ES2311001T3 - Uso en ayunas de composiciones farmaceuticas que comprenden oxcarbazepina. - Google Patents

Abstract

Uso de oxcarbazepina, que tiene un tamaño medio de partícula de 2 a 12 micrómetros y un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 5%, en la preparación de un medicamento para el control, prevención o tratamiento de aprehensiones en un sujeto necesitado de lo mismo, cuyo medicamento se administra oralmente a dicho sujeto, cuyo sujeto se caracteriza por estar en ayunas.

Description

Uso en ayunas de composiciones farmacéuticas que comprenden oxcarbazepina.

Esta invención se refiere a formulaciones que comprenden oxcarbazepina.

La oxcarbazepina (10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenz(b,f)azepin-5-carboximida) es un agente de primera elección en el tratamiento de convulsiones.

La biodisponibilidad y bioequivalencia de una sustancia medicamentosa dependen de sus propiedades fisicoquímicas tales como solubilidad y propiedades farmacocinéticas, por ejemplo sitio, velocidad y grado de absorción. Además, se sabe que el alimento induce cambios en la fisiología del tracto gastrointestinal (GI). Estos cambios pueden dar lugar, inter alia, a retrasos en el vaciado gástrico, estimulación de flujo biliar y cambios en el pH. El alimento también puede alterar el metabolismo lumenal e interaccionar física o químicamente con una sustancia medicamentosa. Por tanto, no es sorprendente que el alimento pueda afectar a la biodisponibilidad de una sustancia medicamentosa.

Degen et al., Biopharmaceutics and Drug Deposition, Vol. 15, 519-526 (1994) exponen el efecto del alimento sobre la oxcarbazepina.

Heli Jung et al., Pharmaceutical Research, Vol. 11, 219 (1994) proporcionan un atisbo en cuanto las vías metabólicas que pueden ser empleadas para metabolizar oxcarbazepina.

La WO 98/35861 expone nuevas formulaciones de oxcarbazepina.

Los efectos del alimento son complicados y difíciles de pronosticar y dependerán, por ejemplo, de la naturaleza de la comida, por ejemplo, contenido en nutrientes, volumen de fluido, contenido calórico y temperatura. También se puede decir que la presencia de un efecto del alimento para una determinada sustancia medicamentosa únicamente se puede determinar después de realizar ensayos exhaustivos.

Es un hecho indeseable que la biodisponibilidad de una sustancia medicamentosa difiera en función de si el paciente ha tomado alimento o está en ayunas. Esto constituirá al menos un inconveniente para el paciente quien tendrá que disponer de tiempo para su medicación en relación a la toma de comidas. Sin embargo, esto puede constituir un problema particular en el caso de un fármaco anticonvulsivo, tal como oxcarbazepina, que es dosificado de manera inconsistente como resultado, por ejemplo, de que la recepción de alimento por parte del paciente puede conducir a eventos adversos, por ejemplo aprehensiones.

En el caso de la oxcarbazepina que es una molécula neutra que tiene una pobre solubilidad en medios acuosos, por ejemplo, medios gástricos simulados, que una vez disuelta se absorbe de un modo esencialmente completo y que se administra en dosis relativamente grandes (por ejemplo, 300 hasta 600 mg de oxcarbazepina), cabría esperar que el mayor tiempo de residencia de la oxcarbazepina en el tracto GI y la mayor concentración de sales biliares en el tracto GI, efectos ambos asociados con la ingestión de alimento, actuarían como un medio de ayuda a la solubilidad y, por tanto, afectarían a la biodisponibilidad.

Las consideraciones anteriores vienen soportadas por el hecho de que las formulaciones de oxcarbazepina actualmente en el mercado se comercializan con un etiquetado que avisa del efecto de los alimentos y que especifica instrucciones de dosificación con respecto a comidas, por ejemplo, con un etiquetado que establece que los comprimidos deberán ser tomados con líquido durante o después de una comida.

Por tanto, se descubrió de manera sorprendente que una forma de dosificación oral de oxcarbazepina se puede administrar a un paciente independientemente del estado del paciente, es decir, si el paciente ha tomado alimento o se encuentra en ayunas.

En consecuencia, la invención proporciona el uso de oxcarbazepina como se reivindica en la reivindicación 1.

Las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención representan una ventaja considerable respecto a las formulaciones existentes actualmente en el mercado ya que las mismas son más convenientes y/o más seguras para su uso por parte del paciente.

