鹽酸鹽（式1a）的製備（3）
Figure 02_image067
將50 mL乙醇及100 mL第三丁基甲基醚添加至反應器中，向其中添加10.0 g實例13中所製備之4-[3-(3-[(環丙胺基)甲基]吖呾-1-羰基)-4-氟苯甲基]呔𠯤-1(2H)-酮，且隨後使反應器冷卻至0℃。歷時30分鐘向其中緩慢添加2.4 g濃鹽酸，在環境溫度下攪拌隔夜，過濾，且在40℃下乾燥，產生10.6 g化合物1a（產率：97.2%且HPLC純度：99.80% [面積%]）。
1 H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 9.23 (br, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 -7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 - 3.81 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 0.89 - 0.68 (m, 4H)
所描述之實施例應視為在所有方面均僅為說明性而非限制性。一般熟習此項技術者應認識到，本發明可在不背離其精神或必要特徵的情況下以其他特定形式實施。因此，本發明之範疇由所附申請專利範圍而非由前述描述指示。出現在申請專利範圍之含義及等效性範圍內的所有變化將包涵在本發明之範疇內。
無
無
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Claims (31)

  1. 一種製備式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法， [式1]
    Figure 03_image003
    其包含： 使式4化合物脫除保護基， [式4]
    Figure 03_image005
    其中X1 係胺保護基。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該式4化合物藉由以下製備：使式2化合物 [式2]
    Figure 03_image007
    其中X1 係胺保護基，且HA係形成酸加成鹽之酸 與式3化合物反應： [式3]
    Figure 03_image009
    。
  3. 一種製備式4化合物之方法，其包含使式2化合物與式3化合物反應： [式2]
    Figure 03_image007
    [式3]
    Figure 03_image009
    [式4]
    Figure 03_image005
    其中， X1 係胺保護基，且 HA係形成酸加成鹽之酸。
  4. 如請求項2或3之方法，其中HA係鹽酸（HCl）、氫溴酸（HBr）或氫碘酸（HI）。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中X1 係選自由以下組成之群的胺保護基：茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）及對甲氧基苯甲基（PMB）。
  6. 如請求項2至4中任一項之方法，其中製備該式4化合物在至少一種醯胺偶聯試劑及至少一種鹼存在下進行。
  7. 如請求項6之方法，其中該至少一種醯胺偶聯試劑選自由以下組成之群：三甲基乙醯氯、1,1'-羰基二咪唑、N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC）及其任何組合，且該至少一種鹼選自由以下組成之群：二異丙基乙胺、三乙胺、N -甲基嗎啉及其任何組合。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其包含使該式4化合物與非親核鹼反應，其中式4中之X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其包含使該式4化合物與鹼金屬鹼反應，其中式4中之X1 係三氟乙醯基（Tfa）。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其包含使該式4化合物與酸反應，其中式4中之X1 係對甲氧基苯甲基（PMB）。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其進一步包含使該式1化合物與酸反應以製備該式1化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  12. 一種製備式2化合物之方法， [式2]
    Figure 03_image007
    其包含： 將胺保護基X1 引入至式6化合物中以製備式7化合物；及 自該式7化合物移除吖呾氮保護基X2 以製備該式2化合物： [式6]
    Figure 03_image011
    [式7]
    Figure 03_image013
    其中X1 係胺保護基， X2 係吖呾氮保護基，且 HA係形成酸加成鹽之酸。
  13. 一種製備式7化合物之方法，其包含將胺保護基X1 引入至式6化合物中 [式6]
    Figure 03_image011
    [式7]
    Figure 03_image013
    其中X1 係胺保護基，且 X2 係吖呾氮保護基。
  14. 如請求項12之方法，其中HA係鹽酸（HCl）、氫溴酸（HBr）或氫碘酸（HI）。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中X1 係選自由以下組成之群的胺保護基：茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）及對甲氧基苯甲基（PMB）。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中X2 係選自由以下組成之群的吖呾氮保護基：丁氧基羰基（Boc）、三苯甲基（Trt）及四氫哌喃基（THP）。
  17. 一種式2化合物， [式2]
    Figure 03_image007
    其中X1 係胺保護基，且HA係形成酸加成鹽之酸。
  18. 如請求項17之化合物，其中X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）或對甲氧基苯甲基（PMB），且HA係鹽酸（HCl）、氫溴酸（HBr）或氫碘酸（HI）。
  19. 如請求項17或18之化合物，其選自由以下化合物組成之群： 式2a之(吖呾-3-基甲基)(環丙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯鹽酸鹽， [式2a]
    Figure 03_image021
    ； 式2b之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺鹽酸鹽， [式2b]
    Figure 03_image023
    ；及 式2c之N-(吖呾-3-基甲基)-N'-(4-甲氧基苯甲基)環丙胺鹽酸鹽， [式2c]
    Figure 03_image025
    。
  20. 一種式4化合物， [式4]
    Figure 03_image005
    其中X1 係胺保護基。
  21. 如請求項20之化合物，其中X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）或對甲氧基苯甲基（PMB）。
  22. 如請求項20或21之化合物，其選自由以下化合物組成之群： 式4a之環丙基([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基酯， [式4a]
    Figure 03_image027
    ； 式4b之N-環丙基-2,2,2-三氟-N'-([1-(2-氟-5-[(4-側氧基-3,4-二氫呔𠯤-1-基)甲基]苯甲醯基)吖呾-3-基]甲基)乙醯胺， [式4b]
    Figure 03_image029
    ；及 式4c之4-(3-[3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-羰基]-4-氟苯甲基)呔𠯤-1(2H)-酮， [式4c]
    Figure 03_image031
    。
  23. 一種式7化合物， [式7]
    Figure 03_image013
    其中X1 係胺保護基，且 X2 係吖呾氮保護基。
  24. 如請求項23之化合物，其中X1 係茀基甲氧基羰基（Fmoc）、三氟乙醯基（Tfa）或對甲氧基苯甲基（PMB），且X2 係選自由以下組成之群的吖呾氮保護基：丁氧基羰基（Boc）、三苯甲基（Trt）及四氫哌喃基（THP）。
  25. 如請求項23或24之化合物，其選自由以下化合物組成之群： 式7a之3-([([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)(環丙基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7a]
    Figure 03_image033
    ； 式7b之3-[(環丙基-2,2,2-三氟乙醯胺基)甲基]吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7b]
    Figure 03_image035
    ；及 式7c之3-([環丙基(4-甲氧基苯甲基)胺基]甲基)吖呾-1-甲酸第三丁酯， [式7c]
    Figure 03_image037
    。
  26. 一種產品，其包含式1化合物， [式1]
    Figure 03_image003
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽係藉由如請求項1至2及4至11中任一項之方法產生。
  27. 一種如請求項17至25中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  28. 一種如請求項17至25中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療對PARP抑制劑敏感之癌症的藥劑。
  29. 一種如請求項26之產品之用途，其用於治療對PARP抑制劑敏感之癌症。
  30. 一種醫藥組合物，其包含實質上純的藥物物質，其中該藥物物質係式1化合物 [式1]
    Figure 03_image003
    。
  31. 如請求項30之組合物，其中該藥物物質係至少99%純。
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