El término "efecto del alimento" tal y como aquí se emplea está destinado a indicar que la biodisponibilidad de la oxcarbazepina cuando se ha tomado alimento difiere de la biodisponibilidad en estado de ayunas. La presencia o ausencia de un efecto del alimento se puede cuantificar efectuando mediciones del Area Bajo la Curva (AUC) y/o de C_{max} de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Habitualmente, las mediciones de AUC y C_{max} se efectúan tomando muestras cronometradas de fluido biológico y trazando gráficamente la concentración de oxcarbazepina en suero (o del agente activo de la misma) contra el tiempo. Los valores obtenidos representan un número de valores tomados de sujetos entre una población de pacientes y, por tanto, se expresan como valores medios con respecto a toda la población de pacientes. Comparando los valores medios de AUC y/o C_{max}, se puede determinar si la oxcarbazepina exhibe o no un efecto del alimento.

Los estudios sobre los efectos de los alimentos pueden ser realizados convenientemente en un número adecuado de voluntarios sanos, siendo el número suficiente para generar datos también suficientes para efectuar una evaluación estadística apropiada. Preferentemente, el número de sujetos no deberá ser menor de 12.

Para estudiar el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad de formulaciones de oxcarbazepina, se puede emplear cualquier diseño de estudio convencional conocido en la técnica, por ejemplo, un estudio cruzado en dos secuencias, dos periodos, dos tratamientos, con una sola dosis equilibrada, aleatorizado. Los análisis se pueden realizar empleando, por ejemplo, software SAS PROC GLM del SAS Institute, Cary North California.

En términos cuantitativos, se puede decir que la oxcarbazepina no exhibe efecto alguno del alimento si el intervalo de confidencia del 90% (CI) para la relación de medias (media geométrica de la población basada en datos transformados log) del tratamiento con alimento y en ayunas, cae dentro del intervalo de 0,8 a 1,25 para AUC o 0,7 a 1,43 para C_{max}.

En consecuencia, la presente invención proporciona el uso de una forma de dosificación oral de acuerdo con la invención, en donde la forma de dosificación oral que comprende oxcarbazepina tiene una relación AUC con alimento/en ayunas después de una sola dosificación de 0,8 a 1,25 o una relación C_{max} con alimento/en ayunas después de una sola dosificación de 0,7 a 1,43.

Mediante la aplicación de las enseñanzas de la presente invención, se pueden obtener formas de dosificación oral que proporcionan una menor variabilidad en los niveles de resorción/biodisponibilidad conseguidos tanto para pacientes individuales que reciben terapia con oxcarbazepina como también entre individuos.

Un sujeto "alimentado" puede ser considerado convenientemente como un sujeto que ha permanecido en ayunas durante al menos 10 horas antes de recibir una comida estándar de alto contenido graso reconocida por la FDA. La oxcarbazepina puede ser administrada entonces con agua poco después del término de la comida, por ejemplo, en el plazo de 5 minutos de la misma. Preferentemente, no deberá tomarse alimento alguno durante un periodo, por ejemplo, de 4 horas después de recibir oxcarbazepina, aunque pueden permitirse pequeñas cantidades de agua, por ejemplo, 2 horas después de recibir la oxcarbazepina.

Un sujeto "en ayunas" puede recibir convenientemente oxcarbazepina con agua después de al menos 2 horas de ayuno. A continuación, no se puede tomar alimento alguno durante un periodo, por ejemplo, de 4 horas, aunque pueden tomarse pequeñas cantidades de agua, por ejemplo 2 horas después de recibir oxcarbazepina.

La comida estándar FDA de alto contenido graso como se ha indicado anteriormente puede comprender cualquier comida que cabría esperar proporcionase una perturbación máxima como consecuencia de la presencia de alimento en el tracto GI. Dicha comida de alto contenido graso puede comprender habitualmente 50% de su valor calórico en grasa. Un ejemplo representativo puede consistir en dos huevos fritos en mantequilla, 2 lonchas de bacon, 2 piezas de pan tostado con mantequilla, 4 onzas de patata frita y 8 onzas de leche.

Las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención se desintegran rápidamente tras su ingestión para proporcionar la oxcarbazepina rápidamente para su disolución. A continuación, la oxcarbazepina se disuelve dentro de un periodo de tiempo tal que no existe ningún efecto resultante del alimento. La ausencia de un efecto del alimento para formas de dosificación oral que contienen oxcarbazepina se puede deber en parte a propiedades intrínsecas a la sustancia medicamentosa, pero también puede deberse en parte a aspectos de la formulación, por ejemplo, la cualidad de la sustancia medicamentosa, por ejemplo, el tamaño de las partículas de medicamento, la distribución de tamaños de partícula y similares y/o la naturaleza y cualidades de los excipientes y/o factores de procesado, por ejemplo, el método de preparación de la forma de dosificación oral. Con el fin de asegurar que cada lote de producción de la forma de dosificación oral de acuerdo con la invención es que de acuerdo con sus propiedades, es conveniente disponer de un parámetro que puede ser medido fácilmente. A este respecto, la entidad solicitante ha encontrado un nivel C en la correlación de la velocidad de disolución in vitro/in vivo para formas de dosificación oral de oxcarbazepina. De este modo, los datos de disolución in vitro pueden constituir un control importante de la cualidad de las formas de dosificación oral preparadas.

Por tanto, las formas de dosificación oral preferidas de acuerdo con la invención muestran velocidades de disolución in vitro no menores de 80% disueltas después de 30 minutos y no menores de 80% disueltas después de 60 minutos, tal como se mide por el ensayo de disolución a continuación mencionado.

En consecuencia, según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una forma de dosificación oral de acuerdo con la invención, en donde la forma de dosificación oral muestra una velocidad de disolución in vitro de oxcarbazepina no menor de 70% disuelta después de 30 minutos.

La oxcarbazepina se absorbe rápida y casi completamente tras la disolución. Además, la disolución in vivo es rápida en comparación con la absorción y metabolismo de oxcarbazepina. Se deduce que los datos de disolución in vitro pueden no ser únicamente una medida fiable para asegurar la cualidad, pero también pueden ser predictivos de las características de biodisponibilidad de formulaciones que contienen la misma, por ejemplo las formulaciones que tienen ciertos perfiles de disolución in vitro pueden ser consideradas como que no exhiben un efecto del alimento.

Las formulaciones particularmente preferidas de acuerdo con la invención muestran velocidades de disolución in vitro de al menos 90% disueltas después de 30 minutos.

Las velocidades de disolución in vitro se pueden medir de acuerdo con un método de ensayo de la disolución basado en la metodología de ensayo con paleta como el indicado en la US Pharmacopoeia, The National Formulary 18 (1995) en las páginas 1791-1792, debidamente modificada de manera que el medio de disolución sea una solución acuosa de dodecilsulfato sódico (SDS), preferentemente a una concentración de 0,3 a 1,0% de dodecilsulfato sódico en 900 ml de agua. La concentración de SDS se puede determinar por el tamaño del comprimido usado en el ensayo de disolución, con lo que para un comprimido de 150 mg se puede emplear 0,3% de SDS, para una dosis de 300 mg se puede emplear 0,6% de SDS y para una dosis de 600 mg se puede emplear 1,0% de SDS. La velocidad de la paleta se establece preferentemente en 60 rpm y la temperatura se ajusta en 37ºC.

Las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención son útiles por su acción anticonvulsiva y se pueden emplear como monoterapia o como terapia auxiliar en el control, prevención o tratamiento de aprehensiones, por ejemplo, aprehensiones toniclónicas generalizadas primarias y aprehensiones parciales, con o sin generalización secundaria, por ejemplo resultantes del inicio de epilepsia, status epilepticus, trastornos en la cabeza y síndrome de retirada del alcohol.

La dosis exacta de oxcarbazepina y la formulación particular a administrar dependerán de varios factores, por ejemplo, el estado a tratar, la duración deseada de tratamiento y la velocidad de liberación de la oxcarbazepina. Por ejemplo, la cantidad de oxcarbazepina requerida y la velocidad de liberación de la misma se pueden determinar mediante técnicas in vitro o in vivo, determinando el tiempo que una concentración particular de agente activo en plasma sanguíneo permanecen en un nivel aceptable para conseguir un efecto terapéutico.

Los regímenes preferidos de acuerdo con la invención incluyen, para monoterapia, 150 a 600 mg, por ejemplo 300 mg dos veces al día. Se toleran las dosis de 1.200 a 1.400 mg/día. Los regímenes preferidos para la terapia auxiliar incluyen una dosis de partida de 300 mg/día. Son tolerables las dosis de 600 a 2.400 mg/día.

En consecuencia, según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una forma de dosificación oral de acuerdo con la invención, en donde la forma de dosificación oral comprende de 300 a 600 mg de oxcarbazepina.

Aunque las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención pueden presentarse como forma de dosificación oral sólidas, por ejemplo, cápsulas, polvos o suspensiones, es preferible que las formas de dosificación oral se encuentren en forma de comprimidos.

De manera convencional, un comprimido puede comprender un núcleo de oxcarbazepina mezclado y comprimido con excipientes tradicionales para la formación de comprimidos.

La oxcarbazepina y su método de preparación son ya bien conocidos en la técnica. Su preparación y uso terapéutico se describen en la German Auslegeschrift 2011087. Un procedimiento comercialmente ventajoso para la preparación de oxcarbazepina se describe en la solicitud de Patente europea No. 0 028 028.

Preferentemente, se emplea oxcarbazepina en una forma finamente molida y que tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 2 a 12 micrómetros, más particularmente 4 a 12 micrómetros, todavía más preferentemente 4 a 10 micrómetros, y que presenta un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 5%, por ejemplo 2%.

Por tanto, la presente invención proporciona el uso de acuerdo con la reivindicación 1 de una forma de dosificación oral de acuerdo con la invención, en donde la forma de dosificación oral comprende oxcarbazepina en forma finamente molida y con un tamaño medio de partícula de 4 a 10 micrómetros aproximadamente y que presenta un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 5% o en donde la forma de dosificación oral es distinta de una forma de dosificación oral que comprende oxcarbazepina en forma finamente molida y con un tamaño medio de partícula de 4 a 10 micrómetros aproximadamente y que presenta un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 5%.

Los métodos de análisis granulométrico conocidos son adecuados para determinar el tamaño medio de partícula, por ejemplo medición del tamaño de partícula empleando luz, tal como métodos de foto-dispersión o métodos turbidimétricos, métodos de sedimentación, por ejemplo análisis con pipeta empleando una pipeta Andreassen, escalas de sedimentación, fotosedimentómetros o sedimentación en un campo de fuerza centrífuga, métodos por impulsos, por ejemplo empleando un contador Coulter, o clasificación por medio de fuerza gravitacional o centrífuga. Dichos métodos se describen, inter alia, en Voigt, loc. cit., páginas 64-79.

Con el fin de producir oxcarbazepina que tiene el tamaño de partícula preferido, se pueden emplear métodos convencionales de trituración y desaglomeración, por ejemplo molienda en un molino de chorro de aire o molino por impacto, un molino de bolas, un molino vibratorio, un molino con mortero o molino con husillos.

Las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención pueden contener, además de oxcarbazepina, excipientes convencionales dependiendo de la naturaleza exacta de la formulación. Categorías adecuadas de excipientes incluyen ligantes, aromatizantes, diluyentes, lubricantes, agentes espesantes y agentes deslizantes.

En el caso de una formulación en comprimidos de acuerdo con la invención, se pueden emplear excipientes adecuados en el núcleo. Los excipientes adecuados incluyen cargas pulverulentas que tienen propiedades acondicionantes del flujo, por ejemplo talco, dióxido de silicio, por ejemplo ácido silícico anhidro amorfo sintético del tipo Syloid® (Grace), por ejemplo SYLOID 244 FP, celulosa microcristalina, por ejemplo del tipo Avicel® (FMC Corp.), por ejemplo de los tipos AVICEL PH101, 102, 105, RC581 o RC591, del tipo Emcocel® (Mendell Corp.) o del tipo Eccema® (Degussa), carbohidratos, tales como azúcares, alcoholes de azúcares, almidones o derivados de almidón, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, xilitol, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de trigo o aminopectina, fosfato tricálcico, bifosfato cálcico o silicato de magnesio, ligantes, tales como gelatina, tragacanto, agar, ácido algínico, éteres de celulosa, por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicoles u homopolímeros de óxido de etileno, especialmente aquellos con un grado de polimerización de aproximadamente 2,0 x 10^{3} a 1,0 x 10^{5} y con un peso molecular aproximadamente del orden de 1,0 x 10^{5} a 5,0 x 10^{6} aproximadamente, por ejemplo excipientes conocidos por el nombre Polyox® (Union Carbide), polivinilpirrolidona o povidonas, especialmente con un peso molecular medio de 1.000 aproximadamente y un grado de polimerización de alrededor de 500 a 2.500, y también agar o gelatina, sustancias de superficie activa, por ejemplo surfactantes aniónicos del tipo alquilsulfato, por ejemplo n-dodecilsulfato de sodio, potasio o magnesio, n-tetradecilsulfato, n-hexadecilsulfato o n-octadecilsulfato, del tipo alquiletersulfato, por ejemplo n-dodeciloxietilsulfato de sodio, potasio o magnesio, n-tetradeciloxietilsulfato, n-hexadeciloxietilsulfato o n-octadeciloxietilsulfato, o del tipo alcanosulfonato, por ejemplo n-dodecanosulfonato de sodio, potasio o magnesio, n-tetradecanosulfonato, n-hexadecanosulfonato o n-octadecanosulfonato, surfactantes no iónicos del tipo de ésteres de ácidos grasos y alcoholes polihidroxílicos, tales como monolaurato, monooleato, monoestearato o monopalmitato de sorbitán, triestearato o trioleato de sorbitán, aductos de polioxietileno de ésteres de ácidos grasos y alcoholes polihidroxílicos, tales como monolaurato, monooleato, monoestearato, monopalmitato, triestearato o trioleato de polioxietilensorbitán, ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos, tales como estearato de polioxietilo, estearato de polietilenglicol 400, estearato de polietilenglicol 2.000, especialmente copolímeros en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno del tipo Pluronics® (BWC) o Synperonic® (ICI).

Preferentemente, los comprimidos están revestidos.

En consecuencia, según un aspecto, la presente invención proporciona el uso de una forma de dosificación oral de acuerdo con la invención, en donde la forma de dosificación oral es un comprimido revestido.

La oxcarbazepina muestra una tendencia hacia la decoloración tras el almacenamiento y pueden resultar beneficiosos los revestimientos, por ejemplo, revestimiento simple o doble, para enmascarar cualquier decoloración. Por tanto, la invención proporciona, en otro de sus aspectos, una forma de dosificación oral sólida como anteriormente se ha descrito que es estable a la decoloración. Preferentemente, las formas de dosificación oral que son estables a la decoloración permanecen estables durante al menos 3 años de almacenamiento a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del 60%.

Para enmascarar la decoloración, puede resultar beneficioso el uso de agentes colorantes, por ejemplo pigmentos, en las formas de dosificación oral según la invención. En el caso de un comprimido, se pueden mezclar, en el núcleo, agentes colorantes o la oxcarbazepina y excipientes usados en la formación de los comprimidos, o bien se pueden situar alternativamente solo en una composición de revestimiento, o bien se pueden colocar tanto en el núcleo como en la composición de revestimiento.

Sin embargo, considerando los requisitos de las autoridades reguladoras referentes al uso de una alta concentración de ciertos agentes colorantes en preparados farmacéuticos, es preferible mantener la concentración de agente colorante lo más baja posible y, en cualquier caso, por debajo del nivel permitido por las autoridades reguladoras. Por ejemplo, la FDA impone un límite sobre la cantidad de óxido de hierro (óxido férrico o ferroso) que puede ser ingerida por un paciente y que actualmente se establece en 5 mg/día de hierro elemental.

Además, la decoloración es un fenómeno de la concentración, es decir, la decoloración es más evidente cuanto mayor sea la concentración de la oxcarbazepina en la forma de dosificación oral. Se deduce que la cantidad de pigmento necesario para enmascarar la decoloración dependerá de la concentración de la sustancia activa en una forma de dosificación unitaria. Dado que las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención pueden contener concentraciones relativamente altas de oxcarbazepina, no siempre es posible enmascarar la decoloración mediante la simple adición de pigmento al núcleo del comprimido, manteniéndose al mismo tiempo dentro de los límites reguladores para un determinado agente colorante.

De manera sorprendente, la entidad solicitante ha comprobado ahora que la aplicación de cantidades relativamente pequeñas de agente colorante a un revestimiento que rodea al núcleo de un comprimido aporta un efecto enmascarante deseable con menores concentraciones de agente colorante, cuyas concentraciones caen dentro de los límites aceptables.

Cualquiera de los agentes colorantes conocidos por utilizarse en preparados farmacéuticos resultan adecuados para emplearse en la presente invención, véase por ejemplo "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición (1994, Eds. Wade and Séller", en páginas 130-134. Agentes colorantes adecuados incluyen dióxido de titanio, óxido de hierro (tanto ferroso como férrico), preferentemente Fe_{2}O_{3} opcionalmente en forma hidratada.

Cuando se emplea un agente colorante, las cantidades usadas en el revestimiento dependerán del tamaño de la forma de dosificación particular y de la concentración de oxcarbazepina. Preferentemente, la cantidad empleada de agente colorante, por ejemplo óxido de hierro, es de alrededor de 0,1 a 1,6 mg por forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, más preferentemente 0,3 mg por forma de dosificación unitaria a 0,9 mg por forma de dosificación unitaria. El agente colorante tiene un efecto enmascarante particularmente bueno cuando se emplea exclusivamente en la composición de revestimiento.

Materiales de revestimiento adecuados incluyen aquellos materiales tradicionalmente usados en el revestimiento de comprimidos, gránulos y similares. Los materiales de revestimiento preferidos son hidrófilos y permeables al agua y fluidos intestinales y/o al menos solubles en cierto grado en agua y fluidos intestinales. Para los fines de la presente invención, son adecuados cualquiera de los materiales de revestimiento, en particular los revestimientos elásticos descritos en la solicitud de patente europea publicada PCT/EP 9800794, incorporada aquí solo con fines de referencia.

Los materiales de revestimiento como los descritos anteriormente se pueden emplear en mezcla con otros excipientes, convencionales en las formulaciones de revestimiento, por ejemplo talco o dióxido de silicio, por ejemplo ácido silícico amorfo sintético del tipo Syloid® (Grace), por ejemplo SYLOID 244 FP, o agentes humectantes, por ejemplo los polietilenglicoles o sorbatos anteriormente mencionados.

Los materiales de revestimiento pueden comprender excipientes adicionales, por ejemplo plastificantes, tal como citrato de trietilo, por ejemplo Citroflex® (Pfizer), triacetina, varios ftalatos, por ejemplo ftalato de dietilo o dibutilo, mono- o di-glicéridos mezclados del tipo Myvacet® (Eastman), por ejemplo MYVACET 9-40, los polietilenglicoles mencionados anteriormente, por ejemplo aquellos con un peso molecular de 6.000 a 8.000 aproximadamente, y también copolímeros en bloque de óxido de etileno/óxido de propileno del tipo Pluronic® (BASF) o Synperonic® (ICI), agentes desmoldeantes pulverulentos, por ejemplo trisilicato de magnesio, almidón o ácido silícico amorfo sintético del tipo SYLOID, por ejemplo SYLOID 244 FP.

Las formas de dosificación oral de acuerdo con la invención, en forma de comprimidos revestidos, contienen una alta proporción de oxcarbazepina para una determinada forma de dosificación unitaria. Preferentemente, los comprimidos revestidos de acuerdo con la invención contienen hasta 75% en peso de oxcarbazepina, más particularmente 65 a 75%, por ejemplo 65 a 73% en peso.

Las formas de oxcarbazepina comercialmente disponibles contienen hasta 75% en peso de oxcarbazepina. Sin embargo, estas formas son comprimidos sin revestir. Además, la alta concentración de oxcarbazepina en las formas comercialmente disponibles se consiguió por medio de un procedimiento de granulación etanólica a bajo esfuerzo cortante. Sin embargo, los procedimientos industriales no deberán utilizar convenientemente disolventes orgánicos. Aún más, teniendo en cuenta que los comprimidos de la presente invención pueden experimentar una etapa de revestimiento adicional, una técnica de granulación en húmedo tendrá aparentemente el inconveniente de que el núcleo del comprimido tendrá que secarse o estar sustancialmente seco antes de realizar la posterior etapa de revestimiento, decelerando así considerablemente el procedimiento de producción. Por otro lado, si el núcleo del comprimido no está suficientemente seco antes del revestimiento, un secado adicional del núcleo del comprimido puede comprometer la integridad del revestimiento.

Desafortunadamente, la entidad solicitante encontró que únicamente con grandes dificultades prácticas podrían prepararse comprimidos altamente concentrados empleando técnicas convencionales de granulación en seco y compactación, dado que la compresión de la masa del comprimido (debido en parte a las propiedades intrínsecas de la oxcarbazepina, en particular la sustancia molida, y en parte debido a la cantidad grande de excipientes requerido para producir grandes formas de dosificación) no fue posible sin recurrir a fuerzas de compresión impracticablemente elevadas para fines industriales.

Después de realizar pruebas exhaustivas, la entidad solicitante encontró que podían formarse comprimidos revestidos altamente concentrados (con respecto a la oxcarbazepina) empleando una técnica de granulación en húmedo, cuyos comprimidos podían formarse dentro de un tiempo aceptable para los fines de producción y con un revestimiento, cuya integridad permanece intacta.

Los gránulos se obtienen de una manera conocida per se, por ejemplo empleando métodos de granulación en fase acuosa conocidos para la producción de gránulos "aglomerados" o gránulos "frangibles".

Los métodos para la formación de gránulos aglomerados funcionan de manera continua y comprenden, por ejemplo, pulverizar la masa de granulación con una solución de granulación y al mismo tiempo secar, por ejemplo en un granulador de tambor, en granuladores de bandeja o en granuladores de disco, en un lecho fluidificado, mediante secado por aspersión o solidificación por pulverización, o funcionan de manera discontinua, por ejemplo en un lecho fluidificado, en un mezclador por lotes o en un tambor de secado por aspersión.

Se prefieren los métodos para la producción de gránulos frangibles, los cuales se pueden efectuar de manera discontinua y en donde la masa de granulación forma primeramente un agregado húmedo con la solución de granulación, cuyo agregado es entonces triturado o conformado a gránulos del tamaño de partícula deseado empleando métodos de granulación conocidos, tras lo cual los gránulos son secados. Granuladores adecuados incluyen, por ejemplo, el granulador Alexander indicado en el ejemplo 1.

La masa de granulación consiste en ingrediente activo triturado, preferentemente molido, y los excipientes antes mencionados, por ejemplo cargas pulverulentas, tal como celulosa microcristalina del tipo AVICEL. Resulta especialmente adecuada AVICEL PH 102. Dependiendo del método empleado, la masa de granulación puede estar en forma de una premezcla o puede obtenerse mezclando el ingrediente activo en uno o más excipientes o mezclando los excipientes en el ingrediente activo. Los gránulos húmedos se secan preferentemente, por ejemplo del modo descrito mediante secado por aspersión o en un lecho fluidificado.

La compresión para formar núcleos de comprimidos se puede efectuar en máquinas convencionales para la formación de comprimidos, por ejemplo máquinas excéntricas formadoras de comprimidos EK-0 Korsch. Los núcleos de los comprimidos pueden ser de varias configuraciones, por ejemplo redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos, etc, y de varios tamaños, dependiendo de la cantidad empleada de ingrediente activo.

Para el procedimiento anteriormente descrito, resulta particularmente adecuada una oxcarbazepina que tiene un tamaño medio de partícula de 4 a 12 \mum aproximadamente, por ejemplo 6 a 8 \mum, con un residuo máximo, en un tamiz de 40 \mum, de 2%.

Los núcleos de comprimidos formados mediante un método según la invención pueden ser revestidos.

Preferentemente, la composición de revestimiento se disuelve o suspende en agua en la proporción deseada de cantidades. Si se desea, se pueden añadir excipientes tal como polietilenglicol. La solución o dispersión puede ser pulverizada sobre los núcleos de los comprimidos junto con otros excipientes, por ejemplo talco o dióxido de titanio, por ejemplo SYLOID 244 FP, empleando métodos conocidos tal como revestimiento por pulverización en un lecho fluidificado, por ejemplo empleando el sistema Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin (revestidor de bolas) o también en una bandeja de revestimiento de acuerdo con los métodos conocidos por los nombres Accela Cota o revestimiento por inmersión.

Preferentemente, sobre el núcleo de un comprimido se pulveriza una dispersión acuosa que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (celulosa HPMC) y pigmentos, empleando técnicas convencionales de revestimiento por pulverización.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1

Formulaciones

1

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2

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Mezclar TRILEPTAL, celulosa HPM 603 (ligante) y una porción (aproximadamente la mitad) de la celulosa microcristalina (ligante, carga, excipiente promotor de la desintegración) en un mezclador, preferentemente en un mezclador de alta velocidad, por ejemplo DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER o GLATT. Añadir agua a la mezcla y amasar, preferentemente en un mezclador de alta velocidad hasta que se consigue una consistencia adecuada. Alternativamente, se puede disolver previamente la HPM 603 en el agua. Granular los gránulos húmedos empleando un
ALEXANDER Reibschnizler, QUADRO-COMILL y secar en un lecho fluidificado (AEROMATIC, GLATT). Añadir el resto de la celulosa microcristalina, AEROSIL 200 (acondicionador del flujo) y crospovidona (desintegrante) a los gránulos secos y mezclar en un triturador (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). Finalmente, añadir estearato de magnesio (lubricante) y mezclar (mezclador de recipiente STOECKLIN, mezclador VRIECO). Alternativamente, el lubricante se puede añadir directamente al material triturado. Comprimir la mezcla final para formar comprimidos de TRILEPTAL (prensa excéntrica, prensa rotativa: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).

Revestir los comprimidos con un preparado acuoso consistente en celulosa HPM 603 (formador de película), óxido de hierro amarillo 17268 (pigmento), PEG 8000 (plastificante para el formador de película), talco (agente anti-adhesivo, agente de recubrimiento) y dióxido de titanio (agente de recubrimiento) en una bandeja de revestimiento rotativa (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). Alternativamente, se puede emplear, por ejemplo, un aparato de lecho fluidificado o de suspensión en aire para el procedimiento de revestimiento (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).

Ejemplo 2

Efecto del alimento

Se dosifican 20 voluntarios varones sanos con 1.200 mg de trileptal (2 x 600 mg) en cada una de dos ocasiones. En la primera ocasión, los voluntarios se dosifican después de 12 horas de permanecer en ayunas y, en la otra ocasión, los voluntarios se dosifican en el plazo de 15 minutos después de comer un desayuno de alto contenido graso consistente en 2 pequeños paquetes de cereal (50 g), 150 g de leche semi-desnatada, 200 ml de zumo de naranja, 2 porciones de pan tostado de harina entera, 10 g de pasta de untar de bajo contenido graso y 20 g de mermelada. Los comprimidos de trileptal se toman con 200 ml de agua. Se toman muestras de sangre antes de la dosificación y a intervalos de tiempo de 1 hora en régimen constante y en los siguientes puntos de tiempo después de una simple dosificación oral: 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48, 56, 72 horas después de la dosificación. Se determinan las concentraciones del agente activo en plasma empleando un análisis HPLC. Para cada voluntario en cada condición de dosificación, se determina el Area Bajo la Curva de concentración de fármaco en plasma versus tiempo (AUC).

Se calcula la relación media de AUC (con alimento)/AUC (en ayunas) como 0,98 con niveles de confidencia límites inferior y superior (90%) de 0,94 y 1,02 respectivamente después de una sola administración. Se calcula la relación media de AUC (con alimento/AUC (en ayunas) como 0,99 con niveles de confidencia límites inferior y superior (90%) de 0,96 y 1,02 respectivamente después de una sola administración.

Estos resultados demuestran que el alimento no tiene efecto alguno sobre la biodisponibilidad de la formulación de trileptal.

Claims (13)

1. Uso de oxcarbazepina, que tiene un tamaño medio de partícula de 2 a 12 micrómetros y un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 5%, en la preparación de un medicamento para el control, prevención o tratamiento de aprehensiones en un sujeto necesitado de lo mismo, cuyo medicamento se administra oralmente a dicho sujeto, cuyo sujeto se caracteriza por estar en ayunas.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la oxcarbazepina tiene un tamaño medio de partícula de 4 a 12 micrómetros.

3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la oxcarbazepina tiene un tamaño medio de partícula de 4 a 10 micrómetros.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la oxcarbazepina tiene un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 2%.

5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la oxcarbazepina tiene un tamaño medio de partícula de 6 a 8 micrómetros y un residuo máximo, en un tamiz de 40 micrómetros, de hasta 2%.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque dicho medicamento comprende la oxcarbazepina en una cantidad de 300 mg a 600 mg.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque dicho medicamento es un comprimido revestido.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque dicho medicamento muestra una velocidad de disolución in vitro, según la cual al menos el 70% de la oxcarbazepina se disuelve después de 30 minutos.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho medicamento muestra una velocidad de disolución in vitro, según la cual al menos el 90% de la oxcarbazepina se disuelve después de 30 minutos.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho medicamento muestra una relación de oxcarbazepina AUC con alimento/en ayunas, después de una sola dosificación, de 0,8 a 1,25.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque dicho medicamento muestra una relación de oxcarbazepina C_{max} con alimento/en ayunas, después de una sola dosificación, de 0,7 a 1,43.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho medicamento se emplea en monoterapia.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho medicamento se emplea en terapia auxiliar.